Тромболитик. Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена, гликопротеин, непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин.

При в/в введении препарат относительно неактивен в системном кровотоке. Активируется после связывания с фибрином, индуцируя превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.

Применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в введением гепарина более чем у 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда привело к снижению 30-дневной смертности (6.3%) по сравнению с применением стрептокиназы (1.5 млн. ед. в течение 60 мин) одновременно с п/к или в/в введением гепарина (7.3%). Показано, что через 60 мин и 90 мин тромболизиса у пациентов, получавших Актилизе, выявлялась более высокая частота восстановления проходимости сосудов в зоне инфаркта, чем при применении стрептокиназы. Через 180 мин после начала терапии и позже различий в частоте проходимости сосудов не отмечено.

При применении Актилизе отмечалось снижение 30-дневной смертности после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.

При применении Актилизе снижается высвобождение фермента α-гидроксибутират-дегидрогеназы (HBDH). У пациентов, получавших Актилизе, по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию, отмечается менее значительное повреждение общей функции левого желудочка сердца и меньшая выраженность регионарных нарушений подвижности стенок левого желудочка.

Применение Актилизе в дозе 100 мг в течение 3 ч у пациентов с инфарктом миокарда (в случае начала терапии в течение 6-12 ч после появления симптомов), приводило к снижению 30-дневной смертности по сравнению с плацебо. Лечебный эффект у пациентов с подтвержденным инфарктом миокарда отмечался и в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 24 ч после появления симптомов.

У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии, сопровождающейся неустойчивой гемодинамикой, применение Актилизе приводит к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии, однако данные о смертности отсутствуют.

При применении препарата при ишемическом инсульте (в первые 3 ч после начала симптомов), установлено более частое достижение благоприятного результата (отсутствие нарушений дееспособности пациентов или минимальная степень выраженности этих нарушений) по сравнению с плацебо.

В случае начала терапии в более поздние сроки эффективность препарата снижается. Результаты мета-анализа всех пациентов, получавших терапию в течение первых 3 ч после начала инсульта, подтвердили наличие положительного эффекта алтеплазы.

Несмотря на повышенный риск серьезных и даже фатальных внутричерепных кровоизлияний вероятность развития благоприятного исхода терапии по сравнению с плацебо составила 14.9% (95%-доверительные интервалы: 8.1% и 21.7%). Эти данные не позволяют сделать определенный вывод в отношении влияния терапии на смертность. Соотношение польза/риск в случае применения алтеплазы в течение 3 ч после начала инсульта (с учетом приведенных выше предостережений) в целом можно считать благоприятным, хотя данные исследований не позволяют сделать однозначный вывод в отношении влияния терапии на смертность.

Мета-анализ всех имеющихся клинических данных показывает, что алтеплаза менее эффективна у пациентов, лечение которых начинается через 3-6 ч после начала симптомов, по сравнению с терапией, предпринимаемой в первые 3 ч после развития клинических проявлений. При этом риск осложнений терапии инсульта в первом случае более высокий, что приводит к неблагоприятному итогу соотношения польза/риск.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем на 80%. Концентрации плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных уровней, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у небольшого числа пациентов.

Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени. Плазменный клиренс препарата составляет 550-680 мл/мин.

T_1/2 в α-фазе составляет 4-5 мин. Через 20 мин в плазме будет находиться менее 10% от первоначального количества препарата. Для оставшегося количества препарата T_1/2 в β-фазе составляет около 40 мин.

— тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в первые 6 ч после развития симптомов (90-минутный /ускоренный/ режим дозирования);

— тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в период от 6 до 12 ч после развития симптомов (3-часовой режим дозирования);

— тромболитическая терапия острой массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно (например, ангиографией легочной артерии или неинвазивными методами, например, томографией легких). Клинические исследования в отношении смертности и отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводились;

— тромболитическая терапия острого ишемического инсульта (показана только в том случае, если назначается в течение 3 ч после развития симптомов инсульта, и если исключено внутричерепное кровоизлияние /геморрагический инсульт/ с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографией головного мозга).

Актилизе следует применять как можно раньше от момента возникновения симптомов.

При инфаркте миокарда при 90-минутном (ускоренном) режиме дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов, препарат назначают в дозе 15 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг дозу препарата следует рассчитывать в зависимости от массы тела. Вначале препарат назначают в дозе 15 мг в/в струйно, затем - 750 мкг/кг массы тела (максимально 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 500 мкг/кг (максимально 35 мг) в течение 60 мин.

При инфаркте миокарда при 3-часовом режиме дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 ч и 12 ч после развития симптомов, препарат назначают в дозе 10 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение первого часа, с последующей в/в инфузией 10 мг в течение 30 мин до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Рекомендуемая максимальная доза Актилизе при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная противосвертывающая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

При тромбоэмболии легочной артерии Актилизе вводят в суммарной дозе 100 мг в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования: сначала препарат назначают в дозе 10 мг в/в струйно в течение 1-2 мин, затем - 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг общая доза не должна превышать 1.5 мг/кг массы тела.

Вспомогательная терапия: после применения Актилизе, если АЧТВ превышает ВГН менее чем в 2 раза, следует назначить (или продолжить) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 сек (значения должны превышать исходный уровень в 1.5-2.5 раза).

При ишемическом инсульте рекомендуемая доза составляет 0.9 мг/кг (максимально 90 мг), в виде в/в инфузии в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы. Терапия должна быть начата как можно быстрее после появления симптомов (желательно в течение 3 ч).

Вспомогательная терапия: безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой в первые 24 ч после начала симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME в день, при этом препарат вводится п/к.

Правила приготовления раствора для инфузий

Для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе, содержащий лиофилизат (50 мг), следует добавить весь объем прилагаемого растворителя (50 мл). После разведения полученный раствор вводят в/в.

Не рекомендуется дальнейшее разведение полученного раствора стерильным физиологическим раствором (0.9%) ниже минимальной концентрации алтеплазы 0.2 мг/мл, поскольку возможно помутнение раствора.

Полученный первоначально раствор нельзя в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы.

Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение (>1/100, ≤ 1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Возможно развитие кровотечения в любой части или полости тела, которое может привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

- наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);

- внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги. Случай эмболизации кристаллами холестерина, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на отдельном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-3 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия при инсульте) и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата Актилизе в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.

Применение при инфаркте миокарда

Со стороны сердечно-сосудистой системы: (≥1/10) - реперфузионные аритмии (в т.ч. желудочковая аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), которые могут угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии

Со стороны сердечно-сосудистой системы: (>1/1000, ≤1/100) - внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. кровоизлияние в мозг, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, внутричерепное кровоизлияние).

Применение при остром ишемическом инсульте

Со стороны ЦНС: (>1/100, ≤1/10) - внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение).

Основным нежелательным явлением были клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте

Со стороны сердечно-сосудистой системы: (>1/10000, ≤1/1000) - кровотечения из паренхиматозных органов (в т.ч. внутрипеченочные кровотечения, легочные кровотечения), кровоизлияние в глаз (≤1/10000); (>1/1000, ≤1/100) - перикардиальное кровотечение, тромбоэмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов; (>1/10) - кровотечения (например, гематома).

Со стороны пищеварительной системы: (>1/1000, ≤1/100) - кровоизлияния в забрюшинное пространство (в т.ч. забрюшинная гематома), кровотечение из десен; (>1/100, ≤1/10) - желудочно-кишечные кровотечения (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота и рвота (могут быть симптомами инфаркта миокарда).

Со стороны дыхательной системы: (>1/100, ≤1/10) - кровотечения из дыхательных путей (в т.ч. глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение).

Со стороны мочевыделительной системы: (>1/100, ≤1/10) - урогенитальные кровотечения (в т.ч. гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Аллергические реакции: (>1/1000, ≤1/100) - анафилактоидные реакции (обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни); возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, шок или любые другие аллергические реакции.

В случае развития этих реакций следует применять общепринятую противоаллергическую терапию. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ.

Анафилактические реакции (т.е. обусловленные IgE) для Актилизе неизвестны. В редких случаях наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Местные реакции: (>1/100) - наружные кровотечения из мест пункций (кровотечения в месте инъекции) или из поврежденных кровеносных сосудов (в т.ч. гематома в месте постановки катетера, кровотечение в месте постановки катетера, кровотечение в месте пункции).

Прочие: эмболизация кристаллами холестерина, которая может приводить к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов (>1/10000, ≤1/1000); повышение температуры тела, экхимозы, необходимость в переливании цельной крови (>1/100, ≤1/10); снижение АД (>1/10).

— геморрагический диатез;

— значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;

— одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например, варфарина (МНО >1.3);

— заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма);

— хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге;

— внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;

— подозрение на геморрагический инсульт;

— тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

— обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда);

— недавно перенесенная черепно-мозговая травма;

— длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин);

— роды в течение предыдущих 10 дней;

— недавно произведенная пункция несжимаемых кровеносных сосудов (например, подключичная или яремная вена);

— тяжелые заболевания печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;

— бактериальный эндокардит, перикардит;

— острый панкреатит;

— подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;

— аневризмы артерий, врожденные пороки развития артерий и вен;

— новообразования с повышенным риском кровотечения;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существует следующее противопоказание:

— геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

— ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 3 ч).

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

— начало симптомов ишемического инсульта более чем за 3 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;

— быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;

— тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS>25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (компьютерной томографии или ядерного магнитного резонанса);

— судороги в начале инсульта;

— сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;

— возникновение предыдущего инсульта на фоне сахарного диабета;

— применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;

— применение антиагрегантов на момент инфузии и в течение 24 ч после инфузии;

— количество тромбоцитов <100 000/мкл;

— систолическое АД выше 185 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст. или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;

— уровень глюкозы в крови <50 мг/дл или >400 мг/дл.

Препарат Актилизе не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет и у взрослых в возрасте старше 80 лет.

С осторожностью, предварительно оценив степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения, следует применять препарат при недавно выполненной в/м инъекции или биопсии (иглой), пункции (иглой) крупных сосудов, массаже сердца при реанимации, а также при заболеваниях (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения.

Клинический опыт применения Актилизе при беременности и в период лактации ограничен. Вопрос о выделении алтеплазы с грудным молоком не изучен.

При необходимости применения препарата (при заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни) при беременности и в период лактации следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или грудного ребенка. В связи с этим применение Актилизе при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит.

Лечение Актилизе следует проводить врачу, имеющему опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение.

Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе.

В случае возникновения тяжелого кровотечения (в особенности церебрального), фибринолитическую терапию, а также применение гепарина следует немедленно прекратить. Если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина сульфата.

В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, показано применение препаратов крови. Транфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует назначать в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований по данному аспекту не проводилось.

После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется.

В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль за переносимостью лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе, превышающей 100 мг.

При остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения.

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболии у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.

При остром ишемическом инсульте не следует применять Актилизе в дозе более 90 мг, поскольку увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

Лечение следует проводить опытному врачу, имеющему навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи, в условиях специализированного отделения, имеющему возможность провести весь комплекс нейровизуализационных исследований.

Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД>180 мм рт. ст. или диастолического АД>105 мм рт. ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с легким инсультом (пациенты с сохраненной повседневной активностью, NIHSS<6) риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.

У пациентов с очень тяжелым инсультом повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т. ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения.

Актилизе не следует применять у пациентов старше 80 лет, в случае тяжелого инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют <50 мг/дл или >400 мг/дл.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагии применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Использование в педиатрии

Опыт применения Актилизе у детей ограничен.

Симптомы: несмотря на относительную специфичность к фибрину, при передозировке может наблюдаться клинически значимое снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно выжидательной тактики с расчетом на физиологическую регенерацию этих факторов после прекращения введения Актилизе. При возникновении тяжелого кровотечения рекомендуется переливание свежезамороженной плазмы или свежей цельной крови, при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.

Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.

Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике 24 ч; при температуре, не превышающей 25°C - до 8 ч.