ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ГРАСТИМ

(GRASTIM)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: filgrastim;

основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина;

склад: 1 мл розчину містить людського гранулоцитарного колонієстимулюючогофактору (G-CSF) 0,3 мг ;

допоміжні речовини: сорбітол, полісорбат 80, натрію ацетату тригідрат,кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Цитокіни та імуномодулятори. Колонієстимулюючі фактори. КодАТС L03А A02.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Філграстим –високоочищений неглікозидований білок, який складається з 175 амінокислот. Вінвиробляється лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, в яку методамигенної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого факторулюдини.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючийфактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільнихгранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшуєчисло нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24годин після введення і одночасно викликає деяке збільшення числа моноцитів.

Збільшеннякількості нейтрофільнихгранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз залежитьвід величини дози. Їх функціональні властивості нормальні або посилені, про щосвідчать результати дослідження хемотаксису і фагоцитозу. По закінченні лікуванняпрепаратом число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на50 % протягом 1 – 2 днів і до нормального рівня - протягом 1 – 7 днів.

Застосування філграстиму значно зменшуєчастоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапіїцитостатиками або мієлоаблативної терапії з наступною пересадкою кістковогомозку.

Застосування філграстиму, як первинне, так іпісля хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК).Ці аутологічні КПГПК можно забирати у хворого і вводити йому після лікуванняцитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку, або якдоповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшуєнебезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічноюнейтропенією філграстим стабільно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів упериферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.

Фармакокінетика. Всмоктування: як при внутрішньовенному, такі при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійназалежність його концентрації в плазмі крові від дози. Після підшкірноговведення рекомендованих доз препарату концентрація в сиворотці крові перевищує10 нг/мл протягом 8 – 16 годин; об’єм розподілення в крові становить близько150 мл/кг.

Виведення: як після підшкірного, так і після внутрішньовенноговведення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку.Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки кровістановить близько 3,5 годин, а швидкість кліренса дорівнює приблизно 0,6 мл/хв.на 1 кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, щоодужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалосяознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.

Показання для застосування. Для зменшення тривалості і частотивиникнення нейтропенії, яка супроводжується фебрильною реакцією у хворих, щоотримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу немієлоїднихзлоякісних захворювань, а також для скорочення тривалості нейтропенічнихклінічних наслідків у хворих, що отримують мієлоаблативну терапію з наступноюпересадкою кісткового мозку.

Мобілізація аутологічних КПГКП, у тому числіпісля мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхомвведення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.

Довготривала терапія, спрямована назбільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, зниження частоти і тривалостіінфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою уродженою, періодичною абозлоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів < 500 в1 мм²) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

Спосіб застосування та дози. Режим дозування дорослим та дітямвизначається лікарем індівідуально залежно від стану хворого.

При проведенні цитотоксичної хіміотерапії застандартними схемами препарат призначають по 500 000 ОД (5 мкг) на 1 кг маситіла, 1 раз на добу.

Грастим можна вводити щоденно шляхомпідшкірних ін’єкцій у дозі 5-12 мкг на кг маси тіла або нетривалих (30хвилинних) внутрішньовенних крапельних інфузій в 5 % розчині глюкози в дозі5-10 мкг на кг маси тіла.

Грастим можна вводити щоденно доти, докикількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваних нормальних значень.Тривалість лікування може становити до 14 днів залежно від типу, доз і схемипроведення цитотоксичної хіміотерапії.

На фоні проведення цитотоксичноїхіміотерапії збільшення числа нейтрофільних гранулоцитів спостерігаєтьсязвичайно через 1 – 2 дні після початку лікування Грастимом. Однак длядосягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапіюдоти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне нормальних значень.Не рекомендується відміняти Грастим передчасно, до досягнення необхідногомінімального значення кількості нейтрофільних гранулоцитів.

При мієлоаблативній терапії з послідуючоюпересадкою кісткового мозку початкову дозу 1 000 000 ОД (10 мкг)/кг на добувводять внутрішньовенно крапельно протягом 30 хвилин або 24 годин або 1 000 000ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом безперервної підшкірної інфузії протягом 24годин. Грастим необхідно розвести в 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу слідвводити не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії абопересадки кісткового мозку. Ефективність і безпека застосування Грастиму понад28 днів у хворих після пересадки кісткового мозку і у хворих, що отримуютьцитотоксичну хіміотерапію, не встановлені.

Після того, як пройде момент максимальногозниження числа нейтрофільних гранулоцитів, добову дозу слід відкорегуватизалежно від динаміки їх кількості: якщо кількість нейтрофільних гранулоцитівперевищує 1000 в 1 мм³ протягом 3 днів поспіль, дозу Грастимузнижують до 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу; потім, якщо абсолютне числонейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм³ також протягом 3днів, Грастимом припиняють. Якщо у процесі лікування абсолютне числонейтрофільних гранулоцитів знижується < 1000 в 1 мм³, дозуГрастиму слід підвищити знову відповідно до приведеної схеми.

Для активації КПГКП, яка проводиться яксамостійна терапія, вводять по 1 000 000 ОД (10 мкг)/кг на добу шляхомбезперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або підшкірного введення 1раз на добу, протягом 6 днів поспіль (для інфузій Грастим розводять у 20 мл 5 %розчину глюкози). Рекомендується проводити три лейкоферези поспіль – на 5-й,6-й та 7-й дні.

Для мобілізації КПГКП після мієлосупресивноїхіміотерапії вводять по 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних ін’єкцій,починаючи з 1-го дня після завершення хіміотерапії доти, доки числонейтрофільних гранулоцитів не пройде очікуваний мінімум і не досягне нормальнихзначень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютне числонейтрофільних гранулоцитів збільшується з < 500 до > 5000 в 1 мм³.Хворим, яким не проводилася інтенсивна хіміотерапія, достатньо одноголейкафереза. В інших випадках рекомендується проводити додаткові лейкоферези.

При вродженій нейтропенії Грастим вводять упочатковій дозі 1 200 000 ОД (12 мкг)/кг на добу підшкірно, одноразово аборозподіляючи добову дозу на декілька введень.

При ідеопатичній або періодичній нейтропенії– по 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу підшкірно одноразово або за декількавведень.

Хворим з тяжкою хронічною нейтропенієюГрастим слід вводити щоденно підшкірно доти, доки число нейтрофільнихгранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 в 1 мм³. Післядосягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективнупідтримуючу дозу. Для підтримки необхідного числа нейтрофільних гранулоцитівпотрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1 – 2 тижні лікуванняпочаткову дозу можна подвоїти або удвічі знизити залежно від реакції хворого натерапію. У подальшому кожні 1 - 2 тижні можна проводити індивідуальну корекціюдози для підтримки середнього числа нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500- 10 000 в 1 мм³. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовуватисхему з більш швидким підвищенням дози. У клінічних дослідженнях у 97 % хворих,які позитивно реагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігавсяпри застосуванні препарату в дозах до 24 мкг/кг на добу. Не встановлена безпеказастосування Грастиму при тривалому лікуванні хворих з тяжкою формою хронічноїнейтропенії в дозах, які перевищують 24 мкг/кг на добу.

Грастим не слід розбавляти сольовимирозчинами; при необхідності можна розводити в 5 % розчині глюкози. РозведенийГрастим може адсорбуватися склом і пластмасами; однак правильно розведенийпрепарат сумісний зі склом і деякими пластмасами, у тому числіполівінілхлоридом, поліолефіном (сополімер поліпропілену і поліетилену) іполіпропіленом. Якщо Грастим розводять до концентрації менше 1 500 000 ОД (15мкг) в 1 мл, то в розчин слід додати альбумін сироватки крові людини, щобкінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину20 мл сумарні дози Грастиму менше 30 000 00 ОД (300 мкг) слід вводити здодаванням 0,2 мл розчину альбуміну сироватки крові людини. Ні в якому разі нерекомендується розводити препарат до кінцевої концентрації менше 200 000 ОД (2мкг) в 1 мл.

Розведені розчини Грастиму слід готувати нераніше ніж за 24 години до використання і зберігати в холодильнику притемпературі 2 - 8 ^оС. Флакони з препаратом можна використовуватилише для одноразового введення.

Побічна дія. У хворих, що отримують цитотоксичну хіміотерапію,лікування Грастимом часто супроводжується болем у кістках та м’язах. Убільшості випадків біль знімається прийомом звичайних аналгетиків. Упоодиночних випадках побічні ефекти проявляються розладом сечовиведення. Єокремі повідомлення про зниження артеріального тиску.

Часто може спостерігатися оборотне,дозозалежне і, як правило, слабо- або помірно виражене підвищення концентраціїлактатдегідрогенази, лужної фосфатази, рівня сечової кислоти іg-глутамілтрансферази в крові.

Число лейкоцитів 100 000 в 1 мм³і вище спостерігалося менше ніж у 5 % хворих, які отримували Грастим у дозахвищих за 300 000 ОД (3 мкг) на добу. Про будь-які негативні ефекти,безпосередньо пов’язані з таким високим лейкоцитозом, не повідомлялось.

Грастим не збільшував частоту побічнихреакцій при цитотоксичній хіміотерапії. Побічні ефекти, такі як нудота, блювання,алопеція, діарея, анорексія, запалення слизових оболонок, головний біль,кашель, висипи на шкірі, загальна слабкість, біль у горлі, запор, з однаковоючастотою відмічались у хворих, які отримували Грастим і хіміотерапію абоплацебо і хіміотерапію.

Інколи у хворих, які отримували високодозовухіміотерапію з наступною аутологічною пересадкою кісткового мозку, відмічалисьсудинні порушення (венооклюзивна хвороба і порушення водно-електролітногообміну), але не встановлений зв’язок їх виникнення з застосуванням Грастиму.

Відомі поодинокі випадки розвитку реакціїалергічного типу, причому половина з них були пов’язані з введенням першоїдози. Ці випадки частіше спостерігалися після внутрішньовенного застосуванняпрепарату. Іноді повторне лікування супроводжувалося рецидивом симптомівалергії.

У хворих з тяжкою формою хронічноїнейтропенії описані побічні реакції на Грастим.

 Найбільш частими побічними реакціями єбіль у кістках і генералізований кістково-м’язовий біль, збільшення розмірівселезінки, тромбоцитопенія; головний біль і діарея на початку лікуванняГрастимом та анемія і носові кровотечі при тривалому використанні препарату.

Побічні ефекти, можливо, обумовленізастосуванням Грастиму, відмічалися у менше ніж 2 % хворих з тяжкою формоюхронічної нейтропенії і проявлялися реакціями в місці ін’єкції, збільшеннямрозмірів печінки, болю в суглобах, випаданням волосся, остеопорозом,висипаннями на шкірі, васкулітом , протеїнурією та гематурією.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату або йогокомпонентів; тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичнимипорушеннями.

Передозування. Симптоми передозування Грастиму невідомі. Через 1 –2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільнихгранулоцитів звичайно знижується на 50 %, а через 1 – 7 днів – повертається донормальних показників.

Особливості застосування. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючийфактор сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro можеспостерігатися і у деяких немієлоїдних клітинах. Безпека і ефективністьзастосування Грастиму у хворих з мієлодисплазією, гострим і хронічниммієлолейкозом не встановлена. Через можливе потенціювання пухлинного ростузастосовувати Грастим при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру та прибудь-якому мієлопроліферативному захворюванні слід з обережністю.

У клінічних дослідженнях Грастиму бралаучасть невелика кількість хворих похилого віку, але спеціальних досліджень уцій віковій групі не проводилося, тому дати рекомендації щодо дозуванняпрепарату у хворих похилого віку неможливо.

Під час лікування Грастимом необхіднорегулярно контролювати кількість лейкоцитів: якщо вона перевищить 50 000 в 1 мм³,лікування препаратом слід негайно припинити. Якщо препарат застосовують длямобілізації КПГКП, лікування припиняють при числі лейкоцитів вище 100 000 в 1мм³.

Особливої обережності слід дотримуватись прилікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію. МонотерапіяГрастимом не запобігає тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивноюхіміотерапією, проте дає змогу застосовувати більш високі дози хіміопрепаратів,внаслідок чого у хворого виникає високий ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії.Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показникгематокриту. Особливу обережність слід проявляти при застосуванніоднокомпонентних схем, які здатні викликати глибоку тромбоцитопенію.

Особливу увагу слід приділяти діагностицітяжких форм хронічної нейтропенії. Перед лікуванням показано проведеннярозгорнутого аналізу крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількостітромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку ікаріотипу.

Якщо у хворих з синдромом Костнеравиявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зважити ризик і користь відпродовження терапії Грастимом; при виявленні мієлодиспластичного синдрому аболейкозу лікування препаратом слід припинити. Хворим з синдромом Костнерарекомендується кожні 12 місяців проводити морфологічні і цитогенетичнідослідження кісткового мозку.

Необхідно ретельно контролювати кількістьтромбоцитів у периферичній крові. Особливо під час перших тижнів лікуванняГрастимом. Якщо у хворого виявлена тромбоцитопенія (число тромбоцитів стабільнонижче 100 000 в 1 мм³), то слід вирішити питання про тимчасовеприпинення лікування або зниження дози.

Збільшення розмірів селезінки є прямимнаслідком лікування Грастимом, тому необхідно регулярно проводити пальпаціюживота. При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки гальмується іне прогресує; 3 % хворих потребували проведення спленектомії.

У невеликої кількості хворих виявлялигематурію і протеїнурію. Для контролю за ними необхідно регулярно проводитилабораторне дослідження сечі.

Безпека і ефективність застосуванняпрепарату у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлена.

У хворих, яким у минулому проводили активнумієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатньої активації КПГКП дорекомендованого рівня (2×10⁶ CD34-позитивних клітин/кг) абоприскорення нормалізації числа тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичністьвідносно КПГКП і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі засоби, якмелфалан, кармустин (BCNU) і карбоплатин, якщо їх призначали протягом тривалогочасу до спроби мобілізації КПГКП, можуть знижувати її ефективність. Протезастосування мелфалану, кармустину і карбоплатину разом з Грастимом виявилосяефективним при активації КПГКП. Якщо планується пересадка КПГКП, рекомендуєтьсяпроведення мобілізації стволових клітин на початку курсу лікування. Особливуувагу слід звернути на число клітин-попередників, активованих у таких хворих дозастосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповіднодо вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні методилікування, які не потребують використання клітин-попередників.

Хворим на остеопороз і супутню патологіюкісток, які отримують постійне лікування Грастимом протягом 6 місяців і більше,показано проведення контролю за густиною кісткової речовини.

Дослідження із застосування Грастиму ухворих з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки не проводили, тому йогозастосування для лікування цієї групи хворих не рекомендується.

Дію Грастиму у хворих зі значно зниженоюкількістю мелоїдних клітин-попередників не вивчали. Грастим збільшує числонейтрофільних гранулоцитів шляхом дії перш за все на їх клітини-попередники.Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, якіотримували інтенсивну променеву хіміотерапію) ступінь підвищення числанейтрофільних гранулоцитів може бути нижчий.

Вплив Грастиму на реакцію “трансплантатпроти хазяїна” не встановлений.

Безпека застосування Грастиму під часвагітності не встановлена. В експериментальних дослідженнях на тваринах неотримано даних щодо тератогенності Грастиму, хоча спостерігалася підвищеначастота викиднів; однак аномалій розвитку не виявлено. При призначенні Грастимувагітним слід співставити очікуваний терапевтичний ефект для майбутньої матеріз можливим ризиком для плода. Невідомо чи проникає Грастим у грудне молоко,тому застосовувати його в період годування груддю не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не встановлена безпека та ефективність введенняГрастиму в один день з мієлосупресивними цитотоксичними хіміопрепаратами.Зважаючи на чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, домієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати Грастим в інтервалі 24години до і після введення цих препаратів не рекомендується. Клінічнідослідження можливої взаємодії з іншими гемопоетичними факторами росту іцитокінами не проводились.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці,при температурі 2-8 °С. Не заморожувати.

Термін придатності – 2 роки.