|
|
|
| |
|
|
| |
|
13.03.2008 00:50:28
Наследственные и приобретенные причины внезапной смерти
Jeffrey A. Towbin, M.D.
За последние два десятилетия были изучены генетические основы различных форм кардиологических заболеваний и достигнуто лучшее понимание причин данных патологических нарушений, их механизмов и клинической стратификации риска. В этой статье будут рассмотрены современные взгляды на внезапную смерть, опираясь на генетическую основу кардиомиопатий и аритмических нарушений. Лишь в США, более 300 000 человек в год умирают от внезапной сердечной смерти. Во многих случаях трудно определить точную причину смерти. Однако за последние 15 лет с помощью генетичесих данных были идентифицированы причины патологических расстройств, связанных с внезапной смертью. Мы хотим рассмотреть эти заболевания и их генетические причины а также возможность клинического использования данной научной информации.
Кардиомиопатии
Данные заболевания классифицируются на следующие: 1. Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП); 2. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); 3. Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП); 4. Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ); 5. Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ). Кроме того, существуют смешанные патологические расстройства, которые в данный момент не включены в классификацию [1].
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – это заболевание, которое характеризуется левожелудочковой гипертрофией, усиленной систолической сокращаемостью и диастолической дисфункцией, связанной с дискомплексацией (disarray) волокон миокарда. Эта болезнь является наиболее частой причиной внезапной смерти у молодых людей в США, особенно у спортсменов [1,2]. Первые генетические исследования показали генетическую гетерогенность данной патологии. Другими словами, множество различных генетических локусов, расположенных в различных хромосомах, кодируют разнообразные мутантные гены, приводящие к клинически подобным заболеваниям [1,2]. Первым был идентифицирован ген тяжелой цепи b-миозина, локализованный в 14-ой хромосоме, с последующим выявлением еще 9-ти генов [1,2]. Во всех этих исследованиях было показано, что данные гены кодируют саркомерные протеины, включающие: сердечный актин, тропонин Т, тропонин I, a-тропомиозин, протеин С- связывающий миозин, титин, основные и регуляторные легкие цепи миозина и мышечный протеин LIM. На основании этого было предположено, что ГКМП является саркомерной болезнью [3]. Однако недавние исследования выявили также гены, кодирующие несаркомерные протеины, включающие: АМФ-киназу, лизосомный протеин-2 (LAMP2) и a-идуронидазу (вызывающая болезнь Фабри). Эти генетические дефекты также вызывают саркомерный разрыв.
Были идентифицированы и другие причины ГКМП. Так, у новорожденных детей, аномалии митохондриальной функции, связанные с мутацией митохондриальной ДНК, приводят к мутации метаболических генов в особенности тех, которые связаны с механизмом окисления жирных кислот, как например гены ацетилдегидрогеназы (MCAD, LCAD, VLCAD и трифункциональный протеин). Данные мутации являются важной причиной кардиомиопатий, наряду с синдромом Барта, который вызывается мутацией в G 4.5 (у мальчиков) [4]. Эти аномалии могут наблюдаться также у взрослых, но со значительно меньшей частотой.
Были изучены гено-фенотипические корреляции тяжелой цепи b-миозина, a-тропомиозина, связанного с миозином протеина С и сердечного тропонина Т. Были также найдены различия в возрасте начала болезни, выраженности гипертрофии и выживаемости [1,2]. Однако данные исследования были проведены с небольшой группой генотипированных пациентов и не являлись репрезентативными. Многие из этих ранних испытаний были специфичными для каждого больного, а не для генов или мутаций. При этом, среди носителей мутантных генов, клинические данные значительно варьировали. Таким образом стратификация риска на основании генотипа не является надежной.
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) - это заболевание характеризуется дилатацией левого желудочка с его систолической дисфункцией [1]. Данная кардиомиопатия может сочетаться с митральной недостаточностью и желудочковыми аритмиями. Генетические исследования ДКМП начались относительно поздно, так как поначалу не предполагалась генетическая причина этой патологии. К сегодняшнему дню известно около 20-ти генетических локусов и 13 генов, ответственных за болезнь [1,2]. Мы идентифицировали первый из этих генов – дистрофин [1,3], являющийся причиной кардиомиопатии, связанной с Х хромосомой, и предполагаем, что в основе развития ДКМП лежат изменения цитоскелета и связи между сарколеммой и саркомером [3]. Выявленные на протяжении последнего десятилетия генные мутации включают: гены сарколеммы/цитоскелета (d-саркогликан, метавинкулин, десмин), Z-диски генов протеина (ZASP, a-актинин-2, MLP, титин) и гены саркомерных протеинов (тяжелые цепи b-миозина, a-тропомиозин, связанный с миозином протеин С, тропонин Т [1,3-6]. Кроме того, были идентифицированы мутации lamin A/C, ядерной оболочки протеина и G 4,5/тафаззина (с неясной функцией). Мало было сделано в отношении исследования гено-фенотипической корреляции.
Также как и при ГКМП [4], при ДКМП, было выделено ряд дополнительных причин, таких как аномалии митохондриальной функции, вследствие мутации митохондриальной ДНК, мутации в метаболических белковых генах, в особенности тех, которые связаны с механизмом окисления жирных кислот как, например, гены ацетилдегидрогеназы (MCAD, LCAD, VLCAD и трифункциональный протеин), являющиеся важной причиной кардиопатии, наряду с синдромом Барта, который вызывается мутацией в G 4.5 (у мальчиков).
Довольно частыми причинами ДКМП являются негенетические проблемы. Так, у детей и у взрослых,
http://www.medicusamikus.com
|
|
|
|