ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Клинические исследования по изучению эффективности препарата

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы. Монотерапия препаратом Герцептин^® проводилась в клинических исследованиях у пациенток с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, не ответивших на одну или более схем химиотерапии.

Герцептин^® также применялся в клинических исследованиях в комбинации с паклитакселом или препаратом антрациклинового ряда (доксорубицин или эпирубицин) + циклофосфамид (АС) в первой линии терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Пациентки, ранее получавшие адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии) с/без препарата Герцептин^®. Пациентки получали Герцептин^® до прогрессирования заболевания.

Монотерапия препаратом Герцептин^®, проводимая в качестве терапии второй и третьей линии у женщин с HER2 положительным метастатическим раком молочной железы, давала частоту объективного ответа равную 15% и медиану выживаемости 13 месяцев.

Применение препарата Герцептин^® в комбинации с паклитакселом в первой линии терапии у женщин с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 3.9 месяца (с 3.0 до 6.9 месяцев), частоту опухолевого ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением одного паклитаксела.

Применение препарата Герцептин^® в комбинации с доцетакселом в первой линии терапии HER2 положительного метастатического рака молочной железы также изучалось в рандомизированном контролируемом исследовании.

Применение препарата Герцептин^® в комбинации с доцетакселом значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), медиану времени до прогрессирования заболевания на 5.6 месяцев и медиану выживаемости (с 22.7 до 31.2 месяцев) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Терапия препаратом Герцептин^® в комбинации с анастрозолом. Изучалось применение препарата Герцептин^® в комбинации с анастрозолом в терапии первой линии метастатического рака молочной железы у женщин с HER-2 гиперэкспрессией и положительными гормональными рецепторами (т.е. эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами). В группе женщин, получавших Герцептин^® в комбинации с анастрозолом, выживаемость без прогрессирования увеличилась в 2 раза (с 2.4 месяцев (монотерапия анастрозолом) до 4.8 месяцев (комбинация анастрозола с препаратом Герцептин^®)). При применении данной комбинации также отмечено улучшение следующих показателей: общий ответ (с 6.7% до 16.5%), частота клинического улучшения (с 27.9% до 42.7%), время до прогрессирования заболевания (с 2.4 месяцев до 4.8 месяцев). Время до достижения ответа и продолжительность ответа не различались в двух группах. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяца. Увеличение было статистически незначимо, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение препаратом Герцептин^®. Показатель выживаемости не менее 2 лет отмечен у 52% женщин, получавших Герцептин^® и анастрозол, и у 45% женщин, получавших только анастрозол.

Ранние стадии рака молочной железы. Применение препарата Герцептин^® каждые 3 недели в течение 1 года в адъювантной терапии HER2 положительного рака молочной железы у пациенток после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии и лучевой терапии (если применимо) по сравнению с наблюдением изучалось в многоцентровом рандомизированном исследовании (HERA). Пациентки, которым был назначен Герцептин^®, получали однократно исходную нагрузочную дозу 8 мг/кг, далее через 3 недели дозу 6 мг/кг, которая вводилась каждые 3 недели в течение одного года.

Результаты эффективности, полученные в исследовании HERA, суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Однолетние результаты эффективности, полученные в исследовании HERA.

Показатель выживаемости без признаков заболевания в группе препарата Герцептин^® увеличился на 7.6% (с 78.2% до 85.8%).

Распространенный рак желудка

Результаты эффективности исследования ToGA суммированы в таблице 2. В исследовании участвовали пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу HER2-положительной неоперабельной местно-распространенной или рецидивирующей и/или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода, не подлежащих радикальной терапии. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, которая определялась как время со дня рандомизации до дня смерти по любой причине. На момент анализа 349 всех рандомизированных пациентов имели летальный исход: 182 пациента (62.8%) в контрольной группе и 167 пациентов (56.8%) в основной группе. Большинство летальных исходов было связано с основным заболеванием.

Общая выживаемость значительно улучшилась в группе Герцептин^® + капецитабин/5-фторурацил (5-ФУ) и цисплатин по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ и цисплатин (p=0.0046, логранговый тест). Медиана выживаемости составила 11.1 месяцев в группе капецитабин/5-ФУ и цисплатин и 13.8 месяцев в группе Герцептин^® + капецитабин/5-ФУ и цисплатин, соответственно. Риск летального исхода снизился на 26% (отношение рисков [ОР] 0.74 (95% доверительный интервал (ДИ) 0.60-0.91)) в группе препарата Герцептин^® по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ.

Вторичный анализ в подгруппах показывает, что таргетное лечение опухолей с более высокими уровнями белка HER2 (IHC2+/FISH+ и IHC 3+/независимо от статуса FISH) приводит к более высокому эффекту лечения. Медиана общей выживаемости в группе с высокой экспрессией HER2 (IHC 2+/FISH+) составила 11.8 месяцев по сравнению с 16 месяцами (ОР 0.65 (95% ДИ 0.51-0.83)) в группе IHC 3+/независимо от статуса FISH, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания - 5.5 месяцев по сравнению с 7.6 месяцами (ОР 0.64 (95% ДИ 0.51-0.79)) соответственно.

Таблица 2. Обзор данных эффективности в исследовании BO18255.

FP: Фторпиримидин/цисплатин

FP+H: Фторпиримидин/цисплатин + Герцептин^®

^aотношение шансов

ДИ – доверительный интервал.

Иммуногенность

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин^® у нее отсутствовали.

ФАРМАКОКИНЕТИКA

Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим раком молочной железы и ранними стадиями рака молочной железы. В исследованиях I фазы при введении препарата в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носила дозозависимый характер.

С возрастанием дозы средний T_1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.

Рак молочной железы

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациенток с метатастическим раком молочной железы после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) с последующим еженедельным введением в дозе 2 мг/кг применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных из исследований I фазы, II фазы и базовых исследований III фазы.

В ходе данного анализа типичный клиренс трастузумаба составил 0.225 л/сут, V_d – 2.95 л, T_1/2 в терминальной фазе – 28.5 сут (95% доверительный интервал, диапазон 25.5-32.8 дней). C_ss трастузумаба в сыворотке достигалась к 20 неделе, AUC - 578 мг х сут/л, C_min и C_max составляли 66 мг/мл и 110 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.

При назначении препарата Герцептин^® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями рака молочной железы по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели) минимальная C_ss трастузумаба составила 63 мг/л к 13 циклу терапии и была сравнима с таковой у больных с метастатическим раком молочной железы.

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Распространенный рак желудка

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг каждые 3 недели, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы (BO18255).В данном анализе клиренс трастузумаба составлял 0.378 л/сут, V_d - 3.91 л, T_1/2 в равновесном состоянии - 12.2 сут. Предполагаемый средний показатель AUC в равновесном состоянии (в течение периода 3 недель в равновесном состоянии) составлял 1030 мг х сут/л, медиана C_ss^max - 128 мг/л, медиана C_ss^min - 23 мг/л. C_ss достигаются к 49 дню (4 равновесных T_1/2 ), т.е. приблизительно через 7 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов старческого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Было показано, что возраст не влияет на распределение трастузумаба .

ПОКАЗАНИЯ

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в виде монотерапии после одной или более схем химиотерапии;

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

— в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых или прогестероновых).

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии.

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в комбинации с капецитабином или в/в введением 5-фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным.

Герцептин^® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

Еженедельное введение

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

В клинических исследованиях пациенты получали Герцептин^® до прогрессирования заболевания.

Альтернативное введение - через 3 недели

Для применения препарата Герцептин^® 440 мг при метастатическом раке молочной железы и при ранних стадиях рака молочной железы 1 раз в 3 недели препарат разводят стерильной водой для инъекций, а не входящим в комплект растворителем - бактериостатической водой для инъекций, содержащим 1.1% бензилового спирта.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее - в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (8 мг/кг, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии) и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели.

В клинических исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка получали Герцептин^® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями рака молочной железы должны получать терапию препаратом Герцептин^® в течение 1 года или до прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин^® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин^® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста дозу не снижали (имеются данные, свидетельствующие об отсутствии изменения распределения трастузумаба в зависимости от возраста).

Правила приготовления инфузионного раствора и введения препарата

Герцептин^® несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин^® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях.

Приготовление концентрата из препарата Герцептин^® 150 мг

Герцептин^® 150 мг предназначен только для однократного применения.

Содержимое одного флакона Герцептин^® 150 мг разводят в 7.2 мл стерильной воды для инъекций. Для этого следует стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 150 мг препарата Герцептин^®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Условия хранения приготовленного концентрата: Герцептин^® 150 мг во флаконе предназначен только для однократного использования. Данный концентрат физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С после растворения стерильной водой для инъекций; не замораживать.

Разведение концентрата следует осуществлять непосредственно после его приготовления. В исключительных случаях концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2° до 8°С, если разведение концентрата происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший концентрат.

Приготовление концентрата из препарата Герцептин^® 440 мг

Содержимое одного флакона 440 мг разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. Стерильным шприцем медленно вводят 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения следует аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Применения других растворителей следует избегать.

Условия хранения приготовленного концентрата: концентрат препарата Герцептин^® 440 мг, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре от 2° до 8°С. Данный концентрат содержит консервант и поэтому может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует выбросить.

В случае использования в качестве растворителя стерильной воды, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С и должен быть выброшен по истечении этого времени. Не замораживать.

Приготовление раствора для инфузии

Объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

масса тела (кг) × доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг (для введения каждые 3 недели), определяется по следующей формуле:

масса тела (кг) × доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Клинические исследования

Рак молочной железы

В двух ведущих исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы получали Герцептин^® в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом. Побочные реакции наблюдались примерно у 50% больных. Наиболее часто: симптомы инфузионных реакций, такие как озноб, лихорадка, обычно возникающие после первой инфузии препарата.

Следующие нежелательные реакции, связанные с препаратом Герцептин^®, возникали у ≥10% пациентов в двух ведущих исследованиях:

Со стороны организма в целом: ≥10% - боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, озноб, лихорадка, головные боли, боли; >1% и <10% - боли в спине, гриппоподобный синдром, инфекции, боли в области шеи, недомогание, реакции гиперчувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: ≥10% - диарея, тошнота, рвота; >1% и <10% - анорексия, запор, диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥10% - артралгия, миалгия; >1% и <10% - оссалгия.

Дерматологические реакции: ≥10% - сыпь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1% и <10% - вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение;

Со стороны системы кроветворения: >1% и <10% - лейкопения.

Со стороны обмена веществ: >1% и <10% - периферические отеки, отеки.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >1% и <10% - тревога, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, сонливость, мышечный гипертонус, периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы: >1% и <10% - бронхиальная астма, усиление кашля, одышка, носовое кровотечение, нарушение функции легких, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит.

Со стороны мочевыделительной системы: >1% и <10% - инфекции мочевыводящих путей.

Дерматологические реакции: >1% и <10% - зуд, потливость, нарушение структуры ногтей, сухость кожи, алопеция, акне, макуло-папулезная сыпь.

В другом рандомизированном клиническом исследовании больные метастатическим раком молочной железы получали доцетаксел с или без препарата Герцептин^®. В таблице 1 представлены частые негематологические побочные реакции.

Таблица 1. Частые негематологические побочные реакции, встречавшиеся у ≥10% пациентов, в соответствии с проводимой терапией.

В рандомизированном открытом исследовании (TAnDEM) при сравнении терапии препаратом Герцептин^® в комбинации с анастрозолом с монотерапией анастрозолом у больных метастатическим раком молочной железы новые побочные реакции не развивались, а увеличения частоты возникновения побочных реакций, уже зарегистрированных в других клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком молочной железы, не наблюдалось.

Ранние стадии рака молочной железы. В таблице 2 представлены побочные реакции, зарегистрированные в течение 1 года у ≥1% больных с ранними стадиями HER2-позитивного рака молочной железы, участвовавших в рандомизированном открытом исследовании HERA.

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные в течение 1 года у ≥1% больных, в соответствии с проводимой терапией.

*Нежелательные явления наблюдались в группе препарата Герцептин^® чаще (с разницей >2%), чем в группе сравнения (без терапии препаратом Герцептин^®), поэтому могут быть связаны с терапией препаратом Герцептин^®.

Распространенный рак желудка

В таблице 3 представлены побочные реакции, часто наблюдавшиеся в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы по изучению применения трастузумаба в комбинации с фторпиримидином и цисплатином по сравнению с применением только одной химиотерапии для первой линии терапии HER2-положительного распространенного рака желудка (исследование ToGA, BO18255E).

Таблица 3. Побочные реакции любой степени тяжести, возникавшие с частотой не менее 10%.

Побочные реакции, относящиеся ко всем показаниям

Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто - озноб и/или лихорадка; возможны - тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, астения и гипертензия. Обычно эти реакции выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях препарата Герцептин^® возникают редко. Данные реакции можно купировать с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств, таких как меперидин, парацетамол, антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Иногда инфузионные реакции проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистрессом; эти реакции могут быть тяжелыми и приводить к повышению риска летального исхода.

Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактоидные реакции.

Кардиотоксичность

Рак молочной железы

В ходе терапии препаратом Герцептин^® возможно развитие симптомов сердечной недостаточности, таких как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (галоп), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении препаратом Герцептин^® в комбинации с паклитакселом в основных клинических исследованиях составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом – 1-4%, монотерапией препаратом Герцептин^®– 6-9%. Наибольшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин^® с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). В последующих исследованиях при проспективном наблюдении за состоянием сердечно-сосудистой системы в процессе лечения препаратом Герцептин^® симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию препаратом Герцептин^® и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

У пациентов, получавших Герцептин^® в качестве адъювантной терапии в течение 1 года (исследование HERA), частота случаев хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) составила 0.6%.

Т.к. средний T_1/2 составляет 28.5 сут (95% доверительный интервал (ДИ), диапазон 25.5-32.8 сут), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 20 недель (95% ДИ, диапазон 18-24 недель). Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Распространенный рак желудка

На этапе скрининга в исследовании ToGA медиана фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в группе фторпиримидин/цисплатин составила 64% (диапазон 48-90%), а в группе фторпиримидин/цисплатин + Герцептин^®- 65% (диапазон 50-86%).

В большинстве случаев снижение ФВЛЖ в исследовании ToGA было бессимптомным, за исключением одного пациента, получавшего Герцептин^®, у которого снижение ФВЛЖ сопровождалось признаками сердечной недостаточности.

Обобщенные результаты изменения ФВЛЖ по сравнению с показателями на этапе скрининга представлены в таблице 4.

Таблица 4.

*Включены только те пациенты, у которых для оценки показателя использовались одинаковые методы исходно и на последующем визите (фторпиримидин + цисплатин, n=187, и Герцептин^®+ фторпиримидин/цисплатин, n=237).

В целом не наблюдалось значительных различий в кардиотоксичности между основной и контрольной группами. В группе терапии фторпиримидин/цисплатин (n=290) и группе терапии трастузумаб/фторпиримидин/цисплатин (n=294) кардиологические побочные реакции любой степени тяжести возникали у 6% пациентов. Реакции ≥3 степени тяжести (NCI CTC AE v.3.0) возникали у 3% пациентов из группы пациентов, получавших фторпиримидин/цисплатин (у 9 пациентов возникло 9 реакций) и у 1% пациентов из группы, получавшей трастузумаб/фторпиримидин/цисплатин (у 4 пациентов возникло 5 реакций).

Гематологическая токсичность

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин^® метастатического рака молочной железы проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3 степени по классификации ВОЗ отмечаются менее чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4 степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин^® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34% и 21% соответственно).

Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин^® и доцетаксел, по сравнению с монотерпией доцетакселом (32% и 22%) 3 и 4 степени тяжести нейтропении, соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, получавших Герцептин^® в комбинации с доцетакселом (23% и 17% соответственно).

В исследовании HERA гематологическая токсичность 3 и 4 степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC отмечалась у 0.4% пациентов, получавших Герцептин^®, по сравнению с 0.6% у пациентов, не получавших Герцептин^®.

Распространенный рак желудка

Побочные реакции со стороны системы кроветворения и лимфатической системы ≥3 степени тяжести, возникавшие с частотой не менее 1% в каждой группе терапии, представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Общее число пациентов, у которых отмечены побочные реакции ≥3 степени токсичности NCI-CTC AE (v.3.0) со стороны системы кроветворения и лимфатической системы, составило 38% в группе фторпиримидин/цисплатин и 40% в группе Герцептин^® + фторпиримидин/цисплатин.

В целом значительных различий в гематологической токсичности между основной группой и группой сравнения не наблюдалось.

Гепато- и нефротоксичность

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин^® гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим раком молочной железы. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин^® и паклитаксел, гепатотоксичность 3 и 4 степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7% и 15% соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.

Распространенный рак желудка

В исследовании ToGA существенных различий в возникновении гепато- и нефротоксичности между двумя исследовавшимися группами терапии (Герцептин^® и фторпиримидин+цисплатин; фторпиримидин+цисплатин) не наблюдалось.

Не отмечалось значительного увеличения явлений нефротоксичности ≥3 степени по классификации NCI-CTC AE (v.3.0) в группе Герцептин^® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой фторпиримидин+цисплатин (3% и 2%, соответственно).

Единственным побочным эффектом ≥3 степени токсичности по классификации NCI-CTC AE (v.3.0) со стороны системы печени и желчевыводящих путей была гипербилирубинемия. При этом не отмечалось значительного увеличения частоты возникновения данного явления в группе пациентов, получавших Герцептин^® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой пациентов, получавших фторпиримидин+цисплатин (1% и <1% соответственно).

Диарея

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин^® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим раком молочной железы. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию препарата Герцептин^® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы (исследование HERA) диарея встречалась с частотой 7%.

Распространенный рак желудка

В исследовании ToGA у 109 пациентов (37%) из группы, получавшей Герцептин^® и фторпиримидин+цисплатин и у 80 пациентов (28%) из группы сравнения возникала диарея различной степени тяжести.

При использовании классификации NCI-CTC AE (v.3.0) диарея ≥3 степени тяжести зарегистрирована у 4% пациентов из группы фторпиримидин/цисплатин и у 9% из группы Герцептин^® + фторпиримидин/цисплатин.

Инфекции

Частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении препаратом Герцептин^®.

Серьезные побочные реакции

По меньшей мере 1 случай, приведенных ниже серьезных побочных реакций, зарегистрирован, по крайней мере, у 1 пациента, получавшего монотерапию препаратом Герцептин^® или Герцептин^® в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, анафилаксия и анафилактический шок, атаксия, сепсис, озноб и лихорадка, астения, лихорадка, тремор, головная боль, парез, боли в груди, усталость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, нарастание застойной сердечной недостаточности, снижение фракции выброса, гипотензия, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксичность, диарея, тошнота и рвота.

Со стороны системы кроветворения: лейкемия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.

Инфекции: флегмона, рожистое воспаление.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность.

Дерматологические реакции: сыпь.

Постмаркетинговые наблюдения

Приведенные ниже дополнительные серьезные побочные реакции наблюдались по меньшей мере у 1 пациента.

Со стороны организма в целом: инфузионные реакции, периферические отеки, оссалгия, кома, менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перикардит, гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: анемия, гипопротромбинемия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, гипоксия, отек гортани, острый респираторный дистресс, респираторный дистресс-синдром у взрослых, плевральный выпот, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Со стороны мочевыделительной системы: гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: дерматит, крапивница.

Со стороны органов чувств: глухота.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к бензиловому спирту.

С осторожностью следует применять препарат при ИБС, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

В связи с ограниченным опытом применения препарата при беременности, Герцептин^® противопоказан беременным.

Неизвестно выделяется ли трастузумаб с грудным молоком. Поскольку IgG человека (трастузумаб является молекулой подкласса IgG₁) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения препаратом Герцептин^® и на протяжении 6 месяцев после последнего введения препарата следует избегать грудного вскармливания.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

В экспериментальных исследованиях репродуктивности, проведенных на яванских макаках, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявлено тератогенного действия препарата или его отрицательного влияния на фертильность. Однако при оценке риска репродуктивной токсичности у человека следует иметь в виду важную роль рецептора HER2 в нормальном развитии плода у грызунов, а также гибель эмбрионов у мутантных мышей, не имеющих этого рецептора. На ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плацентарный барьер.

Исследование, проведенное на кормящих яванских макаках в дозах, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу у человека 2 мг/кг препарата Герцептин^®, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, ГКС. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.

При применении препарата Герцептин^® в пострегистрационном периоде редко регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальных исходом. Кроме того, наблюдались редкие случаи легочных инфильтратов, острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, пневмонита, плеврального выпота, респираторного дистресса, острого отека легких и легочной недостаточности. Данные явления возникали как во время инфузии (как проявления инфузионных реакций), так и после введения препарата. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое.

Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин) может быть средней тяжести и тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.

При лечении пациентов с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС, а у больных с ранним раком молочной железы и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин^®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения препаратом Герцептин^® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

Поскольку на ранних стадиях рака молочной железы больные с установленной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, не контролируемыми аритмиями высокого риска, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми пороками сердца, признаками трансмурального инфаркта миокарда по данным ЭКГ, плохо контролируемой артериальной гипертензией не принимали участие в исследовании HERA, то информация о соотношении польза/риск у таких пациентов отсутствует, и следовательно лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.

В ходе лечения препаратом Герцептин^® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. Мониторинг функции сердца может помочь в выявлении пациентов с дисфункцией миокарда.

При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин^®, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При снижении ФВЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин^®, необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию препаратом Герцептин^® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин^® у пациентов, испытавших явления кардиотоксичности, в проспективных исследованиях не изучалась. Однако состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин^® эффективно, продолжали еженедельную терапию Герцептином без ухудшения функции сердца.

При назначении Герцептина больному с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат следует разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не выявлено. Введение Герцептина в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Специальные исследования лекарственного взаимодействия Герцептина у человека не проводились. В клинических исследованиях никакого клинически значимого взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Фармацевтическое взаимодействие

Герцептин^® несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин^® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ И СРОКИ ГОДНОСТИ/P>

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 4 года.