ІНСТРУКЦІЯ длямедичного застосування препарату

ГРАСАЛЬВА(GRASALVA)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: filgrastim;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без механічнихвключень;

склад: 1 мл розчину містить 30 млн. МО (300 мкг)філграстиму;

допоміжні речовини: кислота оцтова, натріюгідроксид, сорбітол, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Колонієстимулюючі фактори. Код АТХ: L03АА02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Активною речовиною препарату єфілграстим — рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор(Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогеннийлюдський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собоюнеглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим,який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактеріїEsherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, кодуючий білокГ-КСФ.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор(Г-КСФ) — глікопротеїн, який регулює утворення функціонально активнихнейтрофілів та їхній вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим, який маєактивність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів в периферичній кровівже в перші 24 год після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів.У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може такожспричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів упорівнянні з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілія табазофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз філграстимуспостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною абопідвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікуваннякількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50% протягом 1–2 дніві повертається до нормального рівня протягом наступних 1–7 днів.

Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість ітривалість нейтропенії і фебрильної нейтропенії після цитотоксичноїхіміотерапії.

Філграстим значно скорочує тривалість фебрильноїнейтропенії, тривалість антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційноїхіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії знаступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки таінфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду упацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кістковогомозку.

Застосування філграстиму як самостійно, так і післяхіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичногокровотоку. Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбуровихклітин крові (ПСКК) можна проводити після високодозового лікуванняцитостатиками або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення донеї. Трансплантація ПСКК прискорює відновлення кровотворення, зменшуючинебезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованихалогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників упорівнянні з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюєтьсянормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролютромбоцитопенії.

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів звичайно дозволяє припроведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює абоперевищує 4х10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією(уродженою, періодичною або ідіопатичною) філграстим стабільно збільшуєкількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій іпов’язаних з ними ускладнень.

Призначення філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцієюдозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірномупроведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відзначено ознакзбільшення реплікації ВІЛ при лікування філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, філграстимстимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Фармакокінетика. Як при підшкірному, так і привнутрішньовенному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається заправилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведенняфілграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму до 28 днів після аутологічноїтрансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшенняперіоду напіввиведення.

При внутрішньовенному і підшкірному введенніфілграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою таконцентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних дозфілграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом8–16 год. Об’єм розподілу становить близько 150 мл/кг.

Показання для застосування.

Скороченнятривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, якіотримують цитотоксичну хіміотерапію з приводузлоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу імієлодиспластичного синдрому).

Скороченнятривалості нейтропенії у хворих, що отримують мієлоаблативну терапію знаступною трансплантацією кісткового мозку.

Мобілізаціяпериферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів.

Довготривалатерапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалостіінфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою хронічною уродженою,періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільнихгранулоцитів <=0,5х10⁹/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціямив анамнезі.

Зменшення ризику бактеріальних інфекцій при стійкійнейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <=1,0х10⁹/л) упацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності іншихзасобів контролю нейтропенії.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові(ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

Спосіб застосування та дози.

Грасальваможе вводитися шляхом підшкірної ін’єкції, підшкірної або внутрішньовенноїінфузії. Спосіб розведення препарату для інфузій описано нижче.

Підшкірневведення, залежно від показань, може здійснюватись у нерозбавленому аборозбавленому вигляді.

Внутрішньовеннопрепарат можна вводити лише в розбавленому вигляді!

Хворі, якіодержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань

Рекомендованадоза — 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу слід вводитине раніше, ніж через 24 год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії.Грасальву можна вводити шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій або щоденнихкоротких (30-хвилинних) внутрішньовенних інфузій на 5% розчині глюкози (див.“Вказівки із застосування”). Більш бажаним є підшкірний шлях введення, оскількипри внутрішньовенному введенні дія філграстиму може скорочуватися.

Грасальвувводять щоденно до тих пір, поки кількість нейтрофілів після очікуваногозниження не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне діапазонунормальних значень. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводусолідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозутривалість застосування Грасальви може збільшитися до 38 днів. Тривалістьлікування Грасальвою знаходиться в залежності від типу, доз і застосовуваноїсхеми цитотоксичної хіміотерапії.

Звичайноминуще збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1–2 дні післяпочатку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичногоефекту необхідно продовжувати терапію Грасальвою до тих пір, поки кількістьнейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне нормальногорівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до переходу кількостінейтрофілів через надір.

Хворі, якіодержують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Початковадоза — 1 млн. МО (10 мкг)/кг маси тіла на добу — призначається у вигляді30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії абобезперервної 24-годинної підшкірної інфузії. Для внутрішньовенної та підшкірноїінфузії Грасальву розводять 20 мг 5% розчину глюкози (див. “Вказівки іззастосування”).

Першудозу Грасальви слід вводити не раніше, ніж через 24 год після проведенняхіміотерапії і не пізніше, ніж через 24 год після трансплантації кістковогомозку.

Післятого, як пройде момент максимального зниження кількості нейтрофілів, добовадоза коригується залежно від динаміки вмісту нейтрофілів таким чином:

Мобілізація периферичнихстовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну абомієлоаблативну терапію з наступною аутологічною трансфузією ПСКК

Длямобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), яка проводиться яксамостійна терапія, — 1 млн. МО (10 мкг/кг на добу у вигляді безперервної24-годинної підшкірної інфузії або шляхом підшкірної ін’єкції 1 раз на добупротягом 5–7 днів поспіль. Для інфузії Грасальву розводять 20 мл 5% розчинуглюкози (див. “Вказівки із застосування”). Звичайно досить одного або двохлейкаферезів на 5-й або 6-й день. У разі додаткового лейкаферезу призначенняГрасальви в тій же дозі необхідно продовжувати до завершуючого лейкаферезу.

Длямобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії — 0,5 млн. МО (5 мкг)/кгна добу шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня післязавершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейдечерез очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слідпроводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з <0,5х10⁹/лдо >5,0х10⁹/л. Хворим, які не одержували інтенсивноїхіміотерапії, буває досить одного лейкаферезу. В окремих випадкахрекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Хворі з тяжкоюхронічною нейтропенією (ТХН)

Приуродженій нейтропенії Грасальва призначається в початковій дозі 1,2 млн. МО (12мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін’єкцій одноразово або шляхом кількохвведень.

Приідіопатичній або періодичній нейтропенії призначається початкова доза 0,5 млн.МО (5 мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або шляхом кількох введень.

Корекціядози: Грасальву вводять щоденно до стабільного перевищення кількостінейтрофілів 1,5х10⁹/л. Після досягнення терапевтичного ефектувизначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Дляпідтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введенняпрепарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти абонаполовину зменшити, залежно від ефекту терапії. Далі кожні 1–2 тижні проводятьіндивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів вдіапазоні від 1,5х10⁹/л до 10х10⁹/л. У хворих з тяжкимиінфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпеказастосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з ТХН дозами, вищими за2,4 млн. МО (24 мкг)/кг на добу, не встановлена.

Пацієнти зВІЛ-інфекцією

Длявідновлення кількості нейтрофілів

Початковадоза - 0,1 млн. МО (1 мкг)/кг на добу щоденно шляхом одноразової підшкірноїін’єкції, із збільшенням дози максимально до 0,4 млн. МО (4 мкг)/кг/добу - донормалізації кількості нейтрофілів (більше 2,0х10⁹/л).

Дляпідтримання нормальної кількості нейтрофілів

Позакінченні нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтриманнянормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати з введення 30 млн. МО(300 мкг) (незалежно від маси тіла) підшкірно через день. Необхіднопідтримувати кількість нейтрофілів більше 2,0х10⁹/л, тому вподальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівнянейтрофілів у пацієнта. Звичайно цю дозу достатньо вводити 3 рази на тиждень,іноді для підтримання кількості нейтрофілів >2,0х10⁹/л потрібнетривале призначення препарату.

Мобілізаціяпериферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенноїтрансплантації ПСКК

Рекомендованадоза - 1 млн. МО (10 мкг)/кг на добу шляхом 24-годинної підшкірної інфузії(див. “Вказівки із застосування”) або підшкірної ін’єкції 1 раз на добупротягом 4–5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідностідо 6-го дня з метою одержання 4х10⁶ CD34+-клітин/кг маси тілареципієнта.

Данихз безпеки та ефективності застосування філграстиму у донорів віком молодше 16 істарше 60 років немає.

Особливі вказівкиз дозування

Діти:Грасальва застосовується у хворих з ТХН та онкологічними захворюваннями в тихже дозах, що і у дорослих, які одержують мієлосупресивну цитотоксичну терапію.

Літніпацієнти: спеціальних рекомендацій для таких хворих не встановлено внаслідокнедостатньої кількості досліджень.

Вказівки іззастосування

Грасальвурозводять лише 5% розчином глюкози (декстрози). Не допускається розведення 0,9% розчином натріюхлориду.

Препаратпісля розведення може адсорбуватися склом і пластмасами.

ЯкщоГрасальва розводиться до концентрації менше 1,5 млн. МО (15 мкг) в 1 мл, длязапобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такійкількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, прирозведенні загальної дози Грасальви менше 30 млн. МО (300 мкг) до кінцевогооб’єму розчину 20 мл слід додати 0,2 мл 20%-ного водного розчину альбуміну. Неможна розводити Грасальву до концентрації менше 0,2 млн. МО (2 мкг)/мл.

Належнимчином розведена 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози з альбуміномГрасальва сумісна зі склом та рядом пластмас, у тому числі з полівінілхлоридом(ПВХ), поліолефіном (сополімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.

Розведенийрозчин Грасальви може зберігатися при температурі від 2°С до 8°С не більше 24год.

Післявикористання шприц із залишком розчину знищують.

Слідвводити препарат щоденно в один і той же час. Для уникнення болю краще за всещоденно міняти місце введення.

Побічна дія.

Вонкологічних хворих.

Лікуванняфілграстимом в рекомендованих дозах часто супроводжується болем в кістках ім’язах. Як правило, він буває слабким або помірним (10%), однак іноді сильним(3%) і в більшості випадків усувається звичайними аналгетиками. Рідше побічніявища включають розлади сечовипускання (головним чином слабку або помірнудизурію).

Заданими рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень філграстим незбільшував частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажаніявища, що з однаковою частотою відмічалися у хворих, які одержувалифілграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання,алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок,головний біль, кашель, шкірні висипи, біль в грудній клітці, біль у горлі,запори та неспецифічні болі (без вказання діагнозу).

Прилікуванні філграстимом в рекомендованих дозах спостерігалося оборотне,дозозалежне і звичайно слабке або помірне підвищення концентрацій лактатдегідрогенази,лужної фосфатази, сечової кислоти та g-глутарилтрансферази в сироватці,відповідно, у 50%, 35%, 25% і 10% хворих.

Зрідкаможливе минуще зниження артеріального тиску, яке не потребує лікування.

Інодіу хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з наступною аутологічноютрансплантацією кісткового мозку, відзначалися судинні порушення, наприклад,вено-оклюзійна хвороба і порушення водного обміну. Їхній зв’язок іззастосуванням філграстиму встановлено не було.

Впоодиноких випадках у хворих, які одержували філграстим, спостерігався шкірнийваскуліт, механізм якого не з’ясовано.

Відзначалисявипадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цихвипадках зв’язок із застосуванням філграстиму невідомий, оскільки значна їхчастина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа є характерним дляцього захворювання.

Вокремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

Удеяких хворих відмічено утворення інфільтратів в легенях, які призводили дорозвитку легеневої недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих,що може призвести до смерті пацієнта.

Описаніпоодинокі випадки виникнення симптомів, які вказують на реакції алергічноготипу, при цьому близько половини з них були пов’язані з введенням першої дози.Таких реакцій було більше після внутрішньовенного застосування препарату. Інодівідновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.

Ухворих з ТХН

Найбільшчастою побічною реакцією, яку приписують філграстиму, є біль в кістках, інодіразом з м’язовим болем.

Іншіпобічні явища включають збільшення селезінки, яке у невеликої кількості хворихможе прогресувати, а також тромбоцитопенію.

Описаніголовний біль та діарея незабаром після початку лікування філграстимом менше,ніж у 10% хворих, приблизно з такою ж частотою відзначені анемія та носовікровотечі після тривалого лікування.

Спостерігалосяминуще і клінічно безсимптомне збільшення сироваткових концентрацій сечовоїкислоти, лактатдегідрогенази і лужної фосфатази, а також минуще помірнезниження концентрації глюкози в крові після їди.

Побічніявища, пов’язані з лікуванням філграстимом, які відзначалися менше, ніж у 2%хворих з ТХН, включали реакції в місці ін’єкції, головний біль, збільшення печінки,біль в суглобах, алопецію, остеопороз і шкірні висипи. При тривалій терапії у2% хворих з ТХН спостерігали шкірний васкуліт, а дуже рідко - протеїнуріюта/або гематурію.

Частотавищезгаданих симптомів у деяких хворих з ТХН з часом знижувалася.

УВІЛ-інфікованих

Клінічнимидослідженнями встановлено, що найбільш розповсюдженою небажаною реакцією, якуможна віднести на рахунок філграстиму, є біль в кістках і м’язах, як правило,слабкий або помірний. Частота симптомів приблизно така ж, як в онкологічниххворих.

Менше,ніж у 3% пацієнтів, які одержують лікування філграстимом, відзначаєтьсяневелике або середнє збільшення селезінки із сприятливим клінічним перебігом;гіперспленізма, як і спленектомії, не було ні у кого з хворих. Оскільки при ВІЛ-інфекціїта СНІДі селезінка звичайно буває збільшена, зв’язок цього явища з прийомомфілграстиму лишається нез’ясованим.

Уздорових донорів при мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

Уздорових донорів ПСКК небажані реакції на філграстим найчастіше виявлялисяслабким або помірно вираженим болем у кістках і м’язах. У 41% донорівспостерігався лейкоцитоз (більше 50х10⁹/л), а у 35% — після введенняфілграстиму та проведення лейкаферезу виявлялася минуща тромбоцитопенія(кількість тромбоцитів менше 100х10⁹/л).

Вокремих здорових донорів спостерігалося клінічно безсимптомне збільшенняконцентрацій лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартат-амінотрансферазита сечової кислоти.

Вокремих випадках виявлялися симптоми загострення артриту, дуже рідко - тяжкіалергічні реакції.

Вважають,що головний біль, який спостерігався у донорів з ПСКК, пов’язаний з введеннямфілграстиму.

Впоодиноких випадках у здорових донорів ПСКК, які одержували гранулоцитарнийколонієстимулюючий фактор, відбувався розрив селезінки.

Протипоказання.

Підвищеначутливість до філграстиму або інших компонентів препарату.

Хронічниймієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром (див. “Особливі вказівки та заходибезпеки”).

Тяжкауроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями (див.“Особливі вказівки і заходи безпеки”).

Лактація.

Передозування. Дію Грасальви припередозуванні не встановлено. Після відміни препарату кількість циркулюючихнейтрофілів звичайно спочатку знижується і потім повертається до норми.

Особливості застосування.

ЛікуванняГрасальвою повинно проводитися лише у співробітництві з онкологічним центром,де є спеціалісти з досвідом лікування філграстимом хворих на гематологічнізахворювання, і за наявності необхідних діагностичних можливостей.

Процедуримобілізації та аферезу клітин повинні проводитися у співробітництві зонкологічним або гематологічним центром, де є спеціалісти з достатнім досвідомроботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередниківгемопоезу.

Ріст злоякіснихклітин

Філграстимможе спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можутьспостерігатися in vitro і для деяких немієлоїдних клітин.

Безпеката ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичнимсиндромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюванняхГрасальву призначати не можна. Особлива увага повинна звертатися надиференційну діагностику поміж бластним кризом хронічного мієлолейкозу тагострим мієлолейкозом.

Безпеката ефективність застосування філграстиму у хворих з вторинним гостриммієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм Грасальву слід зобережністю.

Невстановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novoгострому мієлолейкозі у хворих молодше 55 років у разі прогностично сприятливихцитогенетичних факторів ( t(8;21), t(15;17) та inv(16) ).

Інші заходибезпеки

Хворимз супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікуванняГрасальвою протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кістковоїречовини.

Ухворих з порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.

Прилікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих(РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, такожможливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, ірозлад функції дихання. У цьому випадку слід відмінити Грасальву і призначитинеобхідне лікування.

Особливі заходибезпеки у хворих на рак

Лейкоцитоз

Ухворих, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами.

Враховуючиможливий ризик, пов’язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування Грасальвоюпотрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. У перші 2–3 дні лікуваннярекомендується щоденно визначати кількість нейтрофілів, потім протягом двохперших тижнів терапії — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючоголікування — щонайменше 1 раз на тиждень або через тиждень. Якщо кількістьлейкоцитів після проходженя очікуваного мінімуму перевищить 50х10⁹/л,лікування Грасальвою слід негайно відмінити. Однак, якщо філграстимзастосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу приперевищенні кількості лейкоцитів 70х10⁹/л.

Ризик,пов’язаний з високодозовою хіміотерапією

Особливуобережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозовухіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування невстановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більшвиражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічнихі дерматологічних реакцій.

Монотерапіяфілграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовлениммієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високихдоз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий можепіддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, томурекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит.

Особливуобережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованиххіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю спричиняти тяжкутромбоцитопенію.

ЗастосуванняПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалістьтромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Іншізаходи безпеки

Діяфілграстиму у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїднихклітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілівшляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворихіз зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які піддавалися інтенсивнійпроменевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтраціїкісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.

Спадкованепереносимість фруктози

Сорбітол,який міститься у препараті в кількості 50 мг/мл не повинен чинити негативноговпливу на хворих із спадковою непереносимістю фруктози. Однак застосовуватиГрасальву у таких хворих слід з обережністю.

Особливізаходи безпеки у хворих, які проходять мобілізацію периферичних стовбуровихклітин крові (ПСКК)

Мобілізація

Проспективнихрандомізованих досліджень з порівняння двох рекомендованих методів мобілізації(лише філграстим або в комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) на одному ітому ж контингенті хворих не проводилося. Індивідуальні особливості хворих урізних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначеннякількості CD34+-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цихдосліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методумобілізації слід проводити залежно від мети лікування даного хворого.

Допризначення цитотоксичних засобів

Ухворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може невідбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня(=>2,0х10⁶ CD34+-клітин/кг) або прискорення нормалізаціїкількості тромбоцитів.

Деякіцитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу іможуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан,кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу доспроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однакзастосування мелфалану, карбоплатину або кармустину сумісно з філграстимомвиявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо плануєтьсятрансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітинна ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількістьстовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії.Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв єнедостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагаютьзастосування клітин-попередників.

Оцінкакількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

Оцінюючикількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділитиособливу увагу методу кількісного визначення. Результати протокового цитометричногоаналізу кількості CD34+-клітин відрізняються в залежності від конкретноїметодики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості,заснованих на дослідженнях, проведених и інших лабораторіях.

Швидкістьнормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежитьвід кількості введених в реінфузію CD34+-клітин. Рекомендована мінімальнакількість ПСКК становить =>2,0х10⁶ CD34+-клітин/кг. Кількістьклітин-попередників, більша за це значення, судячи з усього, супроводжуєтьсябільш швидкою нормалізацією, тоді як кількість, менша за вказану, — більшповільною нормалізацією складу крові.

Особливізаходи безпеки у здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК

МобілізаціяПСКК у донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується лише передтрансплантацією алогенних клітин-попередників.

МобілізаціяПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічнимта лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу, особливослід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.

Безпеката ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком молодше 16років і старше 60 років не оцінювалася.

Грасальвуне рекомендується приймати вагітним та жінкам, що годують груддю.

Принеобхідності проведення більш, ніж одного лейкаферезу особлива увага повинназвертатися на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становитьменше 100х10⁹/л.

Проведеннялейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х10⁹/л,при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Грасальваповинна бути відмінена або доза препарату зменшена, якщо кількість лейкоцитівбільше 70х10⁹/л.

Періодспостереження за донором повинен бути тривалим для оцінки безпеки лікарськогозасобу. За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, повиннопроводитися спостереження до нормалізації гематологічних показників.

Крімтого, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрамаферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСККдля забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.

Післязастосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У звязкуз цим у них рекомендується контролювати розміри селезінки (пальпація, УЗД).Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхнійлівій частині живота або в лівому плечі.

Особливі заходибезпеки у реципієнтів алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Літературнідані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнтавластивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантату протихазяїна в порівнянні з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходибезпеки у пацієнтів з ТХН

Дослідженняскладу крові

Необхідноретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількохтижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцитопенія (кількістьтромбоцитів стабільно нижча за 100х10⁹/л), слід розглянути питанняпро тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можуть спостерігатися іінші зміни формули крові, в тому числі анемія і минуще збільшення кількостімієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформаціяна лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливуобережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній,необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких якапластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слідпровести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули такількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозкуі каріотип.

Якщоу хворих з ТХН з’являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінитипереваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому(МДС) або лейкозу Грасальву слід відмінити. На цей час незрозуміло, чи сприяєтривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвиткуцитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно(приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичнідослідження кісткового мозку.

Іншівипадки

Слідвиключити такі причини минущої нейтропенії, як вірусні інфекції.

Збільшенняселезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зменшення дози сповільнюєабо зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідноконтролювати регулярно, для виявлення аномального збільшення об’єму селезінкидостаньо здійснити пальпацію живота.

Унезначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, дляконтролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпеката ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з аутоімунноюнейтропенією не встановлені.

Особливі заходибезпеки при ВІЛ-інфекції

Дослідженняклітин крові

Слідретельно контролювати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнівлікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін’єкції дужешвидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значнозбільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші2–3 дні лікування філграстимом щоденно, потім в перші два тижні після лікування— не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменшеодин раз на тиждень або на 2 тижні.

Якщодоза 30 млн. МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякийчас починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначеннязменшення кількості нейтрофілів або справжнього мінімального їх рівня (надір)рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо передвведенням чергової дози препарату.

Ризику зв’язку з високодозовою мієлосупресивною терапією

Монотерапіяфілграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовлениммієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом зфілграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворийможе піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, в зв’язкуз чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).

Інфекціїта злоякісні захворювання, які спричиняють мієлосупресію

Ухворих з нейтропенією, спричиненою інфільтрацією кісткового мозку інфекційнимизбудниками (наприклад, при дисемінованій інфекції бактеріями групиMycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома), окрімпризначення філграстиму повинно бути застосоване специфічне лікуваня. Впливфілграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякісниипухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.

Особливі заходибезпеки у хворих з серповидно-клітинною анемією

Улітературі опубліковані дані про те, що велика кількість лейкоцитів у разісерповидно-клітинної анемії є прогностично несприятливим фактором. Тому хворимз серповидно-клітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю, і вході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники,звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розиток тромбозукровоносних судин.

Вагітність

Безпекафілграстиму для вагітних жінок не встановлена. Існують літературні дані пропроникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенністьфілграстиму в дослідженнях на щурах і кролях не було одержано. У кролів, якіодержували філграстим, спостерігалася підвищена частота викиднів, але аномалійрозвитку не відзначалося.

Припризначенні Грасальви вагітним слід співставити очікуваний терапевтичний ефектз можливим ризиком для плоду.

Вплив на здатністькерувати транспортом і механізмами

Впливна зданість керувати транспортними засобами та роботою механізмів невизначався.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі від 2°С до 8°С узахищеному від світла, недоступному для дітей місці.

Не застосовувати препарат після закінчення термінупридатності, вказаного на упаковці. Термін придатності – 2 роки.