ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДИНАСТАТ

(DYNASTAT)

Загальна характеристика:

міжнародната хімічна назви: parecoxib;N[[4-(5-метил-3-феніл-4-ізоксазоліл)феніл]-сульфоніл]пропанамід, натрієва сіль;

основніфізико-хімічні властивості: біла абомайже біла тверда речовина в прозорому скляному флаконі;

склад: 1 флакон містить парекоксибу натрію в дозі, що відповідає20 мг або 40 мг парекоксибу;

допоміжніречовини: натрію фосфат гептагідрат двоосновний, кислота фосфорнаконцентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій; розчинник: розчин натріюхлориду 0,9%.

Формавипуску. Порошок ліофілізованийдля приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Селективний інгібіторциклооксигенази (коксиб). Код AТС МО1АН.

Фармакологічнівластивості. Фармакодинаміка. Династат(парекоксиб натрію) є про-формою вальдекоксибу і не пригнічує циклооксигеназу-1(ЦОГ-1) чи циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) при дослідженні in vitro. Після введенняпарекоксиб швидко гідролізується до вальдекоксибу, який проявляє активність натваринних моделях простагландин-опосередкованих болю, лихоманки та запалення.Механізм дії вальдекоксибу полягає в пригніченні ЦОГ-2-опосередкованого синтезупростагландинів. У терапевтичних дозах вальдекоксиб є специфічним інгібіторомЦОГ-2 і не пригнічує ЦОГ-1 і, відповідно, ЦОГ-1-залежних фізіологічних функційу тканинах, особливо в шлунку, кишечнику та тромбоцитах. На тваринних моделяханалгетична дія вальдекоксибу не блокується налоксоном і, таким чином, Династатне повинен сприяти розвитку залежності, седатації чи пригнічення дихання, якітипові для опіоїдних аналгетиків.

Фармакокінетика.При внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні парекоксиб швидкометаболізується до вальдекоксибу , фармакологічно активного метаболіта, шляхомферментативного гідролізу в печінці.

Концентраціявальдекоксибу після одноразової ін’єкції Династат визначена за параметрамиплощі під кривою плазменна концентрація/час (AUC) та максимальної концентрації(C_max), є приблизно лінійною в діапазоні терапевтичних доз. AUC і C_maxпри введенні препарату Династат до 50 мг внутрішньовенно та 20 мгвнутрішньом’язово 2 рази на добу є лінійними. Рівноважні плазмові концентраціївальдекоксибу досягаються протягом 4 днів при введенні 2 рази на добу.

Приоднократному внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні парекоксибунатрію в дозі 20 мг C_max для вальдекоксибу досягаються приблизночерез 30 хвилин і 1 годину, відповідно. Концентрації вальдекоксибу визначені заAUC і C_max були тотожні при внутрішньом’язовому і внутрішньовенномувведенні.

Об’єм розподілувальдекоксибу після внутрішньовенного введення Династату становить 55 л (більшеніж загальний об’єм води в організмі). Зв’язування з білками плазми дорівнює98% при діапазоні концентрацій, які досягаються при введенні максимальноїрекомендованої дози – 80 мг на добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб,інтенсивно проникає в еритроцити.

Парекоксибшвидко і майже повністю метаболізується до вальдекоксибу in vivo з терміномнапіврозпаду в плазмі приблизно 22 хвилини. Елімінація вальдекоксибуздійснюється шляхом інтенсивного метаболізму в печінці, за участю різнихобмінних процесів, зокрема ізоформ цитохрому Р450 (CYP)3А4 та 2С9, а такожCYP-незалежної глюкуронідації сульфонаміду.

Ідентифікованийу плазмі людини гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (через CYP-незалежнийшлях) є активним ЦОГ-2-інгібітором. Він становить приблизно 10% відконцентрації вальдекоксибу; зважаючи на його низьку концентрацію, цей метаболітнавряд чи може істотно впливати на клінічні ефекти при застосуваннітерапевтичних доз парекоксибу натрію. Він зазнає інтенсивного метаболізму, прицьому менше 5% виділяється з сечею та фекаліями.

Вальдекоксибвиділяється з організму шляхом метаболізму в печінці, при цьому менше 5% цієїречовини виявляється в сечі в незмінному вигляді. Незмінений парекоксиб у сечіне виявляється, а в фекаліях визначаються лише слідові залишки. Приблизно 70%введеної дози виділяється із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовийкліренс (CLp) вальдекоксибу становить близько 6 л/год. Післявнутрішньом’язового або внутрішньовенного введення парекоксибу натрію періоднапіввиведення (Т1/2) вальдекоксибу становить близько 8 годин.

Фармакокінетикау літніх осіб. У здорових літніх людей (віком 65 – 96 років) пероральнийкліренс вальдекоксибу знижувався, що призводило до більшої, приблизно на 40%,плазмової концентрації вальдекоксибу порівняно зі здоровими молодими особами.При врахуванні ваги тіла рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу були на16% більші у літніх жінок в порівнянні з літніми чоловіками. Загалом, будь-якоїкорекції дози в похилому та старечому віці не потрібно; однак у літніх жіноквагою менше 50 кг лікування слід починати з половинної стандартноїрекомендованої дози Династату.

Порушенняфункції нирок. У пацієнтів з різним ступенем порушень функції нирок привведенні 20 мг препарату Династат внутрішньовенно парекоксиб швидко видалявся зплазми. Оскільки видалення вальдекоксибу нирками не є важливим для йогорозподілу, будь-яких змін кліренса вальдекоксибу не виявлено навіть у пацієнтівз тяжкими порушеннями функції нирок або у тих, хто перебував на діалізі. Такимчином, виходячи з даних фармакокінетики, корекція дози у пацієнтів зпорушеннями функції нирок не потрібна. Однак потрібно проявляти обережність прилікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатинінуменше 30 мл/хв) або в осіб із схильністю до затримки рідини.

Порушенняфункції печінки. Помірні порушення функції печінки не впливають на зменшенняшвидкості або вираженості конверсії парекоксибу до вальдекоксибу.

Показаннядля застосування. Лікування тапопередження гострого больового синдрому. Перед оперативним втручанням з метою попередження післяопераційногоболю. Для зменшення потреб в опіатах при їх сумісному застосуванні.

Спосібзастосування та дози.

РозчинятиДинастат у 1мл (флакони 20 мг) або 2 мл (флакони 40 мг) розчина натрію хлориду(0,9% w/v) в асептичних умовах. Для розчинення можливе використання тількитаких нижчеперелічених інших розчинників:

глюкозадля внутрішньовенної інфузії;

0,45%натрію хлорид та 5% глюкоза для ін’єкцій.

РозчиненняДинастату стерильною води для ін’єкцій не рекомендовано, тому що отриманийрозчин не є ізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера, або 5% глюкозив лактаті Рінгера для розчинення Династату може викликати осадження препарату зрозчину і тому не рекомендовано.

Післярозчинення Династату слід ретельно оглянути візуально на предмет можливоговиявлення сторонніх частинок або змін кольору до застосування. Розчин не можназастосовувати при зміні кольору, помутнінні або наявності сторонніх частинок.

Лікуваннягострого больового синдрому. Стандартною рекомендованою дозою є одноразове абопервинне введення внутрішньовенно або внутрішньом’язово 40 мг, потім кожні 6–12годин 20 мг або 40 мг залежно від необхідності, однак не більше 80 мг на добу.Внутрішньовенна болюсна ін’єкція повинна виконуватися швидко і безпосередньо увену або в існуючий внутрішньовенний контур. Внутрішньом’язова ін’єкція повиннавиконуватися повільно і глибоко в товщу м’яза.

Призастосуванні рекомендованих доз для лікування гострого больового синдрому,початок аналгетичного ефекту відзначається через 7–14 хвилин і досягає свогомаксимуму протягом 2 годин. Після однократної дози тривалість аналгезії єзалежною від дози та клінічних особливостей больового синдрому і коливаєтьсявід 7 годин до 24 годин і довше.

Застосуванняперед оперативним втручанням з метою попередження післяопераційного болю.Стандартною рекомендованою внутрішньом’язово або внутрішньовенно дозою є 40 мг,вводиться за 45 хвилин до операції. Післяопераційне повторне введення Династатувиконується згідно з рекомендаціями для лікування гострого больового синдрому іможе бути необхідним для подовження аналгетичного ефекту.

Зменшенняпотреби в опіатах. Опіоїдні аналгетики можуть застосовуватися разом зпрепаратом Династат при лікуванні гострого больового синдрому. При сумісномузастосуванні добова потреба в опіатах істотно зменшується. Оптимальний ефектдосягається при застосуванні препарату Династат перед введенням опіатів.

Особипохилого та старечого віку. Загалом будь-якої корекції дози не потрібно. Однаку літніх жінок вагою менше 50 кг лікування слід починати з половинної стандартноїрекомендованої дози препарату Династат і зменшити максимальну добову дозу до 40мг.

Порушенняфункції печінки. У пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки (шкалаЧайлд-Пьюдж 5–6) будь-якої корекції дози не потрібно. У пацієнтів з помірнимипорушеннями функції печінки (шкала Чайлд-Пьюдж 7–9) Династат слід застосовуватиз обережністю, у половинній стандартній рекомендованій дозі, і зменшенняммаксимальної добової дози до 40 мг. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функціїпечінки (шкала Чайлд-Пьюдж >9)клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній, і тому застосуванняДинастату для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.

Порушенняфункції нирок. Будь-якої корекції дози не потрібно у пацієнтів із незначними тапомірними (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв), або тяжкими (кліренс креатиніну <30 мл/хв) порушеннями функції нирок. Однакпотрібно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів з тяжким порушеннямфункції нирок, або у осіб із схильністю до затримки рідини.

Діти.Застосування препарату Династат у пацієнтів до 18 років не досліджувалося, ітому не може бути рекомендовано для застосування у дітей.

Побічнадія. 

Часті (>1/100, <1/10).

Біль успині, периферичні набряки, гіпертензія, гіпотензія, гіпестезія, альвеолярний остеїт, диспепсія, метеоризм, ріст рівня креатиніну, гіпокаліємія, ажитація, інсомнія, післяопераційна анемія, фарингіт, дихальнанедостатність, свербіння, олігурія.

Нечасті (> 1/1000, <1/100)

Збільшеннясерозних виділень з рани після стернотомії, раньова інфекція, посиленнягіпертензії, брадикардія, підвищення рівнів АлАт та АсАТ, підвищення рівняазоту сечовини в крові, екхімоз, тромбоцитопенія, цереброваскулярні розлади.

Пацієнти вгрупі високого ризику, зокрема з наявністю цереброваскулярної патології ванамнезі, мають підвищений ризик розвитку побічної дії при ін’єкції Династату.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активноїсубстанції або будь-якого з інгредієнтів препарату. Пацієнти з наявністю ванамнезі бронхоспазму, гострого риніту, носових поліпів, ангіоневротичногонабряку, кропивниці або алергічних реакцій на прийом ацетилсаліцилової кислоти,чи НПЗП, чи специфічних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Третій триместрвагітності та годування груддю. Будь-які данні щодо застосування Династату удітей віком до 18 років відсутні.

Передозування.

У рамкахклінічних досліджень не повідомлялося про випадки передозування парекоксибу.Доза парекоксибу натрію 50 мг/добу 2 рази внутрішньовенно протягом 7 днів невикликала будь-яких проявів токсичності.

У випадкупередозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Вальдекоксибне видаляється шляхом гемодіалізу. Стимуляція діурезу або олуження сечі наврядчи може бути корисною, зважаючи на значне зв’язування вальдекоксибу з білками.

Особливості застосування.

Ін’єкціїпрепарату Династат повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів з тяжкимипорушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або з помірними порушеннями функції печінки (шкалаЧайлд-Пьюдж 7–9). У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (шкалаЧайлд-Пьюдж > 9) клінічний досвід застосування препаратуДинастат відсутній і тому застосування препарату Династат у цих пацієнтів не рекомендовано.

Оскількипригнічення синтезу простагландинів може призвести до погіршення функції нирокта затримки рідини, препарат Династат слід застосовувати з обережністю упацієнтів з порушеннями функції нирок, серця, печінки або з іншими станами, щоможуть сприяти затримці рідини.

Слід бутиобережними при початку лікування Династатом пацієнтам із вираженимзневодненням. Доцільно спочатку провести регідратацію таких пацієнтів, а вжепотім починати лікування.

Упацієнтів з груп високого ризику, зокрема із наявністю в анамнезіцереброваскулярної патології, існує підвищений ризик розвитку побічних ефектівпри лікуванні Династатом.

Ін’єкціїпрепарату Династат можуть маскувати прояви лихоманки. Крім того, потрібнопроявляти обережність при хірургічному втручанні з метою попередження розвиткуінфекції у пацієнтів, яким вводився Династат.

Вагітністьі лактація. Будь-які дані стосовно застосування препарату Династат у вагітних(у тому числі у роділь) відсутні. Застосування інгібіторівпростагландинсинтетази може призводити до передчасного закриття артеріальноїпротоки або зниження активності скорочень матки і, таким чином, Династат неслід застосовувати у третьому триместрі вагітності. Династат не слідзастосовувати при вагітності, якщо тільки потенційна користь не перевищуєможливий ризик для плода.

ЗастосуванняДинастату при годуванні груддю не рекомендовано, якщо тільки при цьомугодування не припиняється. Парекоксиб, вальдекоксиб (активний метаболіт) таактивні метаболіти вальдекоксибу виділяються із грудним молоком у самок щурів.Невідомо, чи виділяються ці речовини із грудним молоком у людини.

Вплив наздатність керувати автомобілем і працювати з технікою

Вплив Династату на керування автомобілем та роботу змеханізмами не досліджувався. Однак пацієнтам з проявами запаморочення,непритомності або сонливості слід уникати керування автомобілем або роботи змеханізмами після введення Династату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Невиявлено істотного інгібуючого ефекту на ізоформи CYP3A4, 2D6, 2E1 та 1А2. Слабкаінгібуюча активність виявлена щодо ізоформ 2С9 та 2С19.

Парекоксибнатрію швидко гідролізується до активного метаболіту – вальдекоксибу. Виявлено,що у людини метаболізм вальдекоксибу переважно здійснюється за участю ізоформцитохрому Р450 (CYP) 3А4 та 2С9. Подальшим шляхом метаболізму є глюкуронідація.Інтенсивність як CYP-залежних, так і CYP-незалежних шляхів метаболізму можеістотно знижуватися в деяких осіб з їх генетичним поліморфізмом, результатомчого може бути значне підвищення плазмових концентрацій цих речовин.

Вплив інших препаратів на фармакокінетикупарекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу)

Присумісному застосуванні флуконазолу показники AUC і C_max у плазмі длявальдекоксибу збільшуються (відповідно, на 62% і 19%), що свідчить пронеобхідність зменшення дози парекоксибу натрія у пацієнтів, що отримуютьфлуконазол.

ПоказникиAUC і C_max у плазмі для вальдекоксибу збільшуються (відповідно, на38% і 24%) при сумісному застосуванні із кетоконазолом, однак загалом корекціядози у пацієнтів, що отримують кетоконазол, не потрібна.

Вплив парекоксибу (та його активного метаболітувальдекоксибу) на фармакокінетику та/або фармакодинаміку інших препаратів

Династатне впливає на спричинене ацетилсаліциловою кислотою пригнічення агрегаціїтромбоцитів або час кровотечі. Династат може призначатися разом із невеликоюдозою ацетилсаліциловою кислотою (<= 325 мг).

Зважаючина відсутність впливу на тромбоцити Династат не посилює кардіопрофілактичну діюацетилсаліцилової кислоти.

Вальдекоксибне викликає клінічно значущого пригнічення CYP2D6-залежного метаболізмудекстрометорфану чи декстрорфану.

Слідпроводити контроль антикоагулянтної терапії варфарином або подібними засобами,особливо в перші дні після призначання Династату, оскільки у таких пацієнтівзростає ризик ускладнень у вигляді кровотечі. Вальдекоксиб підвищує середнюконцентрацію в плазмі R-варфарину, але не S-варфарину чи середньогопротромбінового часу при сумісному застосуванні цих препаратів.

НПЗПможуть зменшувати ефекти діуретиків чи антигіпертензивних засобів. Як і увипадку з НПЗП, при сумісному застосуванні парекоксибу натрію з інгібіторамиАПФ; ризик розвитку гострої ниркової недостатності може збільшуватися.

Суміснезастосування НПЗП з циклоспорином або такролімусом може посилюватинефротоксичні ефекти циклоспорину або такролімусу. Слід здійснювати контрольфункції нирок при сумісному застосуванні парекоксибу натрію та будь-якого ізвищезазначених засобів.

Суміснезастосування вальдекоксибу та глібенкламіду (субстрат CYP3A4) не впливає нафармакокінетику (концентрацію препарату) та фармакодинаміку (рівень глюкози таінсуліну в крові) глібенкламіду.

Вальдекоксибне вияляє клінічно значущого впливу на концентрації метотрексату в плазмі.

Вальдекоксибзначно зменшує плазмовий (на 25%) та нирковий (на 30%) кліренс літію, при цьомуплазменні концентрації літію зростають на 34% порівняно з такими, щоспостерігаються при прийомі самого літію. У пацієнтів, що отримують терапіюлітієм, слід уважно контролювати його плазмові концентрації при початкулікування парекоксибом натрію або переході на нього.

Ін’єкційніформи анестетиків. Сумісне застосування парекоксибу натрію внутрішньовенно 40мг з пропофолом (субстрат CYP2C9) або мідазоламом (CYP3A4) не впливає нафармакокінетику (метаболізм та плазменні концентрації) або фармакодинамікупропофолу чи мідазоламу при їх внутрішньовенному введенні. Крім того, суміснезастосування із парекоксибом натрію внутрішньовенно не впливає нафармакокінетику фентанілу внутрішньовенно чи алфентанілу внутрішньовенно(субстрати CYP3A4).

Інгаляційніформи анестетиків. У пацієнтів після ортопедичних оперативних втручань, у якихпарекоксиб натрію вводився на доопераційному етапі, будь-якої взаємодії міжпарекоксибом натрію та інгаляційними анестетичними засобами – окисом азоту таізофлураном – не спостерігалося.

Цейпрепарат не повинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами і має бутирозчинений тільки в розчині натрію хлориду (0,9% w/v) (вміщений в окреміупаковки) або у розчинах, зазначених далі.

Застосуваннястерильної води для ін’єкцій не рекомендовано, тому що отриманий розчин не єізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера, або 5% глюкози в лактатіРінгера може викликати осадження препарату з розчину і тому не рекомендовано.

Після розчиненняу відповідному розчині Династат може вводитися тільки внутрішньо-м’язово абовнутрішньовенно, або у внутрішньовенний контур разом із:

розчиномнатрію хлорида (0,9% w/v);

5%глюкозою для внутрішньовенної інфузії;

0,45%натрію хлоридом і 5% глюкозою для ін’єкцій;

Рінгералактатом.

Нерекомендовано введення препарату у внутрішньовенний контур 5% глюкози в Рінгералактаті або інших внутрішньовенних розчинниках, тому що може викликатиосадження з розчину.

Невикористаніпрепарат, розчинник або інші матеріали підлягають ліквідації згідно з місцевимивимогами.

Умови татермін зберігання. Зберігати в сухому,захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25 °С.

Тількиразового застосування. Після розчинення препарат повинен бути використанийнегайно.

Термінпридатності 3 роки.