ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

РЕАТАЗ

(REYATAZÔ)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: atazanavir; сульфат диметилового ефіру (3S,8S,9S,12S)-3,12-біс(1,1-диметилетил)-8-гідрокси-4,11-діоксо-9-(фенілметил)-6-[[4-(2-піридиніл)феніл]метил]-2,5,6,10,13-пентаазатетрадеканединовоїкислоти;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули 100 мг: тверді желатинові капсули, розміру 2, що складаються здвох частин – синьої непрозорої кришечки і білого непрозорого тіла, з написамина капсулі, нанесеними білим кольором: “BMS”, “100 mg” і блакитним - “3623”;

капсули 150 мг: тверді желатинові капсули, розміру 1, що складаються здвох частин – блакитної непрозорої кришечки і синього непрозорого тіла, знаписами на капсулі, нанесеними білим кольором: “BMS”, “150 mg” і блакитним -“3624”;

капсули 200 мг: тверді желатинові капсули, розміру 0, що складаються здвох частин – синьої непрозорої кришечки і синього непрозорого тіла, з написамина капсулі, нанесеними білим кольором: “BMS”, “200 mg”, “3631”;

вміст капсул: гранули, що можуть мати вигляд порошкувід білого до світло-жовтого кольору;

склад: 1 капсула містить атазанавіру сульфату у кількості, що відповідає 100мг, 150 мг або 200 мг атазанавіру;

допоміжніречовини: лактозимоногідрат, кросповідон, магнію стеарат, желатин (для капсул).

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A Е.

Фармакологічні властивості.

Фармакодиниміка.

Атазанавір є азапептиднимінгібітором протеази ВІЛ. Ця речовина селективно інгібує вірус-специфічнийпроцесинг вірусних Gag-Pol протеїнів у ВІЛ-інфікованих клітинах, запобігаючиутворенню зрілих віріонів та зараженню інших клітин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості атазанавіру оцінювалисяна здорових дорослих добровольцях і ВІЛ-інфікованих хворих. При цьому між двомагрупами істотної різниці не спостерігалося. Фармакокінетика атазанавірухарактеризується нелінійним розміщенням і високою інтер- та інтрасуб’єктивноюваріабельністю, що зводиться до мінімуму при прийомі з їжею.

Абсорбція. Багаторазовий прийом препарату РЕАТАЗ удозі 400 мг один раз на день одночасно з прийомом легкої їжі показавустановлення піку рівноважної концентрації атазанавіру у плазмі приблизно через2,7 години після прийому. Стійка рівновага концентрації атазанавіру досягає між4-м та 8-м днем прийому.

Вплив їжі. Прийом препарату РЕАТАЗ одночасно з їжеюполіпшує його біодоступність та зменшує фармакокінетичну варіабельність.

Розподіл. Атазанавір на 86% зв’язується з білкамисироватки крові, ступінь зв’язання з білками не залежить від концентрації.Такою ж мірою атазанавір зв’язується з альфа-1- глікопротеїном та альбуміном.Атазанавір визначається у спинномозковій та сім’яній рідині.

Метаболізм. В основному атазанавір метаболізуєтьсяферментом CYP3A4 до окислених метаболітів. Метаболіти виділюються з жовчю як увільному, так і глюкуронізованому вигляді. Незначна частина атазанавіруметаболізується шляхом N-дезалкілування та гідролізу.

Виведення. Після разового прийому дози ¹⁴С-атазанавіру400 мг у калі і сечі визначалося відповідно 79% і 13% загальноїрадіоактивності. Частка незміненого лікарського засобу в калі і сечі становила відповідноблизько 20% і 7%. Середній період напіввиведення атазанавіру у ВІЛ-інфікованихдорослих і добровольців становив приблизно 7 годин при прийомі атазанавіру удозі 400 мг на день з легкою їжею.

Показання для застосування.

Лікування ВІЛ-інфікованих хворих.

Спосіб застосування та дози.

Рішення про початок терапії приймає лікар, що має досвід лікуванняВІЛ-інфекцій.

Препарат призначається дорослим для перорального застосування: 400 мг приймаютьодин раз на день з їжею, або 300 мг у комбінації з ритонавіром 100 мг один разна день під час їди.

При призначенні препарату РЕАТАЗ (з ритонавіром абобез останнього) одночасно у комбінації з диданозином останній рекомендуєтьсяприймати з їжею через 2 години після прийому препарату РЕАТАЗ.

Хворі з нирковою недостатністю: корегування дози непотрібно.

Хворі з печінковою недостатністю: хворим з печінковоюнедостатністю легкого ступеня препарат РЕАТАЗ слід застосовувати з обережністю.

Побічна дія.

Єдиними більш-менш тяжкими і несприятливими явищами,що найчастіше відмічалися і були виявлені серед пацієнтів, які одержувалиРЕАТАЗ у дозі 400 мг один раз на день або в дозі 300 мг із ритонавіром 100 мгодин раз на день, і здатними мати, як мінімум, можливий зв’язок з режимамиприйому, до складу яких входили препарат РЕАТАЗ і один або більше НІЗТ(нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази),були: нудота (у 23 %), головний біль (у 10%) і жовтуха (у 10%). Середпацієнтів, що одержували РЕАТАЗ 300 мг із ритонавіром 100 мг, частотавиникнення жовтухи становила 15%. Випадки жовтухи відмічалися як через кількаднів, так і через кілька місяців від початку курсу медикаментозного лікування.

Комплексна антиретровірусна терапія ВІЛ-інфікованихпов’язана з перерозподілом підшкірного жиру (ліподистрофією), у тому числі ізвтратою периферичного і підшкірного жиру на обличчі, збільшенням обсягувнутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз іакумуляцією жиру у верхній частині спини й у ділянці шийного відділу (“бичачийгорб”).

Комплексна антиретровірусна терапія пов’язана зметаболічними порушеннями, наприклад з гіпертригліцеридемією,гіперхолестеринемією, інсуліновою резистентністю, гіперглікемією ігіперлактатемією.

Повідомляється про нижченаведені побічні ефектисередньої і більшої інтенсивності, що, як мінімум, можливо пов’язані з режимамимедикаментозних курсів, які включають препарат РЕАТАЗ і один або більше НІЗТ.Частота виникнення, що наводиться нижче, несприятливих реакцій визначалася звикористанням таких умовних значень: “дуже часто” (<1/10), “часто”(=>1/100, <1/10), “нечасто” (=>1/1 000, <1/100), “рідко” (=>1/10000, <1/1 000) і “вкрай рідко” (<1/10 000).

Розлади імунної системи: інколи - алергічні реакції.

Порушення обміну речовин і харчування: частішезустрічається ліподистрофія, інколи - анорексія, підвищений апетит, зменшенняабо збільшення маси тіла.

Психічні розлади: інколи - занепокоєння, депресія,порушення сну.

Розлади нервової системи: частіше зустрічаютьсяголовні болі, безсоння, периферичні неврологічні симптоми; інколи - сновидіння,що турбують, втрата пам’яті, сплутаність свідомості.

Розлади органів зору: іктеричність склер.

Шлунково-кишкові розлади: частіше зустрічається біль учеревній порожнині, діарея, диспепсія, нудота, блювання; інколи зустрічаютьсяпорушення смакових відчутів, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозний стоматит.

Гепатобіліарні розлади: частіше зустрічається жовтуха,інколи - гепатит.

Порушення шкірних покривів і підшкірних тканин:частіше зустрічається висип; інколи - облисіння, свербіж, кропив’янка.

Розлади опорно-рухового апарату та порушення сполучнихтканин: артралгія, м’язова атрофія, міалгія.

Розлади ниркової і сечостатевої системи: інколи -гематурія, сечокам’яна хвороба, прискорене сечовипускання.

Порушення репродуктивної системи і грудних залоз:інколи - гінекомастія.

Розлади загального характеру: загальна слабкістьінколи - біль у грудях, втома, пропасниця, загальне нездужання.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до атазанавіруабо будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату.

Печінкова недостатність тяжкого тасереднього ступеня.

Спадкові метаболічні порушення —непереносимість галактози, дефіцит лактози та порушення всмоктування глюкози тагалактози.

Вік до 18 років.

Передозування.

Специфічного антидоту припередозуванні атазанавіру немає.

Очікуваними проявами припередозуванні препарату є жовтуха через підвищення рівня непрямого білірубіну(без інших ознак порушення функції печінки) і порушення серцевого ритму (подовженняінтервалу PR).

При передозуванні препарату РЕАТАЗтреба вживати таких заходів: контроль основних фізіологічних показників та ЕКГ,промивання шлунка, провокація блювання для видалення препарату, що невсмоктався в кров, прийом активованого вугілля, спостереження за загальнимстаном пацієнта.

Оскільки атазанавір інтенсивнометаболізуєтся в печінці і зв’язується з білками, діаліз є неефективним длявиведення препарату з організму.

Особливості застосування.

Пацієнтів необхідно попереджати проте, що антиретровірусная терапія не запобігає ризику передачі ВІЛ через кровабо під час статевих контактів, у зв’язку з чим слід дотримуватися запобіжнихзаходів.

У даний час недостатньо даних, щобрекомендувати препарат у визначеній дозі пацієнтам, які раніше не лікувалисяантиретровірусними засобами.

Підвищувати дозу ритонавіру вкомбінації з препаратом РЕАТАЗ не рекомендується. Більш високі дози ритонавіруможуть змінювати профіль безпеки атазанавіру (наприклад спричинюватикардіотоксичну дію, гіпербілірубінемію).

Вагітність і лактація.

Адекватні іконтрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.

Застосовувати РЕАТАЗ під час вагітності слідтільки за наявності показань і тільки в тих випадках, коли потенційна користьлікування перевищує можливий ризик.

ВІЛ-інфіковані жінки повинні уникати годуваннягруддю в зв’язку з ризиком інфікування немовля.

Вплив на показники лабораторних досліджень.

До найбільш розповсюджених відхилень, виявлених упоказниках лабораторних досліджень у пацієнтів, які одержували медикаментознелікування, до складу якого входив препарат РЕАТАЗ у сполученні з одним абобільше НІЗТ (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази), належить:підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня амілази, креатинінкінази,аланінамінотрансферази/сироваткової глютамінової піровиноградної трансамінази,зниження кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення вмістуаспартатамінотрансферази/сироваткової глютамінової щавлевооцтової трансамінази,а також зростання рівня ліпази.

У пацієнтів, інфікованих вірусомгепатиту B і/або C, частіше, ніж у пацієнтів без цієї супутньої інфекції,відмічалося підвищення активності трансаміназ, але підвищення концентраціїбілірубіну, а також частота прояву гепатиту не відрізнялися від частоти їхпрояву у пацієнтів без цієї супутньої інфекції.

З обережністю препарат РЕАТАЗ слід застосовувати:

у хворих на хронічний гепатит B або C комбінована антиретровіруснатерапія підвищує ризик виникнення важкого потенційно фатального ураженняпечінки;

у пацієнтів із захворюваннями печінки, включаючи хронічний активнийгепатит, частіше розвиваються порушення функції печінки під час комбінованоїантиретровірусной терапії, тому за такими пацієнтами потрібне ретельне медичнеспостереження. При виявленні погіршання функції печінки необхідно тимчасовоприпинити застосування противірусних препаратів або відмінити їх;

у хворих на гемофілію типу А і Впри лікуванні інгібіторами протеази описані кровотечі, у тому числі спонтаннішкірні крововиливи і гемартрози. Деяким з цих пацієнтів було потрібно введенняфактора VIII. Більш ніж у половини пацієнтів лікування інгібіторами протеазибуло продовжено або відновлено після перерви. Передбачався причинний зв’язоккровотеч з лікуванням, хоча механізм такої дії інгібіторів протеази нез’ясований. Хворі на гемофілію повинні бути попереджені про можливість такихускладнень.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Атазанавір, як і ритонавір,метаболізується у печінці за участі ізоферменту Р ₄₅₀ - CYP3A4, активністькотрого при цьому зменшується, тому РЕАТАЗ (з ритонавіром або без нього) неможна застосовувати одночасно з іншими препаратами, що також метаболізуються заучасті ферменту CYP3A4 і мають вузький терапевтичний діапазон (астемізол,терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил та алкалоїди ріжка, особливоерготамін і дигідроерготамін). Також РЕАТАЗ не слід приймати разом зпрепаратами, що стимулюють вироблення CYP3A4, оскільки вони можуть суттєвознижувати активність атезанавіру та сприяти розвитку резистентності до нього.До таких препаратів належать препарати звіробою (Hypericum perforatum).

Антиретровірусні засоби

Нуклеозидні інгібітори зворотноїтранскриптази (НІЗТ)

Диданозин у таблетках помітнознижує дію атазанавіру, оскільки таблетки диданозину містять антациди, щознижують кислотність шлункового соку. Препарат РЕАТАЗ не впливає наефективність диданозину. Тому препарати диданозину слід приймати через 2 годинипісля прийому препарату РЕАТАЗ.

Тенофовір знижує дію атазанавірупри одночасному застосуванні.

Ненуклеозидні інгібітори зворотноїтранскриптази (ННІЗТ)

Ефавіренз знижує дію атазанавірупри одночасному застосуванні.

Невірапін належить до індукторівCYP3A4 і може знижувати дію атазанавіру. Взаємодія комбінації препаратів РЕАТАЗі ритонавір з невірапіном не вивчена, однак одночасне призначення цихпрепаратів не рекомендується.

Інгібітори протеази

Індинавір здатний спричинюватигіпербілірубінемію (підвищення концентрації непрямого білірубіну) шляхомінгібування уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази. Тому одночасне застосуванняз препаратом РЕАТАЗ не рекомендується.

Ритонавір значно підвищуєконцентрацію атазанавіру (AUC (площа під кривою) приблизно в 2 рази і Cmin (мінімальна концентрація) у 7 разів у порівнянніз цими показниками при прийомі 400 мг одного атазанавіру).

Одночасне застосування комбінаціїпрепарату РЕАТАЗ і ритонавіру з іншими інгібіторами протеази не рекомендується.

Інші препарати

Антациди і препарати, що містятьантациди, знижують кислотність шлункового вмісту і всмоктуваність атазанавіру.Тому РЕАТАЗ слід приймати за 2 години до або через 1 годину після прийомуантацидів.

Антиаритмичні препарати (аміодарон,лідокаїн, хінідин): їх концентрація в крові може зростати при спільномузастосуванні з комбінацією препаратів РЕАТАЗ і ритонавір. Одночасно прийматиРЕАТАЗ з хінідином протипоказано.

Протипухлинні засоби: атазанавірінгібує уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази і може впливати на метаболізміринотекану, підвищуючи його токсичність.

Блокатори кальцієвих каналів: одночаснийприйом бепридилу з препаратом РЕАТАЗ не рекомендується. При прийомі дилтіазему(180 мг один раз на день) з атазанавіром (400 мг один раз на день) здоровимидобровольцями виникало збільшення в 2–3 рази концентрації дилтіазему ідезацетилдилтіазему без зміни фармакокінетики атазанавіру, що супроводжувалосязбільшенням інтервалу PR у порівнянні з таким при лікуванні тількиатазанавіром. Спільне застосування дилтіазему і препарату РЕАТАЗ у комбінації зринонавіром не вивчалась. Рекомендується зниження початкової дози дилтіазему на50% з подальшим підбором дози під контролем ЕКГ. РЕАТАЗ з ритонавіром можутьпідвищувати також концентрацію верапамілу, тому ці препарати слід комбінувати зобережністю.

Інгібітори HMG-CoА-редуктази(симвастатин, ловастатин, аторвастатин) значною мірою метаболізується за участіCYP3A4, і їх концентрація в крові може підвищуватися при застосуванні одночасноз комбінацією препаратів РЕАТАЗ і ритонавір. Таке сполучення не рекомендуєтьсячерез підвищення ризику міопатії і рабдоміолізу.

Блокатори H₂-рецепторівта інгібітори протонної помпи зменшують концентрацію атазанавіру в сироватцікрові, що може призвести до зниження терапевтичної активності препарату або дорозвитку резистентності, тому приймати ці препарати слід порізно.

Імунодепресанти (циклоспорин,такролімус, сиролімус) у сполученні з препаратами РЕАТАЗ і ритонавір слідприймати з обережністю, тому що концентрації в крові імунодепресантів можутьпідвищуватися.

Макролідні антибіотики(кларитроміцин): при застосуванні кларитроміцину (500 мг два рази на день) затазанавіром (400 мг один раз на день) відмічено збільшення концентраціїкларитроміцину в 2 рази і зменшення на 70% 14-OH-кларитроміцину, а такожзбільшення на 28% показника AUC атазанавіру. Зниження дози кларитромиціну можепризводити до субтерапевтичних концентрацій 14-OH-кларитроміцину. Томупризначати комбінацію “кларитроміцин, атазанавір, ритонавір” слід зобережністю.

Пероральні контрацептиви(етинілестрадіол, норетіндрон) не рекомендується приймати одночасно з препаратамиРЕАТАЗ і ритонавір. У присутності атазанавіру концентрації пероральнихконтрацептивів зростають, у присутності ритонавіру - знижуються. Спільнезастосування пероральних контрацептивів з комбінацією препаратів РЕАТАЗ іритонавір не вивчалось. Доцільно використовувати інші надійні методиконтрацепції.

Рифабутин: при одночасному прийомі400 мг атазанавіру і 150 мг рифабутину один раз на день протягом 14 днів невідмічено клінічно значущих змін Cmax і AUC атазанавіру.Корекція дози препарату РЕАТАЗ у таких випадках не потрібна. При сполученні зпрепаратами РЕАТАЗ і ритонавір рекомендується зниження дози рифабутину на 75%(наприклад по 150 мг через день або 3 рази на тиждень).

Рифампіцин разом з препаратом РЕАТАЗзастосовувати не слід. Рифампіцин знижує активність більшості інгібіторівпротеази приблизно на 90%.

Силденафіл метаболізуєтся за участіCYP3A4. При спільному застосуванні з препаратом РЕАТАЗ можливо збільшенняконцентрації силденафілу і його побічних ефектів, включаючи гіпотензію,порушення зору і пріапізм.

Протигрибкові препарати групи тріазолу: при застосуванні кетоконазолу зпрепаратом РЕАТАЗ без ритонавіру концентрація атазанавіру підвищуютьсянезначно. Кетоконазол і ітраконазол можуть підвищувати концентрації атазанавірута ритонавіру. Слід дотримуватися обережності при призначенні кетоконазолу іітраконазолу в добовій дозі вище 200 мг разом з комбінацією препаратів РЕАТАЗ іритонавір.

Варфарин (непрямий антикоагулянт)при одночасному застосуванні з препаратом РЕАТАЗ здатний спричинювати сильнузагрозливу для життя кровотечу внаслідок підвищення активності варфарину,оскільки обидва препарати метаболізуються за участі одного ізоферменту Р₄₅₀- CYP3A4.

Умови та термін зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Термін придатності - 2 роки.