ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

Зігрис

(Xigris®)

Загальнахарактеристика:

міжнародна назва: drotrecogin alfa (activated);

основні фізико-хімічнівластивості: білий абомайже білий ліофілізований порошок;

склад: 1 флакон містить 5 мг або 20 мг дротрекогіну альфа(активованого);

допоміжні речовини: сахароза, натрію хлорид,натрію цитрат, кислота лимонна, кислота хлористоводнева та натрію гідроксид.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні препарати. Ензими. Код ATCB01AD10.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Дротрекогін альфа(активований) є екзогенною формою активованого протеїну С. Активований протеїнС - важливий модулятор системної відповіді організму на інфекцію. Активованийпротеїн С впливає на антитромботичний ефект через гальмування факторів Va таVІIIa. Дані in vitro вказують, що активований протеїн С має непрямупрофібринолітичну активність завдяки своїй здатності гальмувати інгібіторактиватора плазміногена-1 (ІАП-1) та обмежувати вироблення активованоготромбін-активованого інгібітора фібринолізу. Крім того, дані in vitro вказуютьна те, що активований протеїн С має протизапальну дію, обумовлену пригніченнямфактора некрозу пухлин, синтезованого моноцитами, блокуванням адгезіїлейкоцитів до селектинів, а також обмеженням тромбін-індукованої запальноїреакції в ендотелії судин мікроциркуляторного русла. Механізм, завдяки якомудротрекогін альфа (активований) знижує смертність пацієнтів з тяжким сепсисомостаточно не з’ясований. У пацієнтів з тяжким сепсисом 48 або 96-годиннаінфузія дротрекогіну альфа (активованого) призводила до дозозалежного зниженнярівнів D-димеру та IL-6. Порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у пацієнтів, які отримували дротрекогін альфа,спостерігалося більш швидке зниження рівнів D-димера, ІАП-1,тромбін-антитромбіна, протромбіна F1.2, IL-6, більш швидке підвищення протеїнаС та антитромбіна, а також нормалізація рівнів плазміногена. Базуючись натривалості інфузії, було встановлено, що максимальна фармакодинамічна діядротрекогіну альфа на рівень D-димера спостерігалася наприкінці 96-ої годиниінфузії у дозі 24 мкг/кг/год. Фармакокінетика. Дротрекогін альфа та ендогенний людський активований протеїн С інактивуються ендогенними інгібіторамипротеази плазми. Концентрація активованогопротеїну С в плазмі у здорових осіб і у пацієнтів з тяжким сепсисом звичайнонижче рівня мінімально визначеної концентрації.

У пацієнтів з тяжким сепсисом,інфузія дротрекогіна альфа у дозі від 12 мкг/кг/год до 30 мкг/кг/год швидкостворює рівноважну концентрацію (C_ss), яка пропорційна інтенсивностіінфузії. Середній кліренс дротрекогіна альфа складає 40 л/год (від 27 до 52л/год). Середня C_ss, що дорівнює 45 нг/мл (від 35 до 62 нг/мл),досягалася протягом 2 год від початку інфузії. У більшості пацієнтівконцентрація дротрекогіна альфа в плазмі падала нижче межі кількісного визначення,що дорівнює 10 нг/мл протягом 2 год з моменту припинення інфузії. Плазмовийкліренс дротрекогіна альфа у пацієнтів з тяжким сепсисом був приблизно на 50 %вище, ніж у здорових осіб.

Окремі групи пацієнтів. У дорослих пацієнтів з тяжким сепсисом, буливиявлені мінімальні відмінності в значеннях плазмового кліренсу дротрекогінуальфа в залежності від віку, статі, ступеня порушень функції печінки або нирок.Згідно з цими показниками зміна дози не булла потрібна.

Термінальна стадія нирковоїнедостатності. У несептичних пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі,середній плазмовий кліренс дротрекогіну альфа при введенні препарату не в дніпроведення гемодіалізу складав 30 ± 8 л/год. У несептичних пацієнтів, якимпроводився перитонеальний діаліз, плазмовий кліренс дротрекогіну альфа складав23 ± 4 л/год. Такі показники плазмового кліренсу практично не відрізнялися відпоказників, що були у здорових осіб – (28 ± 9 л/год) (n=190).

Показання для застосування. Лікування дорослих, хворих на сепсис згострою поліорганною недостатністю, з високим ризиком смерті. Спосібзастосування та дози. Зігрис призначається лікарями з досвідом лікуваннясепсису. Лікування треба розпочати у період 48 годин, а найкраще у період 24годин від початку задокументованої дисфункції органу внаслідок сепсису. Зігрисзастосовується дорослим внутрішньовенно, шляхом рекомендованої тривалої інфузії24 мкг/кг/год загальною тривалістю 96 год. У разі переривання інфузії введеннядротрекогіну альфа (активованого) необхідно відновити зі швидкістю 24мкг/кг/год і продовжувати до завершення рекомендованого повного курсу дозуванняу 96 годин. Збільшення дози або її болюсне введення не рекомендовано. Удорослих, хворих на тяжкий сепсис, клінічно значущої різниці в плазмовомукліренсі дротрекогіну альфа (активованого) залежно від віку, статі, ниркової,печінкової функції та супутнього введення низьких доз гепарину виявлено небуло, тому не потрібно коригувати дозу.

ІНСТРУКЦІЯ для приготування тавведення розчину. 1. Користуйтеся асептичною технікою під час приготуванняЗігрису для внутрішньовенного застосування. 2. Розрахуйте необхідну дозу такількість флаконів Зігрису. Кожен флакон Зігрису містить 5 мг або 20 мгпрепарату.

3. Перед застосуванням вмістфлакона 5 мг необхідно розвести 2,5 мл стерильної води для ін’єкцій; вмістфлакона 20 мг розвести 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Концентраціяпрепарату після розведення становить приблизно 2 мг/мл. Повільно додавайтестерильну воду для ін’єкцій, запобігайте перевертанню або струшуванню флакона.Обережно обертайте флакон до повного розчинення порошку.

4. Розчин розведеного Зігрисуповинен бути далі розчинений стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду. Повільнонаберіть необхідний об’єм розведеного розчину Зігрису з флакона та додайте йогодо приготованої інфузійної системи зі стерильним 0,9% розчином натрію хлориду,спрямовуйте струмінь убік системи для мінімізації збовтування розчину. Обережнопереверніть інфузійну систему для отримання гомогенного розчину. Нетранспортуйте інфузійну систему із застосуванням механічних систем (автомобільтощо). 5. Оскільки Зігрис не містить антибактеріальних консервантів,внутрішньовенний розчин повинен готуватися одразу після розведення Зігрису уфлаконі (флаконах). Якщо флакон розведеного препарату повністю не використовується,він може зберігатися при кімнатній температурі (15 – 30 °C), але повинен бутивикористаним протягом 3 годин. 6. Препарати для внутрішньовенного застосуваннянеобхідно перевіряти візуально перед застосуванням на тверді частинки тазнебарвлення. 7. При використанні помпи для внутрішньовенних інфузій длявведення препарату розчин Зігрису звичайно розводять до концентрації 100 мкг/мл- 200 мкг/мл в інфузійній системі, яка містить 0,9 % розчин натрію хлориду.Після приготування в інфузійній системі розчин повинен бути використаний прикімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 14 годин. Якщо розчин длявнутрішньовенного введення не використовується одразу, він може зберігатисяохолодженим (2 – 8 °C) до 12 годин. Максимальний термін застосування розчину,включаючи приготування, охолодження і введення, становить 24 години.

8. При використанні шприцевоїпомпи для введення препарату розчин Зігрису звичайно розводять стерильнимрозчином 0,9 % натрію хлориду до концентрації 100 мкг/мл – 1 000 мкг/мл. При застосуванніЗігрису у низьких концентраціях (приблизно до 200 мкг/мл) при низькихшвидкостях введення (приблизно до 5 мл/год) швидкість інфузії у перші 15 хвилинповинна бути приблизно 5 мл/год. Після приготування у шприцевій помпі розчинповинен бути використаний при кімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 12годин.

9. Зігрис повинензастосовуватися через окремий внутрішньовенний порт або через спеціальний отвірцентрального катетера. Через той же порт можна вводити тільки 0,9 % розчиннатрію хлориду для ін’єкцій, розчин Рінгера, декстрозу або суміш декстрози ізфізіологічним розчином.

10. Уникайте зберігання розчинів Зігрису в тепломута незахищеному від прямого сонячного світла місці. Не визначена несумісністьЗігрису зі скляними інфузійними системами або із шприцами з полівінілхлориду,поліетилену, поліпропілену або поліолефіну.

Діти. Дані плацебоконтрольованого клінічногодослідження у дітей не виявили ефективності дротрекогіну альфа (активованого).Тому рекомендації стосовно дози не надаються. Термінальна стадія хронічноїниркової недостатності. У дорослих пацієнтів з термінальною стадією нирковоїнедостатності клінічно значущої різниці у плазмовому кліренсі дротрекогінуальфа (активованого) не відмічалося, тому немає необхідності коригувати дозу.

Побічна дія. Основним побічним ефектом є виникненнякровотеч. За даними клінічних досліджень PROWESS (N=940) та ENCHANCE (N=2378),частіше за все можуть виникати шлунково-кишкові кровотечі (7 та 19 %відповідно), також внутрішньочеревні (2 та 18 %), внутрішньогрудні (4 та 11 %),кровотечі центральної нервової системи (2 та 15 %) та кровотечі у шкіру там’які тканини (2 та 16 %). Можливі такі побічні дії (≥ 5%) як головнийбіль, екхімози та інший біль.

Протипоказання. Зігрис має потенційну здатність збільшуватиризик кровотечі. Зігрис протипоказаний в наступних випадках:

Активнавнутрішня кровотеча;

Пацієнти звнутрішньочерепною патологією; новоутворення або ознаки мозкової грижі;

Супутнягепаринотерапія => 15 Міжнародних одиниць/кг/год;

Геморагічнідіатези в анамнезі, за виключенням гострої коагулопатії внаслідок сепсису;

Тяжкехронічне захворювання печінки;

Кількістьтромбоцитів < 30 000 x 10⁶/л, навіть при зростанні кількостітромбоцитів після трансфузії;

Пацієнти зпідвищеним ризиком кровотечі (наприклад):

a) будь-яке велике оперативневтручання, що потребує загальної чи спинальної анестезії nf проводитьсяпротягом 12-годин безпосередньо перед інфузією препарату, або будь-який пацієнтпісля операції з ознаками активної кровотечі, або будь-який пацієнт, якомузаплановане чи можливе проведення оперативного втручання в період інфузіїпрепарату;

б) тяжкатравма голови в анамнезі, яка потребувала госпіталізації, внутрішньочерепногочи інтраспинального хірургічного втручання, або геморагічний інсульт впродовжпопередніх 3 місяців, або будь-які дані про внутрішньомозкову артеріо-венознумальформацію в анамнезі, церебральну аневризму або ушкодження мозку; пацієнти зепідуральним катетером або ті, яким мають поставити епідуральний катетер підчас інфузії препарату;

в)вроджений геморагічний діатез;

г)шлунково-кишкова кровотеча протягом 6 останніх тижнів, яка потребувала медичноїдопомоги з проведенням певного оперативного втручання;

 д)травмовані пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.

Зігриспротипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до дротрекогіну альфа(активованого) або до будь-якого компонента препарату.

Передозування.Уклінічних дослідженнях спостерігався один випадок передозування дротрекогінуальфа (активованого), коли хворий на тяжкий сепсис отримав дозу 181 мкг/кг/годза 2 години. Серйозні побічні ефекти у зв’язку з передозуванням неспостерігалися. Постмаркетинговий досвід. Було кілька повідомлень провипадкове передозування. У більшості цих випадків (які включалипацієнтів, що отримували у 60 разів більшу за рекомендовану дозу) неспостерігалося жодних реакцій. Щодо інших повідомлень, то явища, якіспостерігалися, відповідали відомим ефектам препарату та/або ускладненнямнаявного септичного стану.

Антидотпроти дротрекогіну альфа (активованого) не відомий. У випадку передозуваннятреба негайно припинити інфузію. Терапія симптоматична.

Особливості застосування. Кровотеча. Ризик застосування Зігрисунеобхідно зважувати у порівнянні з очікуваними перевагами у таких випадках:

- нещодавнє проведення (заостанні 3 дні) тромболітичної терапії;

- нещодавнє застосування (заостанні 7 днів) пероральних антикоагулянтів або інгібіторів IІb/IIIaглікопротеїну;

- нещодавнє застосування (заостанні 7 днів) ацетилсаліцилової кислоти або інших антиагрегантів; -нещодавній (за останні 3 місяці) ішемічний інсульт; - будь-який інший стан, приякому є висока ймовірність кровотечі або складності її припинення черезрозташування.

Необхідно припинити введенняЗігрису за 2 години до проведення маніпуляцій, пов’язаних з існуючим ризикомкровотеч. Поновлення введення дротрекогіну альфа (активованого) можливо через12 годин після великих інвазивних маніпуляцій або операцій при досягненніадекватного гемостазу. Введення дротрекогіну альфа (активованого) можнапоновлювати одразу після проведення неускладнених малоінвазивних маніпуляцій.Якщо наступні показники гемостазу вказують на неконтрольовану або прогресуючукоагулопатію, яка значно збільшує ризик кровотечі, переваги продовження інфузіїнеобхідно зіставити з потенційним ризиком кровотечі у пацієнта.

Гепаринопрофілактика неповинна припинятися доки вона необхідна. У клінічних дослідженнях з гепаринопрофілактикипорівняно з плацебо приймали участь 1935 пацієнтів з тяжким сепсисом, якіотримували дротрекогін альфа (активований). При припиненні застосуваннягепарину збільшувалась смертність та ризик серйозних побічних дій, включаючикардіологічні, гастроінтестинальні та тромбози вен. Тому до або під часзастосування дротрекогіну альфа (активованого) гепаринопрофілактику не слідприпиняти доки вона необхідна.

Імуногенність. У хворих натяжкий сепсис відмічалося незвичне утворення антиактивований-протеїн-С антитіл(<1 %) після одного курсу терапії. Ці антитіла не були здатні нейтралізувативплив активованого протеїну С на активований частковий тромбопластиновий час(AЧТЧ). Дротрекогін альфа (активований) вдруге хворим на тяжкий сепсис непризначався. У здорових осіб формування антиактивований-протеїн-С антитіл невизначалося навіть після повторюваних введень до 6 разів. Лабораторні тести.Дротрекогін альфа (активований) має мінімальний вплив на частковийтромбопластин (ЧT). Пролонгація AЧТЧ у хворих на тяжкий сепсис, які отримуютьтерапію Зігрисом, можлива через наявну коагулопатію, фармакодинамічний впливдротрекогіну альфа (активованого) та/або фармакодинамічні впливи інших супутніхпрепаратів. Вплив дротрекогіну альфа (активованого) на значення AЧТЧ залежитьвід реагенту та інструментарію, які використовуються для проведення аналізу, атакож від часу, що проходить між забором проб і проведенням аналізу.Дротрекогін альфа (активований), наявний у пробах плазми, значною мірою буденейтралізуватися ендогенними інгібіторами. Через ці біологічні та аналітичніваріанти AЧТЧ не повинний використовуватися для оцінки фармакодинамічногоефекту дротрекогіну альфа (активованого). Інтерпретація послідовного визначенняЧT та/або AЧТЧ повинна враховувати ці варіації.

Через можливий впливдротрекогіну альфа (активованого) на значення AЧТЧ, дротрекогін альфа (активований)може впливати на аналізи одностадійної коагуляції, засновані на AЧТЧ (такі якзначення факторів VIII, IX і XI). Дротрекогін альфа (активований), наявний уплазмі, не впливає на значення одностадійного фактора, заснованого на ЧT (якзначення факторів II, V, VII і X).

Вагітність і лактація.Дослідження репродукції на тваринах з дротрекогіном альфа (активованим) непроводилися. Невідомо також, чи може дротрекогін альфа (активований) спричинятишкоду плоду при застосуванні вагітними або впливати на репродуктивну здатність.Дротрекогін альфа (активований) повинен призначатися вагітним лише за крайньоїпотреби. Невідомо, чи виводиться дротрекогін альфа (активований) з материнськиммолоком або підлягає системній абсорбції після вживання з їжею. Через те щобагато препаратів виділяються з грудним молоком, а також через можливийнегативний вплив на немовля, необхідно приймати рішення про відмову відгодування груддю або від препарату, враховуючи важливість препарату для матері.Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Не вивчався.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами. Взаємодіядротрекогіну альфа (активованого) з іншими лікарськими засобами у хворих натяжкий сепсис не вивчалася. Обережно підходити до призначення дротрекогінуальфа (активованого) з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, включаючипротеїн С, тромболітики (наприклад, стрептокіназа, tPA, rPA та урокіназа),пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), гірудини, антитромбін,ацетилсаліцилову кислоту та інші антитромбоцитарні агенти, наприклад,нестироїдні протизапальні засоби, тіклопедін та клопідогрел, антагоністиглікопротеїну ІІb/ІІІa (такі, як абциксімаб, ептіфібатід, тірофібан) тапростацикліни, такі як ілопрост. Можливе супутнє призначення низьких дозгепарину для профілактики венозних тромбозів разом з дротрекогіном альфа(активованим).

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2 °C – 8 °C (ухолодильнику) у недоступному для дітей місці. Зберігати флакон у зовнішнійупаковці, захищаючи від світла.

Термін придатності - 3роки.