Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
дазатиниб	20 мг
	50 мг
	70 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; гипролоза; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; опадрай белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол-400)

во флаконах из ПЭВД по 60 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «527» — на другой.
Таблетки 50 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» — на другой.
Таблетки 70 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» — на другой.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

Всасывание. C_max дазатиниба наблюдалась через 0,5–6 ч после приема внутрь. AUC и элиминация пропорциональны в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. T_1/2 дазатиниба составляет 3–5 ч.
При приеме 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.
Распределение. Кажущийся объем распределения дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Дазатиниб и его активный метаболит связывались in vitro с белками плазмы человека на 96 и 93% соответственно независимо от концентрации в диапазоне 100–500 нг/мл.
Метаболизм. Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом с помощью фермента 3А4 цитохрома Р450. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавинсодержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.
Выведение. Препарат выделяется главным образом с калом. После однократного приема внутрь ¹⁴С-дазатиниба примерно 4 и 85% радиоактивности выводится с мочой и калом за 10 дней. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакодинамика

Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. С помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.
In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Показания

хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата;
беременность и период кормления грудью;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: при печеночной недостаточности.

Побочные действия

Побочные явления при применении препарата Спрайсел представлены по частоте их регистрации: часто (≥1/100 — <10/100 пациентов) и нечасто (≥1/1000 — <1/100 пациентов).
Со стороны системы пищеварения: часто — диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто — кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, асфиксия.
Со стороны ЦНС: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто — снижение коагуляции, эритробластопения.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто — тендинит, рабдомиолиз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; нечасто — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы: часто — гинекомастия; нечасто — нарушения менструального цикла, снижение либидо.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз.
Со стороны органов слуха: часто — шум в ушах, вертиго.
Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности креатинфосфокиназы, увеличение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.
Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); энтероколит; нечасто — гиперчувствительность.

Взаимодействие

Ингибиторы CYP3A4: ингибиторы активности CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. В случае совместного применения дозу Спрайсел следует уменьшить на 20–40 мг/сут.
Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Пациентам, которым назначены индукторы CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.
Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому она не должна использоваться при лечении препаратом Спрайсел.
Антациды: одновременное применение препарата Спрайсел и антацидов нежелательно. Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Спрайсел.
Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса: длительное подавление секреции соляной кислоты блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса (например фамотидином и омепразолом) может уменьшать концентрацию дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется.
Субстраты CYP3A4: cубстраты с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Передозировка

Описан один случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями. В случае передозировки требуется наблюдение и при необходимости симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком.
Рекомендуемая начальная доза препарата Спрайсел при хронической фазе хронического миелолейкоза составляет 100 мг 1 раз в день утром или вечером независимо от приема пищи.
В остальных случаях рекомендуется принимать Спрайсел внутрь в дозе 70 мг 2 раза в день утром и вечером во время еды или натощак (140 мг/сут).
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата Спрайсел до 140 мг 1 раз в день (при хронической фазе хронического миелолейкоза) или 100 мг 2 раза в день (при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой).
Рекомендации по корректировке дозы препарата
В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 50·10⁹/л при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·10⁹/л и числа тромбоцитов ≥50·10⁹/л. Затем терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25·10⁹/л и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 0,5·10⁹/л в течение более 7 дней — делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).
В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов менее 10·10⁹/л в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·10⁹/л и числа тромбоцитов ≥20·10⁹/л и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза в день (второй эпизод) или 40 мг 2 раза в день (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза в день.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Особые указания

Угнетение костного мозга. При лечении препаратом Спрайсел могут возникать тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 мес лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата.
Кровотечения. Большинство случаев кровотечений было связано с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы менее чем у 1% пациентов, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; они обычно требовали временной отмены препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.
Задержка жидкости. При приеме препарата Спрайсел может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4 и 1% пациентов соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее чем 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.
Удлинение интервала QT. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTc или с риском удлинения этого интервала (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Спрайсел следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Отклонения в лабораторных показателях. Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Срок годности

2 года

Условия хранения

При температуре 15–30 °C.