Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Всасывание

После приема внутрь C_max дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 ч. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. При приеме дазатиниба в дозе 100 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Распределение

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% и 93% соответственно, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл.

Метаболизм

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Выведение

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 ч.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. После однократного приема внутрь ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Таблетки следует проглатывать целиком.

При хронической фазе хронического миелолейкоза рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 мг 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 мг/сут).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза до 140 мг 1 раз/сут, при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой - до 100 мг 2 раза/сут.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 дней - делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз/сут (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза/сут (второй эпизод) или 40 мг 2 раза/сут (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза/сут.

Пациентам пожилого возраста изменение дозы препарата не требуется.

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1% - <10%), нечасто (≥0.1% - <1%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто - эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны дыхательной системы: часто - легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны ЦНС: часто - извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто - амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто - снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто - тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; нечасто - перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто - протеинурия.

Со стороны половой системы: часто - гинекомастия; нечасто - нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго.

Дерматологические реакции: часто - задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто – язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто - гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто - слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); нечасто - повышенная чувствительность.

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC ) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийскойи хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с увеличенным интервалом QT_с или с риском его увеличения (при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными увеличивать интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Описан 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Лечение: наблюдение, при необходимости - симптоматическая терапия.

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 мг/сут.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°C. Срок годности - 2 года.