ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

АНАФРАНІЛ®

(ANAFRANIL®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: clomipramine;3-хлор-5-[3-(диметиламіно)-пропіл]-10,11-дигідро-5Н-дибенз[b,f]азепінгідрохлорид (кломіпраміну гідрохлорид);

основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина, майже беззапаху;

склад: 2 мл розчину для ін’єкцій (1 ампула) містять 25 мг кломіпрамінугідрохлориду;

допоміжни речовини: гліцерин, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Неселективні інгібітори зворотногонейронального захоплення моноамінів. Код АТС N06A A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вважається, що лікувальна дія кломіпрамінуздійснюється за рахунок його здатності інгібувати зворотне нейрональнезахоплення норадреналіну (НА) і серотоніну (5-НТ), причому найважливішим єпригнічення зворотного захоплення серотоніну.

Кломіпраміну, крім того, властивий широкий спектр інших фармакологічнихдій: альфа₁-адренолітична, антихолінергічна, антигістамінна таантисеротонінергічна (блокада 5-НТ-рецепторів).

Кломіпрамін впливає на депресивний синдром у цілому, в тому числі натакі його типові прояви, як психомоторна загальмованість, пригнічений настрій ітривожність. Клінічний ефект відмічається звичайно через 2 - 3 тижні лікування.

Кломіпрамін має також специфічний вплив при обсесивно-компульсивнихрозладах, який відрізняється від його антидепресивного ефекту.

Дія кломіпраміну при хронічних больових синдромах, зумовлених або незумовлених соматичними захворюваннями, пов’язана з полегшенням передачі нервовогоімпульсу, опосередкованої серотоніном і норадреналіном.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після внутрішньом’язового введення кломіпрамінвсмоктується повністю. При повторному внутрішньом’язовому або внутрішньовенномувведенні препарату в дозі 50 - 150 мг на добу рівноважна концентраціядосягається на 2-му тижні лікування. Значення рівноважної концентраціїкломіпраміну коливаються від 15 до 447 нг/мл, а активного метаболітуN-десметилкломіпраміну – від 15 до 669 нг/мл.

Розподіл. Зв’язування кломіпраміну з білками плазми кровідосягає 97,6%. Уявний об’єм розподілу становить приблизно 12 - 17 л/кг маситіла. Концентрація препарату у спинномозковій рідині дорівнює приблизно 2% відрівня його у плазмі крові. Кломіпрамін проникає у материнське молоко, де виявляєтьсяу концентраціях, близьких до концентрацій у плазмі крові.

Метаболізм. Основний шлях метаболізму кломіпраміну –деметилювання з утворенням активного метаболіту, N-десметилкломіпраміну.N-десметилкломіпрамін може бути сформований декількома ферментами P450, восновному CYP3A4, CYP2C19, і CYP1A2. Кломіпрамін і N-десметилкломіпрамінгідроксилюються з утворенням 8-гідроксикломіпраміну або8-гідрокси-N-десметилкломіпраміну. Активність 8-гидроксиметаболітів невизначена in vivo. Кломіпрамін також гідроксилюється по 2 позиції іN-десметилкломіпрамін може надалі деметилюватися з утвореннямдидесметилкломіпраміну. 2- і 8-гідроксиметаболіти виділяються як глюкороніди ізсечею. Виведення активних компонентів, кломіпраміну і N-десметилкломіпраміну,утворюючи 2- і 8-гідроксикломіпрамін, каталізує CYP2D6.

Виведення. Після внутрішньовенного і внутрішньом’язового введеннякломіпраміну кінцевий період напіввиведення кломіпраміну становить в середньому25 год (діапазон коливань від 20 до 40 годин) і 18 годин, відповідно.

Приблизно 2/3 від одноразової дози кломіпраміну виводиться у виглядіводорозчинних кон’югатів із сечею і приблизно 1/3 дози – з калом. У незміненомустані із сечею виводиться приблизно 2% від прийнятої дози кломіпраміну іприблизно 0,5% – N-десметилкломіпраміну.

Фармакокінетика в окремих групах хворих. У пацієнтів похилоговіку, незалежно від прийнятої дози кломіпраміну, внаслідок зниженняінтенсивності метаболізму кломіпраміну концентрації його у плазмі вищі, ніж упацієнтів молодшого віку. Вплив порушень функції печінки і нирок нафармакокінетику кломіпраміну поки що не вивчений.

Показання для застосування.

Депресивні стани різної етіології, що перебігають з різноюсимптоматикою:

ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційніформи депресії;

депресія у хворих на шизофренію і психопатії;

депресивні синдроми, що виникають у старечому віці; депресивні стани,зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними соматичнимизахворюваннями, депресивні порушення настрою реактивної, невротичної абопсихопатичної природи.

Обсесивно-компульсивні синдроми.

Фобії.

Катаплексія, що супроводжує нарколепсію.

Хронічний больовий синдром.

Спосіб застосування та дози. Дозу препарату підбирають індивідуально, зурахуванням стану пацієнта. Тактика лікування полягає у досягненні оптимальногоефекту на фоні застосування найменших доз препарату, а також в обережному їхзбільшенні, особливо для пацієнтів похилого віку і підлітків, які більш чутливідо Анафранілу, ніж пацієнти проміжних вікових груп.

Внутрішньом’язовіін’єкції. Розпочинають лікування із введення 25 - 50 мг (вміст 1 - 2 ампул),потім щоденно підвищують дозу на 25 мг (1 ампула) до досягнення добової дози100 - 150 мг (4 - 6 ампул). Після того, коли буде відзначено поліпшення стану,число ін’єкцій поступово зменшують, замінюючи їх підтримуючою терапією,пероральними формами препарату.

Внутрішньовенніінфузії. Лікування розпочинають з внутрішньовенного краплинного введення 50 -75 мг (вміст 2 - 3 ампул) 1 раз на день. Для приготування інфузійного розчинувикористовують 250 - 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або розчинуглюкози; тривалість інфузії 1,5 – 3 години. У ході інфузії потрібне пильнеспостереження за пацієнтом для своєчасного виявлення можливих побічних реакцій.Особливу увагу необхідно приділяти контролю артеріального тиску, оскільки можерозвинутися ортостатична гіпотензія.

Якщо вдалосьдосягнути чіткого покращання стану пацієнта, лікування за допомогою інфузійслід продовжувати ще протягом 3 - 5 днів. Потім для підтримання досягнутогоефекту переходять на прийом препарату внутрішньо; 2 таблетки по 25 мгеквівалентні 1 ампулі Анафранілу, що містить 25 мг препарату. З метоюпоступового переходу від інфузійної терапії до підтримуючого пероральногоприйому препарату можна також спочатку перевести хворого на внутрішньом’язовевведення.

Діти та підлітки.Дітям парентеральне введення препарату не рекомендується.

Побічна дія. Включаючи небажані ефекти пов’язані із застосуваннямпероральних форм препарату.

Небажані явища, що виникають, як правило, є слабовираженими ітранзиторними, зникають у ході продовження лікування або після зниження дозиАнафранілу. Вони не завжди пов’язані з рівнем активної речовини препарату вплазмі крові або з його дозою. Деякі небажані явища, такі як загальнаслабкість, порушення сну, хвилювання, відчуття тривоги, запор, сухість у роті,часто буває важко відрізнити від проявів депресії.

У разі розвитку побічних реакцій з боку нервової системи або психічногостатусу Анафраніл повинен бути відмінений.

Особи похилого віку особливо чутливі до змін з боку нервової,серцево-судинної систем, психічної сфери, а також до антихолінергічної діїАнафранілу. Метаболізм і виведення лікарських засобів у цьому віці можутьуповільнюватися, що призводить до підвищення концентрацій препаратів у плазмікрові навіть при використанні середніх терапевтичних доз.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто(= 1/10); часто (= 1/100, < 1/10); іноді (= 1/1000, < 1/100); рідко (=1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки.

З боку психічної сфери: дуже часто – сонливість, загальна слабкість,занепокоєння, підвищення апетиту; часто – розгубленість, дезорієнтація,галюцинації (особливо у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів з хворобоюПаркінсона), відчуття тривоги, збудження, порушення сну, маніакальний стан,гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам’яті, деперсоналізація,посилення депресії, порушення концентрації уваги, безсоння, нічні кошмари,позіхання; іноді – активація симптомів психозу.

З боку неврологічної сфери: дуже часто – запаморочення, тремор,головний біль, міоклонус; часто – делірій, порушення мови, парестезії, м’язоваслабкість, підвищення тонусу м’язів; іноді – судоми, атаксія; дуже рідко –зміни на електроенцефалограмі, гіперпірексія.

Антихолінергічні ефекти: дуже часто – сухість у роті, пітливість,запори, порушення акомодації, нечіткість зору, порушення сечовипускання; часто– припливи, мідріаз; дуже рідко – глаукома, затримка сечі.

З боку серцево-судинної системи: часто – синусова тахікардія,серцебиття, ортостатична гіпотензія, клінічно незначущі зміни на ЕКГ (наприкладінтервал ST або зубця Т) у пацієнтів, які не мають захворювань серця; іноді –аритмії, підвищення артеріального тиску; дуже рідко – порушеннявнутрішньосерцевої провідності (наприклад розширення комплексу QRS, збільшенняінтервалу QT, зміни інтервалу PQ, блокада ніжок пучка Гіса, двонаправленашлуночкова тахікардія, особливо у пацієнтів з гіпокаліємією).

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часто –блювання, дискомфорт у животі, діарея, анорексія.

З боку печінки: часто – підвищення рівня трансаміназ у крові; дужерідко – гепатит з жовтухою чи без неї.

Дерматологічні реакції: часто – алергічні шкірні реакції (висип, кропив’янка),фотосенсибілізація, свербіж; дуже рідко – набряки (місцеві або загальні),місцеві реакції на внутрішньовенне введення (тромбофлебіт, лімфангіїт, відчуттяпечіння, алергічні шкірні реакції), випадіння волосся.

З боку ендокринної системи та обміну речовин: дуже часто – збільшеннямаси тіла, порушення лібідо і потенції; часто – галакторея, збільшення молочнихзалоз; дуже рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

Реакції гіперчутливості: дуже рідко – алергічний альвеоліт (пневмоніт)з еозинофілією або без неї, системні анафілактичні/анафілактоїдні реакції,включаючи гіпотензію.

З боку системи кровотворення: дуже рідко – лейкопенія, агранулоцитоз,тромбоцитопенія, еозинофілія, пурпура.

З боку органів чуття: часто – порушення смакових відчуттів, шум увухах.

Інші. Після раптової відміни або швидкого зниження дози Анафранілуіноді виникають такі симптоми: нудота, блювання, біль у животі, діарея,безсоння, головний біль, дратівливість, відчуття тривоги.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до кломіпраміну або будь-яких інших інгредієнтівпрепарату, перехресна підвищена чутливість до трициклічних антидепресантівгрупи дибензазепіну.

Одночасне застосування інгібіторів МАО, а також період менше 14 днів доі після їх застосування. Протипоказане також одночасне застосування селективнихінгібіторів МАО-А оборотної дії, таких як моклобемід.

Недавно перенесений інфаркт міокарда.

Уроджений синдром подовженого інтервалу QT.

Застосування Анафранілу при лікуванні у дітей та підлітків не досліджувалося.

Передозування. Повідомлення про передозування ін’єкційного розчинупрепарату відсутні. Наступна інформація відноситься до передозуванняпероральними формами препарату.

Симптоми і скарги, що розвиваються при передозуванні Анафранілу, якийприйнято внутрішньо, схожі на ті, що описані при передозуванні іншихтрициклічних антидепресантів. Головними ускладненнями є порушення з бокудіяльності серця і неврологічні розлади. У дітей випадковий прийом препаратувнутрішньо треба розцінюватися як дуже серйозний випадок, який може матилетальний кінець, незалежно від прийнятої дози.

Скарги і симптоми. Симптоми звичайно виникають протягом 4 годинпісля прийому препарату і досягають максимальної вираженості через 24 години.Внаслідок повільного всмоктування (антихолінергічна дія препарату) тривалістьперіоду напіввиведення і гепатоентеральної рециркуляції активної речовини,період, протягом якого пацієнт залишається у “зоні ризику”, досягає 4 – 6 днів.

З боку центральної нервової системи: сонливість, ступор, кома, атаксія,занепокоєння, збудження, посилення рефлексів, ригідність м’язів, хореоатетоїднірухи, судоми. Крім того, можуть спостерігатися симптоми, пов’язані ізсеротоніновим синдромом (наприклад, гіперпірексія, міоклонус, делірій та кома).

З боку серцево-судинної системи: гіпотензія, тахікардія, аритмія,подовження інтервалу QT та аритмії з двонаправленою шлуночковою тахікардією,порушення внутрішньосерцевої провідності, шок, серцева недостатність; дужерідко – зупинка серця.

Крім того, можливі пригнічення дихання, ціаноз, блювання, пропасниця,мідріаз, пітливість, олігурія або анурія.

Лікування. Специфічного антидоту не існує. Лікування – переважносимптоматичне і підтримуюче.

При підозрі на передозування Анафранілу, особливо у дітей, пацієнта слідгоспіталізувати і уважно спостерігати за ним протягом 72 годин.

Якщо пацієнтпритомний, слід якнайшвидше зробити промивання шлунка або викликати блювання.Якщо пацієнт непритомний, перед початком промивання шлунка слід дляпрофілактики аспірації провести інтубацію трахеї за допомогою трубки зманжетою, блювання у цьому випадку не викликають. Вказані заходи рекомендуєтьсяпроводити у тому випадку, якщо з моменту передозування пройшло 12 годин інавіть більше, оскільки антихолінергічна дія Анафранілу може сповільнювативипорожнення шлунка. Для сповільнення всмоктування препарату доцільним єзастосування активованого вугілля.

Лікуваннягрунтується на застосуванні сучасних методів інтенсивної терапії з постійниммоніторуванням функцій серця, газового складу та електролітів крові, а також навживанні за необхідності таких невідкладних заходів, як протисудомна терапія,штучна вентиляція легенів і методи реанімації. Відтоді, як з’явилисяповідомлення про те, що фізостигмін може спричинювати виражену брадикардію,асистолію та судоми, застосовувати цей препарат для лікування передозуванняАнафранілу не рекомендується. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз неефективні,оскільки концентрації кломіпраміну в плазмі крові незначні.

Особливості застосування. Повідомлялося про окремі випадки анафілактичногошоку, пов’язаного з внутрішньовенним введенням препарату.

При вираженихдепресіях зростає ризик суїцидальних дій, який може зберігатися до досягненняістотної ремісії.

У багатьох пацієнтів з панічними нападами на початку лікуванняАнафранілом посилюється тривожність. Таке парадоксальне посилення тривожності єнайбільш вираженими у перші дні терапії і звичайно затихає протягом 2 тижнів.

У хворих на шизофренію, які отримують трициклічні антидепресанти, інодівідмічається активація психозу.

Відомо, що у пацієнтів з циклічними афективними розладами, якіприймають трициклічні антидепресанти, в період депресивної фази можутьрозвиватися маніакальні або гіпоманіакальні стани. У таких випадках можевиникнути необхідність знизити дозу Анафранілу або його відмінити і призначитиантипсихотичний засіб. Після купірування зазначених станів, якщо є показання,лікування Анафранілом у низьких дозах можна відновлювати.

У пацієнтів, схильних до психічних розладів, і пацієнтів похилого вікутрициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських психозів,переважно вночі. Після відміни лікарського препарату зазначені розлади зникаютьпротягом декількох днів.

З особливою обережністю слід призначати Анафраніл пацієнтам ізсерцево-судинними захворюваннями, перш за все із серцево-судинноюнедостатністю, порушеннями внутрішньосерцевої провідності (наприклад затріовентрикулярною блокадою І - ІІІ ступеня) або аритміями. У таких пацієнтів,як і у пацієнтів літнього віку, необхідно регулярно контролювати показникифункції серцево-судинної системи та ЕКГ.

Можливий ризик збільшення інтервалу QT при вищих терапевтичних дозахабо терапевтичних концентраціях кломіпраміну, а також у випадку сумісногопризначення з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну чиінгібіторами зворотного захоплення серотонін-норадреналіну. Тому одночасногопризначення препаратів, які можуть спричинювати накопичення кломіпраміну,потрібно уникати. Також необхідно уникати одночасного призначення препаратів,які можуть подовжувати інтервал QTс. В основі цих явищ – гіпокаліємія. Томуперед призначенням Анафранілу треба оцінити рівень калію у сироватці.

Перед початком терапії Анафранілом рекомендується виміряти артеріальнийтиск, оскільки у хворих на ортостатичну гіпотензію або з лабільністю судинноїсистеми може відмічатися різке зниження артеріального тиску.

Через ризик серотонінергічної токсичностінеобхідно дотримуватися рекомендованих доз. Синдром серотоніну з такимиознаками, як гіперпірексія, міоклонус, ажитація, напади, делірій і кома, можевиникати, коли кломіпрамін застосовується одночасно з серотонергічнимипрепаратами, такими як селективні інгібітори зворотногозахоплення серотоніну, інгібітори зворотного захопленнясеротонін-норадреналіну, трицикличні антидепресанти чи препарати літію. Дляфлуоксетину період вимивання становить 2 - 3 тижні, який рекомендуєтьсявитримати до та після лікування флуоксетином.

Відомо, що трициклічні антидепресанти знижують поріг судомноїготовності, тому Анафраніл повинен призначатися з особливою обережністю хворимна епілепсію, а також за наявності інших факторів, що спричиняють виникненнясудомного синдрому, наприклад при ушкодженнях головного мозку будь-якоїетіології, одночасному застосуванні нейролептичних засобів, у період відмовивід алкоголю або відміни препаратів, які мають протисудомні властивості(наприклад бензодіазепінів). Вважається, що виникнення судом під час прийомуАнафранілу залежить від величини дози препарату. У зв’язку з цим не слідперевищувати рекомендовану добову дозу Анафранілу.

Анафраніл, як і інші трициклічні антидепресанти, призначають упоєднанні з електросудомною терапією тільки за умови пильного медичногоспостереження.

Оскільки препарат має антихолінергічні властивості, його слідпризначати з особливою обережністю пацієнтам, в анамнезі яких є показання напідвищений внутрішньоочний тиск, закритокутову глаукому або затримку сечі(наприклад унаслідок захворювань передміхурової залози).

Внаслідок антихолінергічної дії, властивої трициклічним антидепресантам,можливо зниження сльозовиділення і відносне збільшення кількості слизу у складіслізної рідини, що може призвести до ушкодження епітелію рогівки у пацієнтів,які користуються контактними лінзами.

Потрібно бути обережними при лікуванні трициклічними антидепресантамипацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, а також пацієнтів з пухлинамимозкового шару надниркових залоз (наприклад, з феохромоцитомою,нейробластомою), оскільки в цьому випадку ці препарати можуть провокуватирозвиток гіпертонічного кризу.

Через можливі кардіотоксичні ефекти слід бути обережними при лікуванніхворих на гіпертиреоз або пацієнтів, які отримують препарати гормонівщитовидної залози.

У пацієнтів із захворюваннями печінки рекомендується періодичноконтролювати активність печінкових ферментів.

Необхідна обережність при лікуванні Анафранілом пацієнтів з хронічнимизапорами. Трициклічні антидепресанти можуть спричинювати паралітичну кишковунепрохідність, переважно у пацієнтів похилого віку або у пацієнтів, яківимушені дотримуватись постільного режиму.

Повідомлялося про виникнення карієсу зубів при тривалому лікуваннітрициклічними антидепресантами. Тому у випадку тривалої терапії Анафраніломрекомендується регулярне обстеження пацієнта стоматологом.

Хоча про зміни рівня лейкоцитів у період лікування Анафраніломповідомлялося лише в окремих випадках, рекомендується періодичне дослідженняскладу периферичної крові й уважність щодо таких симптомів, як пропасниця ібіль у горлі, особливо у перші місяці терапії або під час тривалогозастосування препарату.

Перед проведенням загальної або місцевої анестезії слід попереджуватианестезіолога про те, що пацієнт приймає Анафраніл.

Слід уникати різкої відміни Анафранілу, оскільки це може призхвести довиникнення побічних реакцій.

Вагітність і лактація. Досвід застосування Анафранілу в періодвагітності обмежений. Оскільки відомі окремі повідомлення про можливий зв’язокміж прийомом трициклічних антидепресантів і порушеннями розвитку плода, слідуникати застосування Анафранілу в період вагітності, за винятком тих випадків,коли очікуваний ефект від лікування матері безсумнівно перевищує потенційнийризик для плода.

У тих випадках, коли трициклічні антидепресанти застосовувалися вперіод вагітності і до настання пологів, у новонароджених протягом першихдекількох годин або днів розвивався синдром відміни: з’являлись задишка,сонливість, коліки, дратівливість, гіпотензія або гіпертензія, тремор абоспастичні явища. Щоб уникнути розвитку цього синдрому, Анафраніл повинен бути,по можливості, поступово відмінений, приблизно за 7 тижнів до очікуванихпологів. Оскільки активна речовина препарату проникає у грудне молоко, слід абоприпинити годування груддю, або поступово відміняти Анафраніл.

Вплив на здатність керувати автомтранспортними засобами і працювати зіскладними механізмами. Пацієнти, які приймають Анафраніл, повинні бутипопереджені про те, що у них можуть виникати нечіткість зору, сонливість таінші порушення з боку ЦНС і що в таких випадках їм слід відмовитися відкерування автотранспортними засобами, роботи зі складними механізмами, а такожвід інших видів діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкої реакції.Пацієнтів слід також попереджувати про те, що вживання алкоголю або іншихлікарських засобів може посилювати зазначені явища.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антиадренергічні препарати, що впливають на нейрональну передачузбудження. Анафраніл може знижувати або повністю усувати антигіпертензивну діюгуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та альфа-метилдопи. Тому у тихвипадках, коли одночасно з прийомом Анафранілу потрібне лікування артеріальноїгіпертонії, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад,діуретики, вазодилататори або бета-адреноблокатори).

Антихолінергічні засоби. Трициклічні антидепресанти можуть посилюватиантихолінергічну дію ряду засобів (наприклад фенотіазинів, антипаркінсонічних,антигістамінних препаратів, атропіну, біперидену) на орган зору, ЦНС, кишечникі сечовий міхур.

Засоби, що пригнічують ЦНС. Трициклічні антидепресанти можутьпосилювати дію алкоголю та інших засобів, що чинять пригнічуючу дію на ЦНС(наприклад, барбітуратів, бензодіазепінів або засобів для наркозу).

Діуретичні засоби. Сумісне застосування Анафранілу з діуретиками можепризвести до гіпокаліємії, яка в свою чергу збільшує ризик подовження інтервалуQTс. Гіпокаліємію треба пролікувати перед призначенням Анафранілу.

Інгібітори МАО. Не слід призначати Анафраніл протягом щонайменше 2тижнів після відміни інгібіторів МАО (існує ризик розвитку таких тяжкихсимптомів і станів, як гіпертонічний криз, гіперпірексія, міоклонус,генералізовані судоми, делірій і кома). Такого ж правила слід дотримуватись утому випадку, якщо інгібітор МАО призначається після попереднього лікуванняАнафранілом. У будь-якому з цих випадків початкові дози Анафранілу абоінгібіторів МАО повинні бути невеликими, їх слід підвищувати поступово, підпостійним контролем ефектів препарату.

Наявний ризик свідчить, що Анафраніл можна застосовувати не раніше ніжчерез 24 години після відміни інгібіторів МАО-А зворотної дії, таких якмоклобемід. Але, якщо подібний препарат призначається після відміни Анафранілу,тривалість перерви повинна становити мінімум 2 тижні.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. ЗастосуванняАнафранілу у поєднанні з цими засобами може призвести до посилення дії насеротонінову систему.

Серотонергічні засоби. Синдром серотонінуможе зустрічатися, коли кломіпрамін застосовується із серотонергічнимипрепаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну(SSRIs) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну(SNaRIs), трициклічними антидепресантами або літієм. Для флуоксетину періодвимивання становить 2 - 3 тижні, який рекомендується витримати до і післялікування флуоксетином.

Симпатоміметичні засоби. Анафраніл може посилювати дію насерцево-судинну систему адреналіну, норадреналіну, ізопреналіну, ефедрину тафенілефрину (у тому числі і тоді, коли ці речовини входять до складу місцевиханестетиків).

Фармакокінетичні взаємодії. Анафраніл (кломіпрамін) переважно виводитьсяза допомогою метаболізму. Основний шлях метаболізму – деметилювання ізформуванням активного метаболіту, N-десметилкломіпраміну, з подальшимгідроксилюванням і подальшою кон’югацією N-десметилкломіпраміну і початковоїлікарської речовини. Декілька цитохромів P₄₅₀ залучені вдеметилювання переважно CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2. Виведення обох активнихкомпонентів відбувається шляхом гідроксилювання, і це каталізує CYP2D6.

Сумісне застосування інгібіторів CYP2D6 можепризвести до збільшення концентрації обох активних компонентів, навіть до3-кратного, у пацієнтів з екстенсивним фенотипом метаболізмудебризохіну/спартеїну, переводячи їх до фенотипу слабкого метаболізму. Суміснепризначення інгібіторів CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4 припускає підвищенняконцентрації кломіпраміну і зменшення N-десметилкломіпраміну, тому необов’язково робити вплив на загальну фармакологію.

Інгібітори MAO, які також потенціюютьінгібітори CYP2D6 in vivo, такі як моклобемід, протипоказані для сумісногопризначення з кломіпраміном.

Антиаритмічні препарати (такі як хінідин іпропафенон), які потенціюють інгібітори CYP2D6, не потрібно застосовувати вкомбінації з тріциклічними антидепресантами.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну,які є інгібіторами CYP2D6, такі як флуоксетин, пароксетин або серталін та інші,включаючи CYP1A2 і CYP2C19 (наприклад, флувоксамін), можливо, також збільшуютьконцентрації кломіпраміну в плазмі, з відповідними несприятливими ефектами.Стійкий рівень кломіпраміну в сироватці збільшується приблизно в 4 рази приодночасному застосуванні з флувоксаміном (N-десметилкломіпрамін зменшуєтьсяприблизно в 2 рази).

Сумісне лікування нейролептиками (наприклад,фенотіазинами), може призвести до збільшення трициклічних антидепресантів уплазмі, зниження порогу конвульсій та нападів. Комбінація з тіоризадином можепризводити до тяжких серцевих аритмій.

Сумісне застосування з антагоністамигістамін₂ (Н₂)-рецепторів, циметидином (інгібіторомдекількох ферментів P₄₅₀, включаючи CYP2D6 і CYP3A4) можезбільшувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі, тому їх дозаповинна бути зменшена.

Взаємодія між пероральними контрацептивами(15 або 30 мг етинілестрадіолу щодня) та Анафранілом (25 мг щодня) не встановлена.Естрогени не відомі як інгібітори CYP2D6, основний фермент, залучений в кліренскломіпраміну, і тому взаємодія не передбачається. Хоча в деяких випадках призастосуванні високої дози естрогену (50 мг щодня) та трициклічногоантидепресанту іміпраміну, відмічалося посилення побічних реакцій татерапевтичної реакції, але незрозумілим є відношення значущості цих випадків докломіпраміну і зменшеним дозам естрогену. Рекомендується контроль терапевтичнихреакцій трициклічних антидепресантів з високими дозами (50 мг щодня) естрогену,через що може знадобитись корекція дозування.

Метилфенідат (наприклад, риталін), можливо,також збільшує концентрації трициклічних антидепресантів шляхом потенційногоінгібування їх метаболізму тому, може знадобитись зменшення дози трициклічногоантидепресанту.

Деякі трициклічні антидепресанти можутьпотенціювати антикоагулянтний ефект кумаринів, наприклад, варфарину, і це,можливо, здійснюється через інгібування їх метаболізму (CYP2C9). Немає доказівпро здатність кломіпраміну інгібувати метаболізм антикоагулянтів, наприкладварфарину, проте рекомендується контроль плазмового протромбіну для цієї групипрепаратів.

Супутнє призначення препаратів, відомих якіндуктори ферментів цитохрому P₄₅₀, особливо CYP3A4, CYP2C19 і/чиCYP1A2, може прискорювати метаболізм і зменшувати ефективність Анафранілу.

Індуктори CYP3A і CYP2C, такі як рифампіцин,або протисудомні препарати (наприклад, барбітурати, карбамазепін, фенобарбіталі фенітоїн) можуть зменшувати концентрації кломіпраміну.

Відомі індуктори CYP1A2 (наприклад,нікотин/компоненти сигаретного диму) зменшують концентрацію трициклічнихпрепаратів у плазмі. У курців стійкі концентрації в плазмі кломіпраміну нижче в2 рази порівняно з такими в осіб, що не курять (ніяких змін за N-десметилкломіпраміну).

Кломіпрамін in vitro (K_і = 2,2µM) і in vivo також інгібує активність CYP2D6 (окислення спартеїну), тому можебути причиною збільшення концентрації одночасно застососваних сполук, які першза все очищені CYP2D6 як екстенсивні метаболіти.

Фармацевтична несумісність. Розчин для ін’єкцій несумісний з розчиномВольтарену (диклофенак натрію) для ін’єкцій.

Умови та термін зберігання. Зберігати у захищеному від світла,недоступному для дітей місці. Термін придатності – 5 років.