Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
дарунавир	300 мг
(соответствует 325,23 мг дарунавира этанолата)
вспомогательные вещества: МКЦ; кремния диоксид коллоидный безводный; кросповидон; магния стеарат; спирт поливиниловый частично гидролизованный; макрогол 3350; титана диоксид (Е171); тальк; краситель «солнечный закат» желтый (Е110)

во флаконе полиэтиленовом 120 шт.; в  пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Оранжевые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью на одной из сторон «300 MG», а на другой — «ТМС114».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа₁-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вследствие чего большие количества дарунавира связываются с AAG плазмы и, тем самым, увеличивают концентрацию дарунавира в плазме.
Дарунавир метаболизируется в основном ферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует ферменты CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.
Абсорбция. После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в ЖКТ. C_max дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Презиста нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение. Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином.
Метаболизм. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома P450, почти исключительно изоферментом 3А4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что бóльшая часть радиоактивности в плазме после одного приема дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по мéньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение. После одного приема ¹⁴С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный Т_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы
Дети. Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющиеся данные недостаточны для рекомендации той или иной дозы.
Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).
Половые различия. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек. Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (Cl сывороточного креатитина 30–60 мл/мин, n = 20).
Пациенты с нарушениями функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз препарата Презиста в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Фармакодинамика

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_D — 4,5·10^-12 М). Дарунавир устойчив при мутациях, вызывающих резистентность к ингибиторам протеазы.
Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (в составе комплексной терапии).

Противопоказания

гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
одновременный прием с препаратами, клиренс которых в большой степени определяется изоферментом P450 ЗА4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (малый терапевтический индекс). К таким препаратам относятся: астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) — см. также «Взаимодействие»;
детский возраст до 18 лет.
С осторожностью:
пациенты с нарушениями функции печени;
пациенты с аллергией к сульфонамидам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Комбинацию препаратов Презиста/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Презиста, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Побочные действия

Информация о побочных эффектах, выявленных у пациентов, впервые принимавших комбинацию Презиста/ритонавир в ходе клинических исследований, приведена в таблице. Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10 и нечасто — ≥1/1000, <1/100. При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2-й степени и более), которые, по мнению исследователей, имели возможную причинную связь с лечением комбинацией Презиста/ритонавир.
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты

Система органов	Побочный эффект	Частота
Метаболические нарушения	Гипертриглицеридемия	Часто
Нервная система	Головная боль	Часто
ЖКТ	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор	Часто

Нечастыми побочными эффектами, по меньшей мере средней тяжести, были:
Инфекции и инвазии: фолликулит.
Метаболические нарушения и нарушения питания: анорексия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, сниженный аппетит, ожирение, перераспределение жира, гипонатриемия, полидипсия.
Психические расстройства: спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная нестабильность, ночные кошмары, тревога.
Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, гипостезия, ухудшение памяти, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака.
Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: головокружение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны органов дыхания: одышка, кашель, икота.
Нарушения со стороны ЖКТ: метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия.
Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: липоатрофия, ночная потливость, аллергический дерматит, экзема, токсидермия, алопеция, лекарственный дерматит, гипергидроз, сыпь (чаще — макуло-папулезная, в единичных случаях — мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: острая почечная недостаточность, нефролитиаз, полиурия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Нарушения общего характера: астения, лихорадка, усталость, озноб, гипертермия, периферические отеки.
Изменения лабораторных показателей
Изменения лабораторных показателей (3–4-й степеней) у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией Презиста/ритонавир, частота которых составляла 2% и более: повышение уровня триглицеридов (8,6%), амилазы (6,6%), общего холестерина (4,9%), гамма-глутамилтрансферазы (3,8%), увеличение частичного тромбопластинового времени (3,6%), повышение уровня липазы (3,5%), АЛТ (2,4%), ACT (2,2%) и снижение числа лейкоцитов (6,4%), процентного содержания нейтрофилов (4,7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4,2%) и числа лимфоцитов (3,8%). Все другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% пациентов.
Комбинированная антиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.
Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать следующие метаболические нарушения: гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, инсулиновую резистентность, гипергликемию и гиперлактатемию.
У пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и, редко, рабдомиолиз.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.
ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ за исключением повышения уровня ферментов печени. Для пациентов с сопутствующей инфекцией гепатитом считается достаточным проведение стандартного клинического мониторинга.

Взаимодействие

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.
Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин).
Рифампицин является сильным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Презисты.
Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект Презиста.
Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин. Комбинация Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) не оказывает значительного влияния на экспозицию диданозина. Комбинация Презиста и 100 мг ритонавира одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы.
Т.к. диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Презиста/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир. Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Презиста/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз. Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензем (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому Презиста/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Невирапин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы
Ритонавир. В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Следовательно, препарат Презиста необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира для улучшения фармакокинетики дарунавира.
Комбинация лопинавир/ритонавир. Результаты исследований по взаимодействию Презиста с или без ритонавира и лопинавира/ритонавира (1200 мг дарунавира 2 раза в день с или без 100 мг ритонавира 2 раза в день и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в день или 533/133,5 мг 2 раза в день) свидетельствуют об уменьшении концентрации дарунавира в плазме на 40%. Адекватная дозировка комбинации не была установлена. Следовательно, не рекомендуется одновременно назначать Презиста/ритонавир и лопинавир/ритонавир.
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг два раза в сутки) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увечилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир — увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновремеменно с препаратом Презиста независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Саквинавир. Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Атазанавир. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% — в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация индинавира в плазме повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией Презиста/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста/ритонавир и другими ингибиторами протеазы (за исключением лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира), поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов
Антиаритмические средства (бепридил, системный лидокаин, хинидин и амиодарон). Комбинация Презиста/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке бепридила, лидокаина, хинидина и амиодарона. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме.
Дигоксин
Во всех исследованиях по взаимодействию Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77% (соотношение по методу наименьших квадратов (МНК) составило 1,77 при доверительном интервале 90% от 0,90 до 3,50). Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с Презиста/ритонавиром.
Антикоагулянты. Комбинация Презиста/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.
Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин). Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию Презиста/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.
БКК. Концентрации в плазме БКК (например фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Кларитромицин. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Дексаметазон. Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Флутиказона пропионат. При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста/ритонавир могут увеличиваться концентрации в плазме флутиказона пропионата. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказона пропионату, особенно при длительной терапии.
Препараты из группы статинов. В метаболизме таких статинов, как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Учитывая сказанное, не рекомендуется применять комбинацию Презиста/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином.
Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.
Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир.
Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторы протонного насоса
Применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) или ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая сказанное, комбинацию Презиста/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонного насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.
Кетоконазол, итраконазол и вориконазол. Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, но, тем не менее при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует помнить о возможности повышения концентрации этого препарата в плазме.
Метадон. В исследовании по взаимодействию, в котором изучалось влияние Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии Презиста/ритонавиром не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные средства. Результаты исследования по взаимодействию между Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и этинилэстрадиолом и норэтиндроном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтиндрона снижается на 44 и 14% соответственно. Следовательно, рекомендуется пользоваться альтернативными, негормональными методами контрацепции.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5). В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов PDE-5 и комбинации Презиста/ритонавир. При необходимости применения препарата Презиста и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.
Рифабутин. Рифабутин является индуктором и субстратом ферментов CYP450. Предполагается, что применение рифабутина одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применения рифабутина одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 мг 1 раз в двое суток.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией Презиста/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации Презиста/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39% соответственно. В тех случаях, когда избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с препаратом Презиста и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Передозировка

Симптомы: сведения об острой передозировке при приеме препарата Презиста в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.
Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат Презиста всегда следует назначать в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Взрослые пациенты: рекомендуемая доза Презиста составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Маловероятно, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может принести дополнительное клинически значимое усиление антивирусной активности.
Пациенты с нарушениями функции печени: в настоящее время нет данных об использовании комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, и поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии Презиста/ритонавиром при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Необходимо с осторожностью назначать у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Особые указания

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы Презиста/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, и детям.
Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией Презиста/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо применять препарат Презиста при лечении таких пациентов, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Таким образом, препарат Презиста необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Таблетки Презиста содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.
Повышение указанной дозы ритонавира 100 мг не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Таблетки Презиста содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу.
По сводным клиническим данным, при приеме препарата Презиста были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз. При возникновении сыпи тяжелого течения прием препарата необходимо прекратить.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с заболеваниями печени. Данные по применению Презиста/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Презиста/ритонавир необходимо с осторожность назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на том, что было показано, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.
У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии имеется повышенный риск нарушений функции печени, включая возникновение тяжелых нарушений печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.
Пациенты с заболеваниями почек. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Больные гемофилией. Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровоточивости у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Гипергликемия. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которые вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме. Следствием этого может быть ослабление терапевтического эффекта препарата Презиста.
Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект Презиста. CYP3A4 играет большую роль в метаболизме симвастатина и ловастатина. Не рекомендуется применять комбинацию Презиста/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за увеличения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз, вследствие повышения концентраций в плазме этих препаратов. Установлено, что комбинация Презиста/ритонавир повышала концентрацию в плазме правастатина примерно на 80%, но лишь у части пациентов. Клиническое значение этого наблюдения в настоящее время неизвестно. До получения дополнительной информации о взаимодействии правастатина и комбинации Презиста/ритонавир и выяснения лежащего в его основе механизма рекомендуется воздерживаться от одновременного применения правастатина и комбинации Презиста/ритонавир.
В тех случаях, когда необходимо использовать статин, рекомендуется начинать лечение с низких доз аторвастатина.
Коррекции дозы метадона при начале терапии с применением Презиста/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия может потребовать коррекции.
Могут снижаться концентрации этинилэстрадиола в плазме вследствие индукции его метаболизма ритонавиром, и поэтому при одновременном использовании комбинации Презиста/ритонавир и контрацептивов на основе эстрогенов рекомендуется применять альтернативные методы негормональной контрацепции.
CYP3A4 играет большую роль в метаболизме ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, таких как силденафил, варденафил и тадалафил. В тех случаях, когда показано одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и силденафила, варденафила или тадалафила, рекомендуется использовать сниженные дозы этих препаратов.
Комбинация Презиста/ритонавир может вызывать повышение в плазме концентраций препаратов, в метаболизме которых большую роль играет изофермент CYP3A4 и которые имеют малую терапевтическую широту; к таким препаратам относятся амиодарон, бепридил, лидокаин (при системном введении) и хинидин. Это может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтических и побочных эффектов указанных препаратов.
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов цитохрома P450. Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять в сочетании с этими препаратами, поскольку в таких ситуациях могут значимо снижаться концентрации дарунавира в плазме и, как следствие этого, может утрачиваться терапевтический эффект препарата Презиста.

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.