Состав и форма выпуска
| Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. |
| пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата) | 500 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол, кислоты хлористоводородной 10% раствор и/или натрия гидроксида раствор 10% — до установления необходимого уровня pH | |
во флаконах; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.
Характеристика
Противоопухолевый препарат, антиметаболит.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоопухолевое.
Фармакокинетика
Распределение. В равновесном состоянии кажущийся объем распределения (Vd) пеметрекседа составляет 16,1 л. Связывание с белками плазмы — около 81%.
Метаболизм. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Выведение. В первые 24 ч после введения 70–90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.
Фармакодинамика
Пеметрексед является антифолатом, ингибирующим тимидилатсинтазу (TC), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолатзависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолатсвязывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтазы.
Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Показания
злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины;
немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого) в качестве терапии 2-й линии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
беременность;
лактация.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Побочные действия
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто — ≥10%, часто — ≥1% и <10%, иногда — ≥0,1% и <1%, редко — <0,1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них — 3–4-й степени соответственно.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения (12,1–15,2%/4,2–5,4%), нейтропения (14,7–10,9%/8,2–5,3%), анемия (14,9–19,2%/3,3–4,2%); часто — тромбоцитопения (7,0–8,3%/1,9–2,3%).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (30,9–39,2%/2,6%), рвота (19,6–16,2%/1,5–2,1%), анорексия (18,6–21,9%/1,4–1,9%), стоматит/фарингит (14,7–15,4%/0,7–1,1%), диарея (12,8–15,2%/0,4–0,9%), повышение уровня АЛТ (7,9–15,6%/1,9–7,0%) и АСТ (6,8–13,1%/1,1–4,4%); часто — запоры, боль в животе.
Дерматологические реакции: очень часто — сыпь/шелушение (14–15,9%/0–0,2%); часто — кожный зуд, алопеция; иногда — многоформная эритема.
Со стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная или моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — суправентрикулярная тахикардия.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость (34%/4,7–5,3%); часто — лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто — ≥10%, часто — ≥1% и <10%, иногда — ≥0,1% и <1%, редко — <0,1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них — 3–4-й степени соответственно.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения (53,0/14,9%), нейтропения (56,0/23%), анемия (33/5,6%), тромбоцитопения (23,2/5,4%).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (82,1/11,9%), рвота (56,5/10,7%), анорексия (26,6/2,4%), стоматит/фарингит (23,2/3,0%), диарея (16,7/3,6%), запор (21/0,8%); часто — диспепсия, повышение уровня АЛТ, АСТ, гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ).
Дерматологические реакции: очень часто — сыпь/шелушение (16,1/0,6%), алопеция (11,9/0%).
Со стороны периферической нервной системы: очень часто — сенсорная невропатия (10,1/0%); часто — нарушение вкуса; иногда — моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение уровня креатинина (10,7/0,8%), снижение клиренса креатинина (16,1/0,6%); часто — почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто — боли в грудной клетке.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость (46,6/10,1%); часто — конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, инфекция, повышение температуры тела, крапивница.
Постмаркетинговые данные
Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальные пневмониты.
Со стороны пищеварительной системы: редко — колиты.
Взаимодействие
Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.
Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (Cl креатинина — ≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (Cl креатинина — 45–79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется использование НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением, в день применения и в течение 2 дней после применения Алимты.
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим T1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до и на 2 дня после приема Алимты. Если требуется совместное назначение НПВС с Алимтой, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсических проявлений со стороны ЖКТ.
Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.
Передозировка
Симптомы: возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.
Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина.
Способ применения и дозы
В/в, капельно (в течение 10 мин).
Злокачественная мезотелиома плеврыКомбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта — 500 мг/м
2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м
2 в виде инфузии в течение 2 ч приблизительно через 30 мин после введения Алимты в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.
Немелкоклеточный рак легкогоМонотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта — 500 мг/м
2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения препарата АлимтаНазначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта, в день введения и последующий день после введения снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 до 1000 мкг, но не менее 400 мкг). Фолиевую кислоту следует принимать как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением Алимты, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В
12 в дозе 1000 мкг в/м в течение недели перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В
12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.
Рекомендации по снижению дозы препарата АлимтаКоррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.
Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1–3.
В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 1.
Таблица 1
Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
| Гематологическая токсичность | Коррекция дозы |
| Минимальное содержание нейтрофилов — <500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов — ≥50000 клеток/мкл | 75% от предыдущей дозы (оба препарата) |
| Минимальное содержание тромбоцитов — <50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов | 75% от предыдущей дозы (оба препарата) |
| Минимальное содержание тромбоцитов — <50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов | 50% от предыдущей дозы (оба препарата) |
a эти критерии соответствуют определению кровотечения 2-й (или бóльшей) степени в соответствии с Общепринятыми критериями токсичности, версия 2 (NCI 1998)
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3-й степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3-й степени) введение Алимты необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
Таблица 2
Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
| Негематологическая токсичность a,b | Доза, мг/м2 |
| Алимта | цисплатин |
| Любая токсичность 3-йc или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки | 75% от предыдущей дозы | 75% от предыдущей дозы |
| Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени | 75% от предыдущей дозы | 75% от предыдущей дозы |
| Воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени | 50% от предыдущей дозы | 100% от предыдущей дозы |
a NCI CTC (Общепринятые критерии токсичности)
b исключая нейротоксичность
с за исключением 3-й степени повышения уровня трансаминаз
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени лечение необходимо отменить.
Таблица 3
Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
| Степень нейротоксичности | Доза, мг/м2 |
| Алимта | цисплатин |
| 0–1 | 100% от предыдущей дозы | 100% от предыдущей дозы |
| 2 | 100% от предыдущей дозы | 50% от предыдущей дозы |
Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3-й степени) или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.
Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
У пациентов с нарушением функции почек при Cl креатинина не <45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При Cl креатинина <45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).
Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузийВ качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.
Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.
Далее необходимо дополнительное разведение. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
В связи с тем, что Алимта и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при температуре хранения от 2 до 8 °C или от 15 до 25 °C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Особые указания
Препарат Алимта должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Алимта может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелодепрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности.
Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Применение при нарушениях функции печени и почек. Для оценки функции печени и почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл, тромбоцитов ≥100000 клеток/мкл.
Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при таких проявлениях гематологической и негематологической токсичности 3–4-й степени, как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3–4-й степени.
Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т.к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа неизвестно.
Использование в педиатрии. Алимту не рекомендуется применять у детей, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.
Срок годности
2 года
Условия хранения
При температуре 15–25 °C.