ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ТЕМОДАЛ®

TEMODAL®

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: temozolomide;3,4-дигідро-3-метил-4-оксоімідазо[5,1-α]-as-тетразін-8-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, які маютькришечку та корпус білого кольору. Капсули містять порошок білого або білого зкремовим відтінком кольору;

склад: 1 капсула містить 5 мг, 20 мг, 100 мг чи 250 мгтемозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксидколоїдний, натрієва сіль гліколята крохмалю, кислота винна, кислота стеаринова;

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид,натрію лаурилсульфат.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби; алкілувальнісполуки. ATC L01A X03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. ТЕМОДАЛ^® – цеімідазотетразин алкілувальний засіб з протипухлинною активністю. Припотраплянні в системну циркуляцію (при фізиологічних значеннях рН) він зазнаєшвидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки -монометилтриазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІКголовним чином обумовлена алкілюванням гуаніну в положенні О⁶ тадодатковим алкілюванням в положенні N⁷. Цитотоксичне пошкодження,яке розвивається потім, скоріше за все, включає (запускає) механізм аберантноговідновлення метилового залишку.

Фармакокінетика. Темозоломід швидко всмоктуєтьсяпісля внутрішнього прийому та виводиться із організму з сечею. Швидко проходитькрізь гематоенцефалічний бар’єр та потрапляє в цереброспинальну рідину.Максимальні концентрації досягались в середньому 0,5 та 1,5 годинами (самераннє через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення зплазми складав приблизно 1,8 годин. Кліренс препарату в плазмі, об’єм розподілута період напіввиведення не залежали від дози. Темозоломід слабо зв’язується збілками (10-20%), у зв’язку з чим не варто очікувати взаємодії препарату зречовинами, які сильно зв’язуються з білками. Після перорального прийомутемозоломіду з поміткою ¹⁴С середній ступінь виведення ізотопу ¹⁴Сз фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що говорить про повнувсмоктуванність. Основний шлях виведення темозоломіду – через нирки. Через 24години після перорального прийому приблизно 5–10% дози знаходять в незмінномувигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду,5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, щокліренс темозоломіду в плазмі не залежить від віку, функції нирок чи вживаннятютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, щофармакокінетичний профіль препарату в плазмі пацієнтів, що страждаютьпорушенням функції печінки слабкої чи помірної форми був аналогічним такому улюдей з нормальною функцією печінки.

У дітей показник AUC вище, ніж у дорослих. Однак,максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить1000 мг/м² за цикл лікування.

Показання для застосування. Препарат ТЕМОДАЛ^® у капсулахпризначений для лікування пацієнтів, які страждають на злоякісну гліому у формімножинної гліобластоми або анапластичної астроцитоми, за наявності рецидиву абопрогресування захворювання після стандартної терапії. Крім того, ТЕМОДАЛ^® можезастосовуватися як терапевтичний засіб першої лінії при лікуванні хворих, якістраждають на поширену метастазуючу злоякісну меланому.

Спосіб застосування та дози. Препарат ТЕМОДАЛ^® за зазначенимипоказаннями мусить бути прописаний тільки лікарями, що мають досвід лікуванняподібних захворювань.

Дорослі. Хворим, яким раніше не проводиласяхіміотерапія, ТЕМОДАЛ^® призначають для внутрішнього прийому дозою200 мг/м² один раз на день протягом п’яти днів 28-денного циклу. Дляпацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150мг/м² один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до200 мг/м² на день, якщо у перший день наступного циклу абсолютне числонейтрофілів не нижче 1,5 x10⁹ на 1 л, а число тромбоцитів не нижче100 x10⁹ на 1 л.

Діти. Дітям віком від 3 років ТЕМОДАЛ^® призначаютьдля внутрішнього прийому дозою 200 мг/м² один раз протягом п’ятиднів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією,початкова доза становить 150 мг/м² один раз на день протягом п’ятиднів з підвищенням до 200 мг/м² на день протягом наступного циклу,якщо не відмічається ознак гематологічної токсичності.

Лікування слід продовжувати до моменту прогресуваннязахворювання; тривалість лікування досягає максимально 2 роки.

ТЕМОДАЛ^® варто приймати натщесерце, неменш ніж за одну годину до вживання їжі. Призначена доза повинна бути вжита,використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Капсули препарату ТЕМОДАЛ^®ковтають цілими, запивають склянкою води; капсули не слід вскривати чижувати. При пошкодженні капсули варто уникати контакту її вмісту зі шкірою числизовими оболонками. При попаданні порошку на шкіру або слизову слід промитице місце водою.

Антиеметики можно вживати до чи після прийомупрепарату ТЕМОДАЛ^®. Якщо блювання спостерігається після прийомукапсули, другу капсулу не варто приймати у той же день.

Побічна дія. Найбільш часто зустрічаються у клінічних випробуванняхнебажані явища, які викликаються лікуванням. Це шлунково-кишкові розлади,зокрема, нудота (43%) та блювання (36%). Ці явища звичайно були слабкої абопомірної інтенсивності (не більше 5 нападів блювання на добу), проходилисамостійно або легко контролювались шляхом стандартного використанняантиеметиків. Частота випадків сильної нудоти та блювання становила 4%.

У числі інших небажаних явищ, які частозустрічались, можна назвати втомлюваність (22%), закрепи (17%), головний біль(14%). Повідомлялось також про анорексію (11%), діарею (8%), висипи, пропасницюта сонливість (6% у кожному випадку). Рідше (від 2% до 5% випадків)зустрічались (у порядку зменшення) астенія, біль (включаючи біль у животі),запаморочення, зниження маси тіла, нездужання, задишка, алопеція, озноб,свербіж, диспепсія, спотворення смаку, парестезія.

При лікуванні пацієнтів, які страждають на гліому таметастазуючу меланому, були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3або 4 ступеня у 19% та 17% відповідно при першому захворюванні й у 20% і 22%відповідно при другому захворюванні. При розвитку цих небажаних явищприходилось госпіталізувати хворих та (або) відміняти ТЕМОДАЛ^® у 8%та 4% випадків відповідно при захворюванні гліомою та у 3% та 1,3% призахворюванні на меланому. Пригнічення кісткового мозку було передбаченим (цеявище мало місце звичайно протягом перших декількох циклів лікування, причомумаксимальну гостроту спостерігали у період між 21 та 28 днями); відновленняпроходило швидко (як правило, протягом 1-2 тижнів). Не спостерігалось ознаккумулятивного пригнічення кісткового мозку.

Протипоказання. ТЕМОДАЛ^® протипоказанний особам, якімають підвищену чутливість до компонентів препарату або до дакарбазину (ДТІК).ТЕМОДАЛ^® протипоказаний пацієнтам, які мають ознаки вираженоїмієлосупресії. ТЕМОДАЛ^® протипоказанний вагітним таматерям-годувальницям.

Передозування. При разовому прийомі високих доз ТЕМОДАЛ^®у(до 1000 мг/м²) спостерігалися очікувані ефекти, такі як нейтропеніята тромбоцитопенія. У разі передозування рекомендується зробити гематологічнедослідження та призначити за необходностю підтримуюче лікування.

Особливості застосування. При лікуванні хворих, які страждають намножинну гліобластому, що рецидивує, та у яких виявляється низький рівеньактивності або значне ураження іншими захворюваннями або інфекціями, рішенняпро використання препарату ТЕМОДАЛ^® повинно бути прийнято зурахуванням потенційної користі та ризику, включаючи ризик, позв’язаний ізсупутнім захворюванням.

Лабораторні показники. Необхідною умовоюпочатку застосування препарату є досягнення таких значень лабораторнихпоказників: абсолютне число нейтрофілів => 1,5 x 10⁹ на 1 л,число тромбоцитів =>100 x 10⁹ на 1 л. Повний клінічний аналізкрові повинен бути виповнений на 22 день (21 день після прийому першої дози)або у межах 48 год після цього дня та й далі кожен тиждень до тих пір, покиабсолютне число нейтрофілів не стане вищим 1,5 x 10⁹ на 1 л, а числотромбоцитів не перевищить 100 x 10⁹ на 1 л. Якщо абсолютне числонейтрофілів нижче 1,0 x 10⁹ на 1 л або якщо число тромбоцитів нижче50 x 10⁹ на 1 л у ході любого циклу, доза у наступному циклі повиннабути нижче на один ступінь. Можливі дози: 100 мг/м², 150 мг/м²та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м².

Особам, які страждають на сильне блювання (більше 5приступів протягом 24 годин), може бути призначена протиблювотна терапія допочатку використання ТЕМОДАЛ^®у.

Пацієнти, які страждають на порушення функціїпечінки або нирок. Фармакокінетичні показники темозоломіду порівнянні восіб з нормальною функцією печінки й у пацієнтів, які страждають на порушенняфункції печінки в слабкій або помірній формі. Немає даних про призначенняпрепарату ТЕМОДАЛ^® особам, які страждають сильним порушенням функціїпечінки (клас ІІІ за класифікацією Чайлда) або нирок. З урахуваннямфармакокінетичних властивостей темозоломіду навряд чи можна припустити, що занаявності сильного порушення функції печінки або нирок буде потрібним зниженнядози. Однак, при призначенні препарату ТЕМОДАЛ^® таким пацієнтам сліддотримуватись обережності.

Застосування в педіатрії. Клінічний досвідвикористання препарату ТЕМОДАЛ^® при лікуванні дітей віком до 3років, які страждають на множинну гліобластому, відсутній. Є обмежений досвідлікування дітей старше 3 років, які страждали на гліому. У разі меланомиклінічний досвід лікування дітей до 18 років відсутній.

Лікування літніх пацієнтів. Літні пацієнти(віком понад 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику нейтропенії татромбоцитопенії у порівнянні з більш молодими людьми. Тому слід з обережністюпризначати ТЕМОДАЛ^® літнім хворим.

Застосування при вагітності та лактації. Дослідження на вагітнихжінках не проводились. При проведені доклінічних досліджень на щурах такроликах, які отримували дозу 150 мг/м², були отримані дані щодотератогенезу та(чи) токсичності відносно плода. Тому препарат ТЕМОДАЛ^®,як правило, не варто призначати вагітним жінкам. При виникненні необхідностізастосування препарату при вагітності жінці треба повідомити про потенційнийризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані пронеобхідність уникати вагітності під час прийому препарату ТЕМОДАЛ^® тапротягом шести місяців після закінчення терапії препаратом. Невідомо, чивиділяється ТЕМОДАЛ^® з грудним молоком. Тому ТЕМОДАЛ^® неслід приймати матерям-годувальницям.

Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймаютьТЕМОДАЛ^®, повинні використовувати ефективні протизапліднювальнізасоби. Чоловіки, які приймають темозоломід, не повинні планувати народженнядитини протягом 6 місяців після лікування та звернутися за консультацією зприводу кріоконсервації сім’я до початку лікування через можливістьнезворотного безпліддя, викликаного лікуванням темозоломідом.

Вплив на здатність керування автомобілем та управліннямеханізмами. Здатність керувати автомобілем та управляти механізмамиможе бути порушена при прийомі препарату ТЕМОДАЛ^® у зв’язку зможливістю розвитку стомлюваності та сонливості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне використання препарату ТЕМОДАЛ^®з ранітидином не призводить до зміни ступеня всмоктування темозоломіду.

Прийом препарату ТЕМОДАЛ^® разом з їжеювикликав 33% зниження С_max та 9% зменшення AUC. Оскільки неможливовиключити, що зміна показника С_max може мати клінічне значення, ТЕМОДАЛ^®варто приймати натщесерце.

Аналіз даних популяційної фармакокінетики, якіотримані протягом досліджень ІІ фази, показує, що сумісний прийомдексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону,антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінюєкліренсу темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти викликавслабовиражене, але статистично значиме зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження, направлені на з’ясування діїтемозоломіду на метаболізм чи виведення інших препаратів, не проводились.Однак, у зв’язку з тим, що темозоломід не метаболізується в печінці та слабозв’язується з білками, маловірогідним є те, щоб він міг би впливати нафармакокінетику інших лікарських засобів. Використання препарату ТЕМОДАЛ^® зіншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірністьтакого пригнічення.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місціпри температурі від 2^оС до 30^оС. Термін придатності - 2роки.