Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
темозоломид	5 мг
	20 мг
	100 мг
	250 мг
вспомогательные вещества: лактоза безводная; кремния диоксид коллоидный; натрия карбоксиметилкрахмал; кислота винная; кислота стеариновая
оболочка капсулы: титана диоксид; натрия лаурилсульфат; желатин

во флаконе темного стекла 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Капсулы «Темодал» 5 мг: твердые желатиновые капсулы размера №3, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул зелеными чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.
Капсулы «Темодал» 20 мг: твердые желатиновые капсулы размера №2, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул коричневыми чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.
Капсулы «Темодал» 100 мг: твердые желатиновые капсулы размера №1, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул синими чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.
Капсулы «Темодал» 250 мг: твердые желатиновые капсулы размера №0, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул черными чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.

Характеристика

Темодал — имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее.

Фармакокинетика

Темодал после приема внутрь быстро всасывается и так же быстро выводится из организма с мочой. Темодал быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинно-мозговую жидкость.
C_max в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (самое раннее — через 20 мин) после приема препарата. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и T_1/2 не зависят от дозы.
Темодал слабо связывается с белками (10–20%). После перорального приема Темодала средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата.
Основной путь выведения Темодала — через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием Темодала вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение AUC на 9%.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени — такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Фармакодинамика

При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).
Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Показания

Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией. Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии. Распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК), выраженная миелосупрессия, беременность, период лактации, детский возраст — до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
С осторожностью — пожилой возраст (старше 70 лет), выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Побочные действия

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В приведенной таблице 1 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто — >10%, часто — >1% <10%, иногда — >0,1%<1%.
Таблица 1
Побочные эффекты

Система организма	Частота реакции	Характер реакции
комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288	адъювантная фаза лечения n=224
Механизмы сопротивляемости инфекциям	часто		кандидоз полости рта, другая инфекция
иногда	кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция	herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы
Кровь и лимфатическая система	часто	лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения	анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
иногда	анемия, фебрильная нейтропения	лимфопения, петехии
Сердечно-сосудистая система	часто	отеки, в т.ч. отеки ног, кровоизлияния	отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен
иногда	сердцебиение, артериальная гипертензия, мозговое кровоизлияние	отеки, в т.ч. периферические, эмболия легочной артерии
Органы дыхания	часто	кашель, одышка	кашель, одышка
иногда	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа	пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит
Эндокринная система	иногда	кушингоид	кушингоид
Нервная система	очень часто	головная боль	головная боль, судороги
часто	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и угнетение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор	беспокойство, депрессия,  эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, парестезии, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств
иногда	апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда	галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств
Кожа и подкожная клетчатка, молочные железы	очень часто	алопеция, сыпь	алопеция, сыпь
часто	дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица	сухость, зуд кожи
иногда	реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация	эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в молочной железе, отек лица
Опорно-двигательный аппарат	часто	артралгия, мышечная слабость	артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость
иногда	боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия	боль в спине, миопатия
Орган зрения	часто	нечеткость зрения	нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения
иногда	боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения	боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения
Органы слуха и вестибулярная система	часто	ухудшение слуха	ухудшение слуха, звон в ушах
иногда	боль в  ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит	глухота, боль в ухе, головокружение
Пищеварительная система	очень часто	анорексия, запор, тошнота, рвота	анорексия, запор, тошнота, рвота
часто	повышение активности АЛТ, гипергликемия, уменьшение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса	повышение активности АЛТ, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса
иногда	гипокалиемия, повышение активности ЩФ, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-ГТ, АСТ, ферментов печени	гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов
Мочеполовая система	часто	частое мочеиспускание, недержание мочи	недержание мочи
иногда	импотенция	дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Организм в целом	очень часто	усталость	усталость
часто	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция
иногда	приливы, астения, ухудшение состояния, озноб	астения, ухудшение состояния, озноб

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые). Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темодала, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥10% случаев, часто — ≥1%<10%, иногда — ≥0,1% <1%, редко — 0,01%<0,1% и очень редко — <0,01%.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; иногда — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19 и 17% соответственно — при глиоме и у 20 и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала при этом потребовалась в 8 и 4% случаев соответственно — при глиоме и в 3 и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1–2 нед. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1–2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто  — сонливость, головокружение, парестезии, астения.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

Взаимодействие

Прием Темодала совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания Темодала.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н₂-рецепторов гистамина или фенобарбиталом не изменяет клиренс Темодала.
Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса Темодала.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других ЛС маловероятно.
Применение Темодала совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Передозировка

При использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях — длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение: антидот к Темодалу не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи, не вскрывая, не разжевывая, проглатывая целиком, запивая стаканом воды. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома. Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов — не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) — не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 2.
Таблица 2
Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности	Перерыв в приеме	Прекращение приема
Абсолютное число нейтрофилов	≥500/мкл, но <1500/мкл	≤500/мкл
Число тромбоцитов	≥10000/мкл, но <100000/мкл	<10000/мкл
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 или 4

Адъювантная терапия назначается спустя 4 нед после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.
Цикл 1: Темодал назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза Темодала может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза Темодала не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 3 и 4.
Таблица 3
Ступени дозировки Темодала при адъювантной терапии

Ступень	Доза, мг/м2/день	Примечание
-1	100	Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 2)
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2–6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 4
Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала при адъювантной терапии

Критерий токсичности	Уменьшить дозу на 1 ступень (см. табл. 2)	Прекращение приема
Абсолютное число нейтрофилов	≤1000/мкл	≤500/мкл
Число тромбоцитов	≥10000/мкл, но <100000/мкл	<10000/мкл
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 или 4

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал назначается в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов — не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл.
Рекомендации по модификации дозы Темодала при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы. Начинать лечение Темодалом можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0·10⁹/л или тромбоцитов ниже 50·10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом следует прекратить.

Меры предосторожности

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения Темодалом возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Темодала. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема Темодала, повторять прием препарата в тот же день не следует.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения Темодалом, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темодал, особенно в сочетании с ГКС.
Фармакокинетические показатели Темодала у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы.
Данных о применении Темодала у больных с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении Темодала таким больным следует проявлять осторожность.
Клинический опыт применения Темодала при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения Темодала при глиоме у пациентов старше 3 лет.
У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал следует назначать с осторожностью.
Исследования применения Темодала у беременных не проводилось. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших Темодал в дозе 150 мг/м², было отмечено тератогенное действие и токсическое воздействие препарата на плод. В связи с этим Темодал не рекомендуется назначать во время беременности.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темодалом и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Не известно, выделяется ли Темодал с грудным молоком. Во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания, либо от приема препарата.
Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темодалом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые их необходимо промыть большим количеством воды.
Такие побочные эффекты препарата, как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре 2–30 °C.