ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДИНАСТАТ

(DYNASTAT)

Загальна характеристика:

міжнародната хімічна назви: parecoxib;N[[4-(5-метил-3-феніл-4-ізоксазоліл)феніл]-сульфоніл]пропанамід, натрієва сіль;

основніфізико-хімічні властивості: білаабо майже біла тверда речовина;

склад: 1 флакон містить парекоксибу натрію в дозі, щовідповідає 20 мг або 40 мг парекоксибу;

допоміжніречовини: натрію фосфат двохосновний, кислота фосфорна концентрована,натрію гідроксид, вода для ін’єкцій; розчинник: розчин натрію хлориду 0,9%.

Формавипуску. Порошок ліофілізованийдля приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичнізасоби. Коксиби. Код AТС МО1А Н04.

Фармакологічнівластивості. Фармакодинаміка. Династат(парекоксиб натрію) є проформою вальдекоксибу. Вальдекоксиб є нестероїднимпротизапальним засобом, що справляє протизапальну, аналгезивну і антипіретичнудію в тваринних моделях. Вважають, що механізм дії вальдекоксибу полягає впригніченні ЦОГ-2-опосередкованого синтезу простагландинів. У терапевтичнійконцентрації в плазмі людини вальдекоксиб не пригнічує циклооксигеназу-1(ЦОГ-1).

Післявнутрішньом’язового або внутрішньовенного введення 40 мг парекоксибу натріюаналгезивний ефект відчувається вже з 7–13-ї хв., клінічно вираженийзнеболювальний ефект – через 23–39 хв., максимальний ефект досягаєтьсяприблизно через 2 год. Аналгезивний ефект, що досягається післявнутрішньом’язового або внутрішньовенного введення 40 мг парекоксибу натрію,подібний до знеболювального ефекту кеторолаку (60 мг при внутрішньом’язовому чи30 мг при внутрішньовенному застосуванні). Після одноразового введенняпарекоксибу натрію тривалість аналгезії залежно від дози і вираженості болютриває від 6 і більше 12 год.

Парекоксиб натрію в рекомендованих дозах суттєво зменшує необхідність вопіоїдах і кількість побічних проявів їх дії (втомлюваність, сонливість,сплутаність свідомості, нездатність концентруватися, запаморочення, нудота,запор, утруднене сечовипускання, свербіж, блювання), що дозволяє ефективнішеусувати біль, ніж при застосуванні самих лише опіоїдів.

Як одноразові, так і повторні введення парекоксибу по 20–40 мг двічі надень протягом тижня не впливали на агрегацію тромбоцитів або час кровотечі.Парекоксиб (40 мг двічі на день) не мав клінічно значущого впливу напригнічення функції тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою і не змінював фармакодинамічніефекти гепарину.

При короткочасному застосуванні парекоксибу (до 7 діб) кількістьгастродуоденальних виразок або ерозій, діагностованих при ендоскопії, була більшав порівнянні з плацебо (на 5–12%), але значно менше (на 66–90%), ніж призастосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів.

Фармакокінетика.При внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні парекоксиб швидкометаболізується до вальдекоксибу – фармакологічно активного метаболіту – шляхомферментативного гідролізу в печінці.

Концентрація вальдекоксибу після одноразової ін’єкції парекоксибунатрію, що визначена за параметрами площі під кривою співвідношення плазмоваконцентрація/час (AUC) та максимальної концентрації (Cmax), є приблизнолінійною в діапазоні терапевтичних доз. AUC і Cmax при введенні препарату до 50мг внутрішньовенно та 20 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу є лінійними.Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 днів привведенні 2 рази на добу.

При одноразовому внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенніпарекоксибу натрію в дозі 20 мг Cmax для вальдекоксибу досягаються приблизночерез 30 хв. і 1 год. відповідно. Концентрації вальдекоксибу, визначені за AUCі Cmax, були тотожні при внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні.

Об’єм розподілу вальдекоксибу після внутрішньовенного введенняДинастату становить 55 л. Зв’язування з білками плазми дорівнює 98% придіапазоні концентрацій, які досягаються при введенні максимальноїрекомендованої дози – 80 мг на добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб,інтенсивно проникає в еритроцити.

Парекоксиб швидко і майже повністю метаболізується до вальдекоксибу іпропіонової кислоти in vivo з терміном напіврозпаду в плазмі приблизно 22 хв.Елімінація вальдекоксибу здійснюється шляхом інтенсивного метаболізму в печінціза участі різних обмінних процесів, зокрема ізоформ цитохрому Р₄₅₀(CYP) 3А4 та 2С9, а також глюкуронізації сульфонаміду. Ідентифікований у плазмілюдини гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (через CYP-незалежний шлях) єактивним ЦОГ-2-інгібітором. Він становить приблизно 10% від концентраціївальдекоксибу; зважаючи на його низьку концентрацію, цей метаболіт навряд чиможе істотно впливати на клінічні ефекти при застосуванні терапевтичних дозпарекоксибу натрію.

Вальдекоксиб виділяється з організму шляхом метаболізму в печінці, прицьому менше 5% цієї речовини виявляється в сечі в незмінному стані. Незміненийпарекоксиб у сечі не виявляється, а у фекаліях визначаються лише слідовізалишки. Приблизно 70% введеної дози виділяється із сечею у вигляді неактивнихметаболітів. Плазмовий кліренс (CLp) вальдекоксибу становить приблизно 6 л/год.Після внутрішньом’язового або внутрішньовенного введення парекоксибу натріюперіод напіввиведення (T_1/2) вальдекоксибу становить приблизно 8год.

Показаннядля застосування. Лікування тапопередження гострого больового синдрому. Перед оперативним втручанням з метоюпопередження післяопераційного болю. Для зменшення потреб в опіатах при їхсумісному застосуванні.

Спосібзастосування та дози. Династатпризначають для одноразового або тривалого застосування, для внутрішньовенногочи внутрішньом’язового введення. Після початку застосування доза препаратузмінюється відповідно до клінічного ефекту. В клінічних дослідженнях вивчализастосування парекоксибу тривалістю до 7 діб. Династат застосовують лише длялікування хворих, які отримують парентеральну терапію, а також колиальтернативна пероральна терапія є недостатньо ефективною. Однак одразу, як цебуде можливо, враховуючи клінічний ефект, пацієнтів слід перевести наальтернативну пероральну терапію.

З оглядуна зростання ризику кардіоваскулярних побічних проявів, характерних дляспецифічних інгібіторів ЦОГ-2, разом із збільшенням дози і тривалості лікуваннярекомендується застосовувати препарат у мінімальних ефективних дозах і в якмогакоротший період. Однак доцільність цих рекомендацій для короткочасногозастосування препарату в післяопераційний період ще не досліджена.

Лікуваннягострого больового синдрому. Стандартною рекомендованою дозою є одноразове абостартове введення 40 мг Династату внутрішньовенно або внутрішньом’язово, запотреби в подальшому препарат застосовують кожні 6–12 год. по 20 або 40 мг,однак не більше 80 мг на добу. Внутрішньовенна болюсна ін’єкція повиннавиконуватися швидко і безпосередньо у вену або в існуючий внутрішньовеннийконтур. Внутрішньом’язова ін’єкція повинна виконуватися повільно і глибоко втовщу м’яза.

Застосуванняперед оперативним втручанням з метою попередження післяопераційного болю.Стандартною рекомендованою внутрішньом’язовою або внутрішньовенною (переважно)дозою є 40 мг, вводиться за 30-45 хв. до операції. Післяопераційне повторневведення Династату виконується згідно з рекомендаціями щодо лікування гострогобольового синдрому і може бути необхідним для подовження аналгетичного ефекту.

Зменшенняпотреби в опіатах. Опіоїдні аналгетики можуть застосовуватися разом зпрепаратом “Династат” при лікуванні гострого больового синдрому. При сумісномузастосуванні добова потреба в опіатах істотно зменшується. Оптимальний ефектдосягається при застосуванні препарату перед введенням опіатів.

Літніособи. Загалом будь-якої корекції дози не потрібно. Однак у літніх пацієнтів звагою тіла менше 50 кг лікування слід починати з половинної стандартноїрекомендованої дози Династату і зменшити їм максимальну добову дозу до 40 мг.

Порушенняфункції печінки. У пацієнтів з незначними порушеннями функції печінки(Чайлд-П’юдж клас А) будь-якої корекції дози непотрібно. У пацієнтів зпомірними порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас В) Династат слідзастосовувати з обережністю, у половинній стандартній рекомендованій дозі і зізменшенням максимальної добової дози до 40 мг. Відносно пацієнтів з тяжкимипорушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас С) клінічний досвід застосуванняпрепарату “Династат” відсутній, тому застосовувати препарат для лікування цихпацієнтів не рекомендовано.

Порушенняфункції нирок. Для лікування пацієнтів з тяжкими (кліренс креатиніну <30 мл/хв.) порушеннями функції нирок або осіб зі схильністю дозатримки рідини Династат слід застосовувати в найменшій рекомендованій дозі іретельно контролювати функцію нирок.

Приготуваннярозчину. Парекоксиб натрію дляін’єкцій – вільний від консервантів ліофілізований порошок. Розчиняють Династатв 1 мл (флакони 20 мг) або 2 мл (флакони 40 мг) розчину натрію хлориду (0,9%) васептичних умовах. Для розчинення можливо використання тільки такихнижчеперелічених інших розчинників:

5% глюкозадля внутрішньовенної інфузії;

0,45%натрію хлорид і 5% глюкоза для ін’єкцій.

РозчинятиДинастат стерильною водою для ін’єкцій не рекомендується, оскільки отриманийрозчин не є ізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера або 5% глюкози влактаті Рінгера для розчинення Династату може спричинити осадження препарату зрозчину і тому не рекомендовано. Після розчинення препарат не можназаморожувати і зберігати в холодильнику.

Побічнадія. 

Часто (>1% і <10%).

Вегетативнанервова система – гіпотензія.

Організмзагалом – біль у спині.

Центральнаі периферична нервова система –запаморочення.

Травнийтракт – альвеолярний остеїт(“суха альвеола”), запор, метеоризм.

Тромбоцити,кровотеча і згортання крові –екхімози.

Психічна – ажитація, інсомнія.

Шкіра і придатки – збільшена пітливість, свербіж.

Не часто (> 0,5% і <1%)

Місцевведення – біль у місці введення.

Вегетативнанервова система – сухість у роті.

Організмзагалом – астенія, периферичнінабряки.

Органислуху і рівноваги – отоалгія.

Частота іритм серцевих скорочень –брадикардія.

Метаболізм – гіперглікемія.

Опорно-руховасистема – артралгія.

Системадихання – фарингіт.

Шкіра іпридатки – висипання,ускладнення загоєння операційної рани.

Сечовидільнасистема – олігурія.

Пацієнти,яким застосовують парекоксиб після аортокоронарного шунтування, мають вищийризик таких побічних проявів, як серцево-судинні тромбоемболічні прояви(наприклад інфаркт міокарда та інсульт), хірургічні інфекції або ускладненнязагоєння рани після стернотомії.

У післяреєстраційний період у зв’язку іззастосуванням парекоксибу відзначався розвиток таких поодиноких серйознихпобічних явищ, як нудота, блювання, мультиформна еритема, синдромСтівенса-Джонсона, виникнення ниркової недостатності, гострої нирковоїнедостатності і реакцій гіперчутливості, у тому числі анафілактичних реакцій таангіоневротичного набряку.

У післяреєстраційний період при застосуваннівальдекоксибу, окрім мультиформної еритеми і синдрому Стівенса-Джонсонаспостерігався розвиток токсичного епідермального некролізу, що не можнавиключити і при застосуванні парекоксибу.

Протипоказання. Підвищена чутливість допарекоксибу або будь-якого інгредієнта препарату. Пацієнти з наявністюалергічних реакцій на сульфонаміди. Пацієнти з наявністю в анамнезі астми,кропив’янки, алергічних реакцій після прийому ацетилсаліцилової кислоти чинестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інших специфічних інгібіторівциклооксигенази-2.

Династат протипоказано застосовувати для лікуваннябольового синдрому в післяопераційний період після проведення аортокоронарногошунтування (АКШ).

Третій триместрвагітності та період годування груддю.

Будь-які дані щодозастосування Династату для лікування дітей віком до 18 років відсутні.

Передозування.

Клінічний досвідз передозувань обмежений. Одноразова внутрішньовенна доза 200 мг була введеназдоровій людині без клінічно суттєвих побічних проявів. Доза парекоксибу 50 мг2 рази на добу внутрішньовенно (100 мг на добу) протягом 7 днів не призводиладо будь-яких проявів токсичності.

У разіпередозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Гемодіаліз ємалоефективним методом видалення препарату у зв’язку з високим ступенемзв’язування препарату з білками.

Особливості застосування.

Тривалезастосування інгібіторів ЦОГ-2, в тому числі парекоксибу, супроводжуєтьсяпідвищенням ризику серцево-судинних і тромбоемболічних побічних проявів. Точнавеличина зростання ризику після застосування одноразової дози не встановлена,але встановлено, що подовження терапії супроводжується зростанням ризику.

Дваокремих дослідження у пацієнтів, яким виконували аортокоронарне шунтування,показали, що у хворих, які приймали парекоксиб щонайменше 3 дні з подальшимприйомом вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) перорально протягом7–14 днів, спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних/тромбоемболічнихпобічних проявів (наприклад інфаркту міокарда і інсульту) в порівнянні зплацебо. Тому парекоксиб протипоказаний для лікування болю в післяопераційнийперіод після виконання аортокоронарного шунтування.

Упацієнтів, які приймають парекоксиб, можуть виникати перфорації, виразки абокровотечі у верхніх відділах травного тракту. Вищий ризик таких ускладнень приприйомі нестероїдних протизапальних засобів спостерігається у літніх, хворих насерцево-судинні захворювання, при одночасному прийомі ацетилсаліциловоїкислоти, за наявності в анамнезі чи активних виразок, кровотеч або запальнихпроцесів верхнього відділу травного тракту.

Парекоксибмістить сульфонамідну групу, у пацієнтів із встановленою алергією насульфаніламіди в анамнезі може бути підвищений ризик розвитку шкірно-алергічнихреакцій. У пацієнтів, які не мають алергії на сульфаніламіди в анамнезі, такожможе бути підвищений ризик розвитку серйозних шкірно-алергічних реакцій.

Упацієнтів, які приймали парекоксиб, інколи виникали серйозні шкірно-алергічніреакції, у тому числі мультиформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона. Упацієнтів, які приймали вальдекоксиб, окрім того іноді розвивався токсичнийепідермальний некроліз. Оскільки внаслідок розвитку синдрому Стівенса–Джонсонаі токсичного епідермального некролізу після застосування вальдекоксибу пацієнтипомирали, слід пам’ятати про можливість розвитку таких ускладнень і при прийоміпарекоксибу.

Ймовірно, щонайвищий ризик розвитку цих побічних явищ спостерігається на початку курсулікування, при цьому більшість випадків побічного прояву відзначали протягомперших двох тижнів проведення терапії. У разі появи шкірних висипань, вогнищураження слизової оболонки або будь-яких інших ознак підвищеної чутливості слідприпинити застосування парекоксибу. У декількох випадках виникали серйозніпобічні прояви при застосуванні інших інгібіторів ЦОГ-2. Ймовірно, що частотазареєстрованих випадків розвитку таких побічних явищ для вальдекоксибу вища,ніж для інших інгібіторів ЦОГ-2.

В окремих випадках при застосуванні вальдекоксибу іпарекоксибу були повідомлення про розвиток реакцій гіперчутливості у вигляді анафілактичнихреакцій та ангіоневротичного набряку. Ці реакції відзначалися в пацієнтівнезалежно від наявності в анамнезі реакцій алергічного типу на сульфаніламіди.

У деякихпацієнтів, які приймали інгібітори синтезу простагландинів, у тому числі парекоксиб,розвивалася затримка рідини і набряки. Тому парекоксиб слід застосовувати зобережністю у хворих, які схильні до затримки рідини або стан яких можепогіршитися внаслідок такого ефекту. Особливо ретельно слід контролювати станхворих на артеріальну гіпертензію чи з явищами застійної серцевої недостатності.

Необхідноздійснювати ретельний моніторинг функції нирок у пацієнтів з прогресуючимрозвитком захворювання нирок, яким вводять парекоксиб, оскільки існує ризикрозвитку гострої ниркової недостатності.

Починаючизастосування препарату для лікування хворих з явищами дегідратації, слід бутиобережними. Рекомендується спочатку провести регідратацію, а потім розпочатизастосування парекоксибу.

Якщо ухворих є симптоми порушення функції печінки або ці ознаки виникли під часзастосування парекосибу, слід ретельно контролювати функцію печінки, щобзапобігти її погіршанню на фоні прийому препарату.

Парекоксибзменшує вираженість процесу запалення і таким чином може маскувати деякісимптоми (наприклад гарячку) запальних захворювань.

Вагітністьі лактація. Будь-які дані стосовно застосування препарату “Династат” вагітнимивідсутні. Династат може застосовуватися в період вагітності лише за умов, колиможлива користь для матері значно переважає ризик для плода.

Застосуванняінгібіторів простагландинсинтетази, в тому числі парекоксибу, слід уникати втретьому триместрі вагітності, оскільки це може призводити до передчасногозакриття артеріальної протоки або зниження активності скорочень матки.

Парекоксибта його активні метаболіти виділяються з грудним молоком у самиць щурів.Невідомо, чи виділяються ці речовини з грудним молоком у людини. Враховуючи, щобагато препаратів здатні виділятися з грудним молоком людини, що існує ризикрозвитку побічних проявів парекоксибу у дітей, яких годують груддю, слідприпинити годування груддю або застосування препарату в цей період, беручи доуваги важливість прийому препарату для матері.

Вплив наздатність керувати автомобілем і працювати з технікою

Вплив Династату на керування автомобілем та роботу змеханізмами не досліджувався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Дослідженнямедикаментозної взаємодії проводили і для парекоксибу, і для його основногоактивного метаболіту – вальдекоксибу.

Виявлено, щоу людини метаболізм вальдекоксибу здійснюється переважно за участі ізоформцитохрому Р₄₅₀ (CYP) 3А4 та 2С9. Подальшим шляхом Р₄₅₀-незалежногометаболізму є глюкуронізація. Сумісне застосування парекоксибу з інгібіторамиCYP 3А4 та 2С9 може спричинити збільшення AUC парекоксибу.

Одночаснезастосування парекоксибу з варфарином супроводжується незначним збільшенням AUCварфарину і протромбінового часу (визначеного за методом міжнародногонормалізаційного співвідношення, МНС). Хоча середні значення МНС при одночасномузастосуванні парекоксибу збільшуються несуттєво, щоденна мінливістьіндивідуальних показників МНС може зростати. Слід проводити контрольантикоагулянтної терапії варфарином або подібними засобами, особливо в першідні лікування Династатом, оскільки у таких пацієнтів зростає ризик ускладнень увигляді кровотечі. При сумісному застосуванні з флуконазолом, інгібіторомCYP2С9, або кетоконазолом, інгібітором CYP3А4, показники AUC у плазмі длявальдекоксибу збільшуються (відповідно на 62% і 38%). У разі сумісногозастосування з флуконазолом парекоксиб слід призначати в найменшихрекомендованих дозах. У разі сумісного застосування з кетоконазолом немаєпотреби змінювати дозу парекоксибу.

Інгібіторипростагландинів можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторівангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Це слід мати на увазі, призначаючипарекоксиб одночасно з інгібіторами АПФ.

Клінічнідослідження показали, що нестероїдні протизапальні засоби у деяких випадкахможуть зменшувати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазиду внаслідокпригнічення синтезу простагландинів у нирках.

Вальдекоксибзначно зменшує плазмовий (на 25%) та нирковий (на 30%) кліренс літію, при цьомуплазмові концентрації літію зростають на 34% порівняно з такими, щоспостерігаються при прийомі самого літію. У пацієнтів, які отримують терапіюлітієм, слід уважно контролювати його плазмові концентрації на початкулікування парекоксибом натрію або при зміні його дози.

Припроведені дослідження медикаментозної взаємодії парекоксибу з мідазоламом (прийого внутрішньовенному і пероральному застосуванні), гепарином, пропофолом,фентанілом і альфентанілом, а також вальдекоксибу і глібенкламіду (глібуриду),метотрексату, пероральних контрацептивів (етинілестрадіол/норетиндрон),фенітоїну, омепраксолу і діазепаму не було виявлено клінічно значущих ознаквзаємодії.

Уклінічних дослідженнях ознак медикаментозної взаємодії між парекоксибом таінгаляційними анестетиками не спостерігалося.

Парекоксибне впливає на антитромбоцитний ефект низьких доз аспірину. Враховуючивідсутність впливу на тромбоцити, Династат не може заміняти аспірин упрофілактичному лікуванні серцево-судинних захворювань.

Післярозведення у відповідному розчиннику Династат може бути введений у систему длявнутрішньовенної інфузії з 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій, 5%розчином декстрози для ін’єкцій, розчином лактату Рінгера або 5% розчиномдекстрози і 0,45% розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Введення розчиненогопрепарату в систему з 5% розчином декстрози в розчині лактату Рінгера або зіншими внутрішньовенними розчинами, не зазначеними у цьому переліку, нерекомендовано, оскільки воно може спричинити преципітацію з розчину.

Династатне слід змішувати для ін’єкції з іншими лікарськими препаратами.

Династатне слід вводити в систему для внутрішньовенного введення, призначену длявведення яких-небудь інших лікарських засобів. Перед і після ін’єкції Династатусистему для внутрішньовенного введення слід ретельно промити розчином, суміснимз препаратом.

Умови татермін зберігання. Зберігати в сухому,захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25 °С.

Тільки дляразового застосування. Після розчинення препарат повинен бути застосованийнегайно.

Термінпридатності – 3 роки.