ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

Aлімта

(Alimta®)

Загальнахарактеристика:

міжнародна назва: рemetrexed;

основні фізико-хімічнівластивості: ліофілізованийпорошок від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору;

склад: 1 флакон містить 500 мг пеметрекседу;

допоміжні речовини: манітол, кислота соляна,натрію гідроксид.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування концентратудля приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурніаналоги фолієвої кислоти.

Код ATC L01 BA04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Досліди in vitroпродемонстрували, що пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскількивін пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) ігліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежнимиферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортпеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносникафолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати.

Потрапивши до клітини, пеметрексед швидкотрансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензимуфолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми акумулюються в клітинах і єнавіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, щозалежить від часу та концентрації, який відбувається в пухлинних клітинах, таменшою мірою - в нормальних тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більштривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що приводить до більштривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211Hпродемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика. Абсорбція: пеметрексед призначенийлише для внутрішньовенного введення.

Розподіл: пеметрексед має сталий об’єм розподілу, щодорівнює 16,1 літра. Досліди in vitro показали, що приблизно 81% пеметрекседузв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає назв’язування.

Метаболізм: пеметрексед підлягає обмеженомупечінковому метаболізму.

Виведення: пеметрексед переважно виводиться із сечеюв незміненому вигляді на 70 – 90% протягом 24 годин після введення. Загальнийплазмовий кліренс пеметрекседу становить

92 мл/хв, а період напіввиведення з плазми - 3,5години у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Показання для застосування. Алімта показана длялікування пацієнтів зі злоякісною плевральною мезотеліомою в комбінації зцисплатином. Алімта показана для лікування хворих на місцево розповсюджений абометастатичний недрібноклітинний рак легенів після попередньої хіміотерапії.

Спосіб застосування та дози. Алімту необхідно застосовувати під контролемкваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Злоякісна плевральна мезотеліома

Застосування комбінації із цисплатином

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить500 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин уперший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить75 мг/м² у вигляді 2-годинної інфузії приблизно через 30 хвилинпісля завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу.Гідратація пацієнта повинна проводитися відповідно до місцевих принципів доабо/та після введення цисплатину. За спеціальною інформацією щодо дозуваннязвертайтеся до вкладиша упаковки цисплатину.

Недрібноклітинний рак легенів (NSCLC)

Застосування у монотерапії

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить500 мг/м² у вигляді 10-хвилинної внутрішньовенної інфузії в першийдень кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

У пацієнтів, які не отримували попередню терапіюкортикостероїдами, відмічалися висипання на шкірі. Попередня терапіядексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірнихреакцій. У клінічних дослідах дексаметазон застосовувався у дозі 4 мгперорально двічі на день за день до призначення пеметрекседу, в день йогопризначення та в день після його введення.

Для зменшення токсичності пацієнти повинні щоденноприймати низькі дози фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієвукислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу необхідноприйняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислотиповинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня післявведення останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також повинні отримувати вітамінВ₁₂ внутрішньом’язово один раз на день протягом тижня перед першоюдозою пеметрекседу та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂можна проводити в день введення пеметрекседу. В клінічних дослідахвикористовувалася доза фолієвої кислоти, яка дорівнює 350-1 000 мкг, а дозавітаміну В₁₂ дорівнювала 1 000 мкг. Звичайно використовували дозуфолієвої кислоти 400 мкг.

Особливості застосування

Підготовка для внутрішньовенної інфузії

1. Користуйтеся відповідною асептичною технікою підчас розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенноїінфузії.

2. Розрахуйте дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу.Кожен флакон містить 500 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок пеметрекседудля забезпечення необхідного об’єму.

3. Перед введенням розведіть вміст 500 мг флакона задопомогою 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) дляотримання розчину, який містить

25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсіть коженфлакон до повного розведення порошку. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗЧИНЕННЯ.

4. Необхідний об’єм розведеного розчину пеметрекседудалі повинен бути розведений до 100 мл за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду(без консервантів) і вводитися внутрішньовенно протягом 10 хвилин.

5. Препарати для внутрішньовенного введеннянеобхідно перевіряти візуально для виявлення твердих часток і знебарвленняперед введенням.

 6. Оскільки пеметрексед і рекомендованийрозчинник не містять протимікробних консервантів, розведений розчин і розчиндля інфузій повинні використовуватися негайно.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчинута розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин післярозчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованійкімнатній температурі 20-25°C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.

Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниженнядози

Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Алімту, передкожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та тромбоцити.

Для оцінки функції печінки та нирок необхідноперіодично проводити біохімічні аналізи крові.

 Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повиннастановити =>1 500 клітин/мм³, а тромбоцитів =>100 000клітин/мм³ перед запланованим проведенням будь-якого циклу.

Рекомендації до дозування

Корекція дози перед початком наступного циклуповинна грунтуватися на найменших значеннях (nadir) гематологічних показниківабо на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклутерапії . Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу длявідновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповіднодо рекомендацій Таблиць 1-3, які відповідають застосуванню Алімти якмонотерапії або у комбінації з цисплатином.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічноїтоксичності (виключаючи нейротоксичность) => 3 ступеня (за винятком 3-гоступеня підвищення трансаміназ) введення пеметрекседу необхідно припинити додосягнення більш низьких значень або таких значень,

які б відповідали вихідним перед початком терапії уданого пацієнта. Продовжувати терапію необхідно відповідно до рекомендаційТаблиці 2.

^aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).

^bОкрім нейротоксичності.

^cВиключаючи під’йом трансаміназ 3-го ступеня.

У випадку нейротоксичності рекомендована корекціядоз пеметрекседу та цисплатину наведена в Таблиці 3. При нейротоксичності 3-гоабо 4-го ступеня терапія повинна бути припинена.

Терапія Алімтою повинна бути припинена, якщо упацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз (за винятком під’йому трансаміназ3-го ступеня), або негайно припинена, якщо спостерігається нейротоксичність3-го або 4-го ступеня.

Пацієнти похилого віку

У клінічних дослідах не було жодних свідчень про те,що пацієнти у віці 65 років і старше мають більш високий ризик розвиткупобічних ефектів, а ніж пацієнти у віці до 65 років. Відсутня необхідність узниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Діти

Пеметрексед не рекомендований для застосування в дитячійпрактиці, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів невизначені.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У клінічних дослідах не було необхідності коригуватидози для пацієнтів з кліренсом креатиніну не нижче за 45 мл/хв, окрім рекомендованихдля всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хвбула недостатньою для вироблення рекомендацій щодо дозування окремо для цієїгрупи пацієнтів. Хоча пацієнти, в яких кліренс креатиніну

<45 мл/хв (при використанні стандартної формулиКокрофта та Гальта або GFR, визначеного методом плазмового кліренсуTc99m-DPTA), не повинні отримувати пеметрексед.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пеметрексед незначною мірою метаболізуєтьсяпечінкою. Однак, пацієнти з порушеннями функції печінки, такими як підвищеннябілірубіну в > 1,5 рази від верхнього ліміту норми (ULN) або трансаміназ> 3 разів від ULN (відсутні метастази печінки), або > 5 разів від ULN(наявність метастазів печінки), спеціально не спостерігалися.

Побічна дія. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту татяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% з 429 пацієнтів знелікованою мезотеліомою (N=43), нелікованим розповсюдженим раком молочноїзалози (N=61) або раніше лікованим розповсюдженим раком молочної залози зпроведеними щонайменше 3 лініями хіміотерапії (N=60), або з розповсюдженимнедрібноклітинним раком легенів з попереднім проведенням однієї лініїхіміотерапії (N=265), які отримували монотерапію пеметрекседом 500 мг/м²з додатковим застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂.

* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторнимизначеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

Дуже часто - => 10%; часто> 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіхсимптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігаласяв >1 % та <= 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом длятерапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, біль у животі, фебрильнунейтропенію, підвищений креатинін, рухову нейропатію, інфекцію без нейтропеніїта алергічну реакцію.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігаласяв <= 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапіїпеметрекседом, включає мультиформну еритему та надшлуночкову тахікардію.

Монотерапія пеметрекседом (недрібноклітинний раклегенів)

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту татяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% серед 265 пацієнтів,відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуваннямфолієвої кислоти та вітаміну В₁₂, а також 276 пацієнтів, відібранихвипадковим шляхом для монотерапії доцетакселем.

У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів і всі вониотримували попередню хіміотерапію.

* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторнимизначеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

Дуже часто - => 10%; часто> 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіхсимптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігаласяв >1 % та <= 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом длятерапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль уживоті, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії,алергічну реакцію/гіперчутливість і мультиформну еритему.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігаласяв <= 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапіїпеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.

Клінічно значущі лабораторні токсичності 3-го та4-го ступеня були однакові, згідно з інтегрованими результатами фази 2 удослідженнях монотерапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у дослідженні, якебуло описано вище, за винятком нейтропенії (12,8% проти 5,3% відповідно) тапідйому аланінтрансамінази (15,2% проти 1,9% відповідно). Ці розбіжності,ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскількидослідження

фази 2 включали пацієнтів, які не отримувалихіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочноїзалози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнямипечінкових тестів.

Комбінація з цисплатином (злоякісна плевральнамезотеліома)

Нижче приведена таблиця, що демонструє частоту татяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% серед168 пацієнтів змезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином зпеметрекседом та 163 пацієнти з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом длямонотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримувалифолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

* Посилання на критерії NCI CTC для кожного ступеня токсичності(версія 2.0), окрім критерію “зниження кліренсу креатиніну”**, який виведено зрозділу CTC “нирковий/сечостатевий - тощо".

Дуже часто - => 10%; часто> 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіхсимптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом і цисплатином).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігаласяв >1 % та <= 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом длятерапії цисплатином і пеметрекседом, включає підйом АСТ, АЛТ та ГГТ, інфекцію,фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, біль у грудях, пропасницю такропив’янку.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігаласяв <= 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапіїцисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.

Постмаркетингові дослідження:

Гастроінтестинальна система – повідомлялося прорідкі випадки колітів у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Протипоказання. Пеметрексед протипоказаний пацієнтам з відомоюпідвищеною чутливістю до пеметрекседу або будь-якого компонента препарату.

Передозування. Симптоми, які спостерігалися при передозуванніпеметрекседу, включають нейтропенію, анемію, тромбоцитопенію, мукозит і висип.Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кістковогомозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Більше того,може зустрічатись інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.

Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів завибором лікуючого спеціаліста. Боротьба з передозуванням пеметрекседу повиннавключати зважене застосування лейковорину або стимуляторів тимідину.

Особливості застосування. Пеметрексед може пригнічувати функціюкісткового мозку, що виявляється нейтропенією, тромбоцитопенією, анемією (абопанцитопенією); мієлосупресія звичайно є токсичністю, яка лімітує дозу.

У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалисянизька загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічноїтоксичності 3/4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія таінфекція з нейтропенією 3/4–го ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієвакислота та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують терапіюпеметрекседом, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвоїкислоти та вітаміну В₁₂ як профілактичного заходу для зменшеннятоксичності, пов’язаної з терапією.

Пеметрексед переважно виводиться нирками унезміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів зкліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений. Тому пацієнти з кліренсомкреатиніну нижче 45 мл/хв не повинні отримувати терапію.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких якплевральний випіт та асцит, невідомий. Перед призначенням пеметрекседупацієнтам із значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питанняпро дренування.

Канцерогенез. Дослідження з метою оцінкиканцерогенного потенціалу пеметрекседу не проводилися.

Мутагенез. Пеметрексед виявився кластогенним удослідженні in vivo при проведенні мікроядерцевого теста у мишей, але невиявляв жодних впливів при тестуванні хромосомних аберацій на клітинах яєчникакитайського хом’яка. Пеметрексед не був мутагенним у Ames-тесті.

Порушення фертильності. Призначення пеметрекседувагітним мишам призводило до зниження маси плоду, неповної осифікації деякихскелетних структур і розщепленню верхнього піднебіння (вовчої пащі).Призначення пеметрекседу самцям мишей призводило до репродуктивної токсичності,яка характеризувалася зниженням фертильності, гіпоспермією та тестикулярноюатрофією.

Використання під час вагітності та лактації.Необхідно уникати призначення пеметрекседу вагітним жінкам через потенційнийризик для плоду. Експериментальні досліди на тваринах продемонструвалирепродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів нарозвиток плоду, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Невідомо, чивиділяється пеметрексед з грудним молоком. Рекомендовано переривання годуваннягруддю під час терапії пеметрекседом.

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами.

Пеметрексед виводиться переважно нирками внезміненому вигляді як наслідок клубочкової фільтрації та тубулярної секреції.Супутнє застосування нефротоксичних препаратів та/або речовин, які підлягаютьтубулярній секреції, може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу.

Результати досліджень in vitro з мікросомами печінкилюдини дають можливість припустити, що пеметрексед не вступатиме в клінічнозначущі взаємодії з препаратами, які метаболізуються за допомогою CYP3A,CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

На фармакокінетику пеметрекседу не впливає додатковепероральне введення фолієвої кислоти та внутрішньом’язове введення вітаміну В₁₂або одночасне застосування цисплатину. Введення пеметрекседу не впливає назагальний кліренс платини.

Незважаючи на те, що застосування ібупрофену (400 мгчотири рази на день) з пеметрекседом можливо серед пацієнтів з непорушеноюфункцією нирок (кліренс креатиніну => 80 мл/хв), призначати ібупрофен разомз пеметрекседом пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середньогоступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) слід з обережністю. Пацієнтамз нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня важкості рекомендованоуникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів (NSAID) з короткимперіодом напіввиведення протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, вдень його застосування та 2 днів після цього.

За відсутності даних про потенційну взаємодіюпеметрекседу з NSAID, що мають більш тривалі періоди напіввиведення, всіпацієнти, які приймають такі NSAID, повинні перервати їх прийом не менше, ніж за5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2днів після застосування пеметрекседу. У разі необхідності супутньогопризначення NSAID необхідно проводити моніторинг токсичності, особливомієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче 25 °C унедоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.