ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ГЕРЦЕПТИН

(HERCEPTIN)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: trastuzumab;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого абоблідо-жовтого кольору у флаконах з нейтрального безкольорового скла (тип 1),зачинені бутилгумовою пробкою для “ліофілізату”;

склад:

1 однодозовий флакон містить трастузумабу 150 мг;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин,α,α-дигідротрегалоза, полісорбат 20;

1 багатодозовий флакон містить трастузумабу 440 мг;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин,α,α-дигідротрегалоза, полісорбат 20;

розчинник: бактеріостатична вода для ін’єкцій, що містить 1,1%бензилового спирту як антимікробний консервант. Розчинник являє собою прозорубезбарвну рідину.

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг.

Форма випуску. Ліофілізований порошок дляприготування концентрату для інфузійного розчину.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01X C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Трастузумаб - рекомбінантні гуманізовані моноклональніантитіла, похідні ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка,що є рецептором-2 до епідермального ростового фактора людини (HER2). Антитіланалежать до класу ІgG1 і містять рамкові регіони людини і регіони мишачихантитіл, що комплементарно визначають, р185 HER2, що зв’язуються з HER2.

Протоонкоген HER2, або c-erB2, кодується одиночним трансмембраннимпереносником, рецептороподібним білком з масою 185 кДа, що структурно близькийдо рецептора епідермального ростового фактора. У 25 - 30% випадках первинногораку молочної залози існує гіперекспресія HER2. Її наслідком є збільшенняекспресії білка HER2 на поверхні цих пухлинних клітин, що приводить доконституціональної активації рецептора HER2.

Дослідження показують, що у пацієнтів з ампліфікацією абогіперекспресією HER2 у тканині пухлини тривалість безрецидивної виживаностіменше, ніж у хворих без пухлинної ампліфікації або гіперекспресії HER2. Векспериментах іn vіtro було показано, що трастузумаб пригнічує проліфераціюпухлинних клітин людини, що характеризуються гіперекспресією HER2. Іn vіtroвдалося показати, що спричинена трастузумабом клітинноопосередкованацитотоксичність (АЗКОЦ) більше впливає на ракові клітини, які гіперекспресуютьHER2, у порівнянні з клітинами, в яких гіперекспресія HER2 відсутня.

Фармакокінетика. При введенні препарату один раз на тижденьфармакокінетика його має дозозалежний характер. Із зростанням дози середні напівперіоди виведення збільшувалися, а кліренс препарату зменшувався.

Після введення навантажувальної дози трастузумабу (4 мг/кг) іщотижневої підтримуючої терапії в дозі 2 мг/кг середній період напіввиведеннядорівнює 5,8 дня (діапазон 1 - 32 дні).

Між 16-м і 32-м тижнем концентрації трастузумаба в сироватці досягаютьрівноважного стану, при цьому середня мінімальна і максимальна концентраціїстановлять приблизно 79 мкг/мл і 123 мкг/мл відповідно.

У комбінованій терапії H0648g середні мінімальні і максимальніконцентрації трастузумабу на 20-му тижні становили 85,2 і 131,5 мкг/млвідповідно. У пацієнток, що одержують Герцептин у комбінації з антрациклінами,ці показники дорівнюють 70,8 і 115,2 мкг/мл, а в комбінації, з паклітакселом –99,8 і 147,7 мкг/мл відповідно.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах хворих. Вік не впливає нарозподіл трастузумабу.

Показання для застосування. Лікування хворих на метастазуючий рак молочноїзалози з пухлинною гіперекспресією HER2:

а) у вигляді монотерапії, якщо пацієнтка вже одержала одну або більшесхем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;

б) у комбінації зпаклітакселом, якщо пацієнтка ще не одержувала хіміотерапію з приводуметастатичної стадії захворювання.

Спосіб застосування та дози. Тестування на пухлинну експресію HER2 допочатку лікування Герцептином є обов’язковим.

Стандартнийрежим дозування.

Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинноївнутрішньовенної інфузії. Хворих слід спостерігати щодо появи пропасниці,ознобу або інших інфузійних реакцій. Ці симптоми можна усунути, перервавшиінфузію. Після зникнення симптомів інфузію відновляють.

Підтримуючі дози: 2 мг/кг на тиждень. Якщо попередня доза переносиласядобре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Вводити препарат венно струминно не можна.

У клінічних дослідженнях хворі одержували Герцептин аж до початкупрогресування захворювання. У ході клінічних досліджень дозу Герцептину незменшували. У період зворотної мієлосупресії, яка спричинена хіміотерапією,хворі можуть продовжувати лікування Герцептином. При цьому потрібнодотримуватися правила зі зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.

Дозування в особливих випадках.

У клінічних дослідженнях дозу Герцептину хворим похилого віку незменшували.

Безпека і ефективність Герцептинупри лікуванні дітей не встановлені.

Особливі вказівки з дозування.

Поводженняз препаратом.

Підготовка препарату до введення повинна проводитися в асептичнихумовах.

Флакони 150 мг

Вміст одного флакона з 150 мг Герцептину розводять з 7,2 мл стерильноїводи для ін’єкцій (не постачається разом з препаратом).

Застосування інших розчинників слідуникати.

У результаті виходить концентрат розчину придатний для одноразовоговведення, що містить 21 мг трастузумабу в 1 мл і що має приблизно рН 6.

Надлишковий об’єм заповнення становить 4% і гарантує, що маркірованадоза 150 мг відповідає заповненню кожного флакона.

Флакони 440 мг

Вміст одного флакона з 440 мг Герцептину розводять у 20 млбактеріостатичної води для ін’єкцій, що містить 1,1% бензилового спирту(постачається разом з препаратом). У результаті виходить концентрат розчину,придатний для багаторазового введення, що містить 21 мг трастузумабу в 1 мл іщо має рН 6.

Застосування інших розчинників слід уникати.

При приготуванні розчину поводитися з Герцептином потрібно обережно.При надлишковому утворенні піни при розведенні або струшуванні розчиненогоГерцептину можуть виникнути утруднення з набором потрібної дози препарату зфлакона.

ІНСТРУКЦІЯз приготування розчину.

1. Стерильним шприцом повільно ввести 7,2 мл для 150 мг або 20 мл для440 мг стерильної води для ін’єкцій у флакон з ліофілізованим порошкомГерцептину, направляючи струмінь рідини прямо на спресований ліофілізат.

2. Для розчинення акуратно колихати флакон обертальними рухами. Неструшувати!

При розчиненні препарату нерідко утворюється невелика кількість піни.Необхідно дати препаратові постояти близько 5 хвилин. Приготовлений концентратрозчину прозорий і може бути безбарвним або мати забарвлення до блідо-жовтого.

ІНСТРУКЦІЯз подальшого розведення препарату.

Об’єм розчину, необхідний для введення навантажувальної дозитрастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює2 мг/кг, визначається за такою формулою:

 маса тіла (кг) x необхідна доза (4мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)

Об’єм (мл) = ------------------------------------------------------------------------------------------------------------

 21 (мг/мл) (це концентрація приготовленого розчину)

З флакону з приготовленим концентратом розчину слід набрати відповіднийоб’єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0,9% розчином хлориду натрію.Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину безпіноутворення. Препарати, призначені для парентерального введення, слідпопередньо оглянути щодо механічних домішок і зміни забарвлення. Інфузійнийрозчин треба вводити відразу ж після приготування. Якщо розведення проводилосяв асептичних умовах, інфузійний розчин у пакеті можна зберігати при температурі2 - 8°С протягом 24 годин.

Розчин Герцептину сумісний з полівінілхлоридними і поліетиленовимиінфузійними пакетами.

Побічна дія. Небажані явища спостерігались приблизно у 50%хворих. Найчастіші побічні явища інфузійні реакції, такі як пропасниця і озноб,що звичайно виникають після першої інфузії Герцептину.

Побічні реакції, що можуть відмічатися у 10% і більше пацієнтів: біль уживоті, діарея, нудота, блювання, астенія, біль у грудній клітці, пропасниця,озноб, головний біль, біль у суглобах, біль у м’язах, висипання.

Побічні реакції, що можуть відмічатися у >1%, але < 10% хворих:біль у попереку, грипоподібний синдром, інфекції, біль у ділянці шиї,нездужання, алергічні реакції, вазодилатація, тахікардія, гіпотонія, серцеванедостатність, кардіоміопатія, серцебиття, анорексія, запор, диспепсія,лейкопенія, набряки, біль у кістках, неспокій, депресія, запаморочення,сонливість, безсоння, парестезія, гіпертензія, нейропатія, астма, кашель,задишка, носова кровотеча, патологія легень, плевральний випіт, фарингіт,риніт, синусит, цистит, уретрит, свербіж, пітливість, ураження нігтів,сухість шкіри, випадання волосся, акне, макуло-папульозний висип.

Інфузійніреакції .

У ході першої інфузії Герцептину часто виникає озноб, пропасниця. Іншісимптоми можуть включати нудоту, блювання, біль, тремор, головний біль, кашель,запаморочення, задишку, гіпотонію, висип та астенію. Як правило, ці симптомивиражені слабко або помірно і при повторних інфузіях Герцептину виникаютьрідко. Вони можуть купіруватися за допомогою аналгетиків або жарознижувальнихзасобів типу меперидину, або парацетамолу, або антигістамінних препаратів,наприклад дифенгідраміну. Іноді інфузійні реакції на введення Герцептину, щовиявляються задишкою, гіпотонією, появою хрипів у легенях, бронхоспазмом,тахікардією, зниженням насичення киснем і респіраторним дистрес-синдромом,можуть бути тяжкими і, у рідких випадках приводити до летального кінця. Притяжких реакціях інфузію Герцептину варто перервати і спостерігати пацієнта доусунення цих симптомів. Тяжкі інфузійні реакції знімалися шляхом підтримуючоїтерапії (кисневої терапії, введення бета-адреноміметиків і кортикостероїдів).

Реакціїгіперчутливості.

В окремих випадках відмічалися анафілактоїдні реакції.

Кардіотоксичність.

У ході терапії Герцептином можуть розвиватися ознаки серцевоїнедостатності, такі як задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів,тричленний ритм галопу і зниження фракції викиду.

Частота серцевої недостатності при лікуванні Герцептином у комбінації зпаклітакселом становила 8,8%, при монотерапії паклітакселом – 4,2%, примонотерапії Герцептином – 8,5%.

Серцева недостатність (ІІ - IV класу за NYHA), що відмічалася у хворих,які одержували моно- або комбіновану терапію Герцептином (з паклітакселом)після хіміотерапії, що включала антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), уряді випадків призводила до летального кінця.

Гематологічна токсичність.

При терапії Герцептином гематотоксичність розвивається рідко.Лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія 3-го ступеня за класифікацією ВОЗвідмічаються менш, ніж у 1% хворих. Ознак гематотоксичності 4-го ступеня невідмічалося.

У хворих, що одержували Герцептин у комбінації з паклітакселом,відмічалося збільшення частоти гематотоксичності порівняно з такою у пацієнтів,що одержували монотерапію паклітакселом (34% і 21% відповідно). Ймовірніше завсе, це було зумовлено більш тривалим прийомом паклітакселу в групікомбінованої терапії, оскільки у хворих цієї групи час до прогресуваннязахворювання був більшим, ніж при монотерапії паклітакселом.

Гепато-та нефротоксичність.

При монотерапії Герцептином гепатотоксичність 3-го або 4-го ступеня закласифікацією ВООЗ відмічалась у 12% хворих. У 60% хворих явищагепатотоксичності супроводжувались прогресуванням метастазуючого ураження печінки.У хворих, що одержували Герцептин і паклітаксел, гепатотоксичність 3-го і 4-гоступеня по класифікації ВОЗ виникала рідше, ніж при монотерапії паклітакселом(7% і 15% відповідно). Нефротоксичність 3-го і 4-го ступеня не розвивалася.

Діарея.

При монотерапії Герцептином діарея відмічалась у 27% хворих. Збільшеннячастоти діареї, головним чином легкого та помірного ступеня тяжкості,відмічалося також у пацієнтів, що одержували комбінацію Герцептину зпаклітакселом порівняно з такою у пацієнтів, що одержували монотерапіюпаклітакселом.

Інфекції.

Частота інфекцій, головним чином легких інфекцій верхніх дихальнихшляхів, що не мали великого клінічного значення, а також катетерних інфекцій,була більшою при лікуванні Герцептином у комбінації з паклітакселом, ніж примонотерапії паклітакселом.

Серйознінебажані явища.

Нижченаведені серйозні небажаніявища, що у клінічних дослідженнях були зафіксовані хоча б одноразово, хоча б водного пацієнта на монотерапії Герцептином або на комбінованій терапії зпаклітакселом: алергічна реакція, анафілаксія та анафілактичний шок, атаксія,сепсис, озноб і пропасниця, астенія, тремор, головний біль, парез, біль угрудній клітціі, слабкість, кардіоміопатія, застійна серцева недостатність,зменшення фракції викиду, артеріальна гіпотонія, випіт у перикарді,брадикардія, цереброваскулярні розлади, гепатит, діарея, нудота і блювання,лейкемія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, бронхоспазм,респіраторний дистрес-синдром, гострий набряк легенів, дихальна недостатність,висип.

При застосуванні препарату в рутинній клінічній практиці, упозаклінічних дослідженнях описані такі серйозні небажані явища: інфузійніреакції, периферичні набряки, біль у кістках, кома, менінгіт, набряк мозку,порушення мислення, серцева недостатність, кардіогенний шок, перикардит,панкреатит, печінкова недостатність, жовтуха, анемія, зниження рівняпротромбіну; біль у м’язах, задишка, гіпоксія, набряк гортані, гострийреспіраторний дистрес-синдром, плевральний випіт, легеневі інфільтрати,дерматит, кропив’янка, глухота.

Протипоказання. Гіперчутливість до трастузумабу або будь-якогоіншого компонента препарату.

Передозування. У клінічних дослідженнях випадків передозуванняпрепарату не було. Введення Герцептину в разових дозах більше 10 мг/кг невивчалося.

Особливості застосування. Лікування Герцептином треба проводити тільки піднаглядом онколога.

Під час інфузії хворих необхідно спостерігати щодо появи пропасниці йознобу або інших симптомів інфузійних реакцій. Ризик фатальних інфузійнихреакцій вище у пацієнтів із задишкою у стані спокою, яка спричинена метастазамив легенях або супутніми захворюваннями, тому при лікуванні таких хворихпотрібно виявляти надзвичайну обережність, ретельно співставляючи користь і ризиквід застосування препарату. При лікуванні хворих, у яких наявна серцеванедостатність, артеріальна гіпертензія або ішемічна хвороба серця, слідвиявляти особливу обережність. Хворі, яким планується призначення Герцептину,особливо хворі, що раніше одержували препарати антрациклінового ряду тациклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, щовключає збір анамнезу, фізикальний огляд та один або більше з таких методівінструментального обстеження: електрокардіографію, ехокардіографію,MUGA-сканування. До початку лікування Герцептином необхідно ретельноспівставити можливу користь і ризик від його застосування. У ході лікуванняГерцептином необхідно моніторувати функцію серця (кожні 3 місяці). За наявностібезсимптомного порушення функції серця може бути доцільним більш частиймоніторинг (наприклад кожні 6 - 8 тижнів). За наявності стійкого зниженняфракції викиду лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів,необхідно розглянути доцільність переривання терапії Герцептином за умови, що уконкретної пацієнтки вона не дає явних клінічних переваг. З появою симптомівсерцевої недостатності в ході терапії Герцептином необхідно призначити терапію,яка може включати сечогінні, серцеві глікозиди або інгібітори ангіотензинперетворюючогоферменту. Більшість пацієнток з кардіальними симптомами, в яких лікуванняГерцептином давало ефект, продовжували щотижневу терапію Герцептином безпогіршення стану серця.

Хворим з клінічно значущимисимптомами серцевої недостатності слід настійно рекомендувати перервати терапіюГерцептином, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнткиістотно не перевищує ризик.

Бензиловий спирт, щовходить до складу бактеріостатичної води як консервант (постачається зпрепаратом 440 мг), впливає токсично на немовлят і дітей до 3 років. Припризначенні Герцептину хворому з гіперчутливістю до бензилового спирту препаратпотрібно розводити водою для ін’єкцій, при цьому з кожного флакона можнавідбирати тільки одну дозу. Препарат, що залишився, треба викидати.

Вагітність і лактація.

Препарат категорії В.

Чи може Герцептин чинити ушкоджуючу дію на плід при його застосуваннівагітною жінкою або вплинути на репродуктивніть - невідомо. ЗастосуванняГерцептину під час вагітності слід уникати, якщо тільки потенційні перевагитерапії для матері не перевищують можливого ризику для плоду.

Чи потрапляє трастузумаб у груднемолоко людини - невідомо. Оскільки ІgG людини секретується в грудне молоко, аможлива ушкоджуюча дія на дитину не відома, тому під час лікування Герцептиномслід уникати годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження лікарських взаємодійГерцептину у людини не проводилися.

Герцептин не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськимипрепаратами.

Розводити препарат у 5% розчині глюкози не можна, оскільки він викликаєагрегацію білка.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2 - 8°С у недоступномудля дітей місці.

Флакон з концентратом розчину Герцептину, який приготовлений на доданійбактеріостатичній воді для ін’єкцій, стабільний протягом 28 днів притемпературі 2 - 8°С. Оскільки бактеріостатична вода містить консервант,приготовлений концентрат розчину може бути використаний багаторазово. Через 28днів невикористаний залишок розчину слід викинути. Якщо Герцептин розводять уводі без консерванта, то приготовлений концентрат треба використовуватинегайно. Приготовлений концентрат розчину не можна заморожувати.

Готові (розведені) інфузійні розчини Герцептину в полівінілхлориднихабо поліетиленових інфузійних пакетах з 0,9% розчином хлориду натрію стабільніпротягом 24 годин при температурі 2 - 8°С, за умови, що його розведенняпроводилося в гарантованих асептичних умовах.

Термін придатності - 3 роки.