ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

МабКампат

(MabCampath®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: алемтузумаб;

основні фізико-хімічні властивості: безбарвний концентрат для приготування розчину дляінфузій;

склад: кожен флакон містить 30 мг алемтузумабу;

допоміжні речовини: динатрію едетат, полісорбат 80, розчинфізіологічний, буферизований фосфатом, який складається з: калію хлориду, каліюдигідрофосфату, натрію хлориду, двоосновного натрію фосфату, води для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Моноклональніантитіла.

Код АТС L01X C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Алемтузумаб – гуманізоване моноклональне антитілоIgG1 каппа, створене шляхом генної інженерії. Дане антитіло є специфічним до21-28 kD глікопротеїну поверхні лімфоцитів (CD52), що експресується, головнимчином, на поверхні нормальних та патологічних В- та Т-лімфоцитів периферичноїкрові. Алемтузумаб був створений шляхом введення шести ділянок, які визначаютькомпліментарність, із моноклонального антитіла IgG2а пацюків в імуноглобуліновумолекулу IgG1 людини.

Алемтузумаб спричинює лізис лімфоцитів шляхомзв’язування з немодулюючим антигеном CD52 з високою експресією, що присутній наповерхні, по суті, всіх В- та Т- лімфоцитів, а також моноцитів, тимоцитів тамакрофагів. Дія антитіла, що обумовлює лізис лімфоцитів, полягає укомпліментзалежній та антитілозалежній клітинній цитотоксичності. Цей антигенбув виявлений на невеликій кількості (< 5%) гранулоцитів, але його невиявлено на еритроцитах або тромбоцитах. Не встановлено, що алемтузумабушкоджує гемопоетичні стовбурові клітини або клітини-попередниці кровотворення.

Визначення ефективності МабКампату базуєтьсяна загальній відповіді на терапію та виживанні. У наведеній нижче таблиціпідсумовані дані трьох неконтрольованих досліджень щодо В-клітинного хронічноголімфолейкозу (В-ХЛЛ).

НД = не досягнуто

Фармакокінетика. Фармакокінетика вивчалася у пацієнтів з В-клітиннимхронічним лімфолейкозом (В-ХЛЛ), що у минулому не отримували лікуванняМабКампатом, і для яких була неефективною попередня терапія аналогами пурину.МабКампат вводився шляхом 2-годинної внутрішньовенної інфузії, прирекомендованому дозуванні, починаючи з дози 3 мг та збільшуючи її до 30 мг, 3рази на тиждень протягом, щонайбільше, 12 тижнів. Фармакокінетика МабКампатупідкоряється 2-частинній моделі і демонструє нелінійну кінетику елімінації.Після введення останньої дози 30 мг, середній об’єм розподілу у рівноважномустані становив 0,15 л/кг (діапазон: 0,1 - 0,4 л/кг), показуючи, що розподілголовним чином відбувався у позаклітинну рідину і плазму. Загальний кліренс зменшуєтьсяз повторним введенням через знижений опосередкований рецептором кліренс (тобтовтрату CD52 рецепторів у периферичній крові). При повторному введенні іподальшій акумуляції концентрації у плазмі, швидкість елімінації досягалакінетики нульового порядку. Фактично, період напіввиведення з організмустановив 8 год (діапазон: 2 - 32 год) після першої дози 30 мг і 6 днів(діапазон:1 - 14 днів) після останньої – 30 мг. Рівноважні концентраціїдосягались приблизно після 6 тижнів лікування. Не спостерігалося ні помітногорозходження у фармакокінетиці між чоловіками і жінками, ні залежності від віку.

Діти та підлітки (молодші 17 років)

Жодних досліджень не проводилось.

Люди похилого віку (старші 65 років)

Рекомендації такі ж самі, що й наведені вище рекомендаціїдля дорослих. За станом здоров''я пацієнтів слід вести ретельне спостереження(див. розділ “Особливості застосування”).

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Не проводилось жодних досліджень.

Показання для застосування. Мабкампатпоказаний для лікування пацієнтів з хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ), які недосягли повної чи часткової ремісії після лікування алкілуючими препаратами,або у яких після лікування флударабіну фосфатом досягнута коротка ремісія(тривалістю менше 6 місяців).

Спосіб застосування та дози. МабКампат потрібно вводити під наглядомкваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Розчин МабКампату має бути приготовлений відповідно до інструкцій,наведених у розділі «Інструкції щодо використання, приготування та утилізаціїпрепарату». Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягомприблизно 2 год, незалежно від дози.

Перед введенням першої дози, при кожному збільшенні дози та переднаступними інфузіями пацієнтам слід проводити премедикацію відповіднимиантигістамінними та аналгетичними препаратами згідно з клінічними показаннями.

Під час всього лікування та після нього всім пацієнтам слід рутиннопризначати антибіотики та противірусні препарати.

Протягом першого тижня лікування МабКампат слід вводити у зростаючихдозах: 3 мг у 1-ий день, 10 мг у 2-й день та 30 мг у 3-й день, за умови, щокожна доза добре переноситься. Після цього рекомендована доза становить 30 мгна день, вводиться тричі на тиждень, через день, максимум до 12 тижнів.

У більшості пацієнтів збільшення дози до 30 мг відбувається за 3 - 7днів. Проте, якщо при введенні МабКампату у дозі 3 мг або 10 мг черезвивільнення цитокінів виникають гострі побічні реакції від помірного до важкогоступеня тяжкості (гіпотензія, пропасниця, гарячка, задишка, озноб, висипання ібронхоспазм), то наступне введення препарату проводиться в тій же дозі щоденно,доки не буде досягнуто гарної переносимості перед спробами подальшогозбільшенням дози.

У більшості випадків максимальна відповідь на лікування МабКампатомдосягається через 4 - 12 тижнів. Як тільки за лабораторними та клінічнимикритеріями досягнуто повної ремісії, лікування МабКампатом слід припинити, апацієнт повинен перебувати під наглядом. Якщо під час лікування спостерігаєтьсяпокращання стану (тобто, досягнуто часткової ремісії або стабілізації стану), апотім протягом 4 чи більше тижнів стан пацієнта залишається стабільним безподальшого покращання, терапію МабКампатом також слід припинити, а пацієнтповинен перебувати під наглядом. Лікування слід припинити також за наявностіознак прогресування хвороби.

У разі виникнення тяжкого інфекційного ускладнення або гематологічноїтоксичності тяжкого ступеня лікування МабКампатом слід припинити до зникненняцих проявів. При зниженні кількості тромбоцитів < 25 000/мкл або абсолютноїкількості нейтрофілів (АКН) < 250/мкл рекомендується припинити лікуванняпрепаратом МабКампат. Введення МабКампату можна відновити після усунення ознакінфекційного процесу або токсичності. У таблиці наводяться рекомендовані змінидози при виникненні гематологічної токсичності під час лікування:

*У разі, якщо лікування було припинено більше,як на 7 днів, необхідно відновити введення МабКампату шляхом поступовогозбільшення дози.

Діти та підлітки (молодші 17 років)

Жодних досліджень не проводилось.

Люди похилого віку (старші 65 років)

Рекомендації такі ж самі, що й наведені вище рекомендаціїдля дорослих. За станом здоров''я пацієнтів слід вести ретельне спостереження(див. розділ “Особливості застосування”).

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Не проводилось жодних досліджень.

Інструкції щодо використання, приготування та утилізації препарату

Перед введенням вміст флакону слід перевірити на наявність у ньомумеханічних включень та зміни кольору. У разі присутності механічних включеньабо зміни забарвлення концентрату флакон використовувати не слід.

Препарат не містить жодних антимікробних консервантів. Зважаючи на це,при приготуванні розчину МабКампату для внутрішньовенного введеннярекомендується використовувати асептичне обладнання і методи, а розведений дляінфузії розчин слід вводити не пізніше, ніж через 8 год після приготування.Необхідну кількість вмісту флакону потрібно додати до 100 мл 0,9% розчинунатрію хлориду або 5% розчину глюкози. Для перемішування розчину пакет слідобережно перевернути.

Не можна додавати у розчин МабКампату для інфузії інші медичні препаратиабо одночасно вводити їх через ту ж саму лінію для внутрішньовенного введення.

Вагітним жінкам або жінкам, які намагаютьсязавагітніти, не можна працювати з препаратом МабКампат.

Слід дотримуватися процедур правильного поводження та утилізації. Будь-якукількість розлитого препарату або відходи слід знищити шляхом спалення.

Слід бути особливо уважним при приготуванні розчину МабКампату таповодженні з ним. Щоб уникнути контакту з препаратом при розбитті флакону або увипадку іншого випадкового розлиття, рекомендується використовувати латекснірукавички та захисні окуляри.

Побічна дія. Передбачається, що у понад 80 % пацієнтів можутьвиникати побічні реакції; зазвичай, реакції, про які найчастіше повідомляється(або найбільш поширені побічні реакції) виникають протягом першого тижнялікування.

Частота побічних реакцій, про якіповідомляється нижче (дуже поширені > 10%, поширені > 1 - 10%, непоширені> 0,1 - 1%, поодинокі > 0,01 - 0,1%, дуже поодинокі < 0,01%),базується на даних клінічних випробувань у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом(див. таблицю) і пост-маркетингових даних (даних, що отримані після надходженняпрепарату у продаж).

Реакції, пов’язані із введенням. Дуже поширеними зареєстрованими реакціями(через вивільнення цитокінів) були гострі реакції, пов’язані із введенням, такіяк гарячка, пропасниця, нудота, блювання, гіпотензія, втома, висипання,кропив’янка, задишка, головний біль, свербіж та діарея. Більшість цих реакційслабкого та помірного ступеня тяжкості. У зв’язку з вивільненням цитокініввиникали серйозні реакції, включаючи бронхоспазм, запаморочення, легеневіінфільтрати, синдром гострої дихальної недостатності, зупинку дихання, інфарктміокарда і зупинку серця, які у поодиноких випадках призводили до летальногокінця. Гострі реакції, пов’язані із введенням, зазвичай, реєструються протягомпершого тижня лікування, і згодом значно зменшуються. Після першого тижнялікування інфузійні реакції 3-го або 4-го ступеня, не є поширеними. Такіреакції можна зменшити або уникнути їх шляхом проведення премедикації тазастосування поступового збільшення дози (див. розділ “Особливостізастосування”).

Інфекційні ускладнення. Дуже часто повідомлялося про інфекційніускладнення 3-го або 4-го ступеня тяжкості, в тому числі звичайний герпес тапневмонію 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Часто розвиваються інфекційніускладнення, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами, в тому числіпневмонія, причиною якої є Pneumocystis carinii (РС), цитомегаловірусом(CMV), пневмонія, викликана Aspergillus та оперізувальний лишай.Повідомлялося, але нечасто, про розвиток риноцеребрального мукоромікозу. Іншісерйозні та інколи фатальні вірусні (наприклад, аденовірус, парагрип, гепатитВ), бактеріальні (в тому числі, туберкульоз і атипові мікобактеріози,нокардіоз) та грибкові інфекції спостерігались протягом пост-маркетинговогодослідження. Очевидно, для зменшення ризику інфекційних захворювань РС іоперізувального лишаю є ефективним проведення рекомендованих протиінфекційнихпрофілактичних заходів (див. розділ “Особливості застосування”).

Гематологічні реакції. Часто повідомлялося про виникнення сильноїкровотечі у хворих, які отримували терапію МабКампатом. Часто повідомлялося пророзвиток панцитопенії, яка може бути 3-го або 4-го ступеня тяжкості або матитяжкий перебіг. Спостерігались аутоімунна гемолітична анемія і аутоімуннатромбоцитопенія, які у поодиноких випадках призводили до летального кінця.

У наведеній нижче таблиці подається докладна інформація про побічнінегативні реакції, зареєстровані у клінічних дослідженнях ХЛЛ, зазначенівідповідно до систем організму та у порядку зменшення тяжкості:

Розлади системи обміну речовин тааліментарної системи: упоодиноких випадках спостерігався синдром лізису пухлини.

Розлади центральної і периферичної нервовоїсистем: у поодиноких випадкахспостерігалися внутрішньочерепні крововиливи.

Протипоказання. Гіперчутливість або анафілактична реакція наалемтузумаб, на мишачі білки або на будь-який компонент препарату; наявність упацієнта активної генералізованої інфекції; наявність у пацієнта ВІЛ-інфекції;наявність у пацієнта активних вторинних злоякісних пухлин; вагітність талактація; діти до 17 років.

Передозування. Пацієнти отримували повторні разові дози МабКампатудо 240 мг. Можливо, частота побічних негативних реакцій 3-го або 4-го ступеня,таких як гарячка, гіпотензія та анемія, у цих пацієнтів може бути вищою. На цейчас специфічний антидот при передозуванні МабКампатом невідомий. Лікуванняполягає у припиненні застосування МабКампату та у проведенні підтримуючоїтерапії.

Особливості застосування. Гострі побічні реакції, які можуть мати місце підчас початкового збільшення дози внаслідок вивільнення цитокінів, включаютьгіпотензію, лихоманку, гарячку, задишку, озноб та висипання. Якщо ступіньпрояву цих ефектів варіює від помірного до тяжкого, то в такому випадку дозупрепарату слід залишати на тому ж рівні з обов’язковим проведеннямпремедикації, доки кожна доза не буде добре переноситися, і тільки потімпідвищувати дозу препарату. У разі, якщо лікування було припинене більше, як на7 днів, необхідно відновити введення МабКампату шляхом поступового збільшеннядози.

У пацієнтів, які отримують МабКампат, може розвинутись транзиторнагіпотензія. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з ішемічноюхворобою серця, стенокардією та/або пацієнтів, які приймають гіпотензивнімедичні препарати. У цієї групи пацієнтів спостерігались інфаркт міокарда ізупинка серця, пов’язані з інфузією МабКампату.

Всім хворим рекомендується проводити премедикацію перорально абовнутрішньовенно стероїдами за 30 - 60 хв до кожної інфузії МабКампату призбільшенні дози і за наявності клінічних показань. Рекомендується проводитипремедикацію, яка складається з прийому 100-200 мг гідрокортизону аборівноцінними препаратами. Дози препаратів для премедикації можуть бути зменшеніпри нарощуванні дози МабКампату (досягненні збільшення дози). Крім цього,можуть призначатися антигістаміни у таблетках, наприклад, 50 мг димедролу іаналгетики, наприклад, 500 мг парацетамолу. У випадку, якщо тяжкі побічні ефекти,пов’язані з інфузією, не минають, рекомендується збільшити час інфузії до 8 годвід часу розведення МабКампату у розчин для інфузії.

Під час лікування неминуче відбувається значнедовготривале зменшення кількості лімфоцитів, що є передбачуваною фармакологічноюдією МабКампату. Кількість Т-лімфоцитів СD4 та CD8 починає зростати, починаючиз 8 - 12 тижнів протягом лікування і продовжує відновлюватись протягомдекількох місяців після припинення лікування. Середній час для досягненнярівня, що становить 200 клітин/мкл, становить 2 місяці після останньої інфузіїМабКампату, але кількість Т-лімфоцитів може наближуватися до початкових рівнів6 місяців або довше. Цей процес може призвести до підвищення ризику розвитку упацієнтів ускладнень, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами.Наполегливо рекомендується під час лікування МабКампатом розпочатипротиінфекційну профілактику (наприклад, триметоприм/сульфаметоксазол 1таблетка двічі на день, 3 рази на тиждень або інші профілактичні засоби протипневмонії Pneumocystis carinii (РС) та ефективний пероральнийпротигерпетичний препарат, такий як фамцикловір, 250 мг двічі на день) тапроводити її і після закінчення лікування МабКампатом доти, доки кількістьлімфоцитів СD4+ не відновиться до рівня 200 клітин/мкл або вищого. У разі, якщопопуляція лімфоцитів СD4 не досягне потрібного рівня, пацієнт повиненотримувати протиінфекційну профілактику протягом 4 місяців. У разі виникненняінфекційного ускладнення, спричиненого умовно-патогенними мікроорганізмами, підчас лікування, припинення терапії МабКампатом не є необхідним заходом, оскількипопуляція Т-лімфоцитів вже буде зменшеною.

Через потенційну можливість розвитку реакції“трансплантат проти хазяїну” (GVHD) у пацієнтів з лімфопенією тяжкого ступеню,препарати крові повинні опромінюватись перед використанням до зникненнялімфопенії і, особливо, до відповідного відновлення популяції Т-клітин дорівня, що складає, принаймні, 200 клітин/мкл або вищого.

На 5 - 8 тижні після початку лікування часто розвивається транзиторнанейтропенія 3-го або 4-го ступеня. Протягом перших 2 тижнів лікування дужечасто розвивається транзиторна тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня тяжкості,а потім кількість тромбоцитів починає підвищуватись у більшості хворих. Зогляду на це всім хворим, які отримують лікування МабКампатом, повиненпроводитись гематологічний моніторинг. У разі розвитку гематологічноїтоксичності лікування МабКампатом слід припинити до відновлення показниківгемопоезу та поновити після зникнення проявів гематологічної токсичності.Розділ. Через рівні проміжки часу під час лікування МабКампатом і частіше упацієнтів, у яких розвивається цитопенія, слід робити розгорнутий аналіз кровіз визначенням кількості тромбоцитів.

Не рекомендується проводити регулярний та систематичниймоніторинг експресії CD52 як рутинну клінічну практику. Проте в разі, якщорозглядається питання про повторне лікування, може бути доцільним підтвердитинаявність експресії CD52 на патологічних лімфоцитах.

У пацієнтів можуть спостерігатися алергійні реакції та підвищеначутливість до МабКампату та до мишачих або химерних моноклональних антитіл.

Під час лікування та протягом 6 місяців після завершення лікуванняМабКампатом чоловікам та жінкам дітородного віку слід користуватися ефективнимиконтрацептивними засобами.

Не проводилося жодних досліджень, спеціально спрямованих на вивченнядії та токсичності МабКампату залежно від вікового чинника. Взагалі, пацієнтипохилого віку (старше 65 років) гірше переносять лікування цитотоксичнимизасобами ніж молодші пацієнти. Оскільки хронічний лімфолейкоз у більшостівипадків спостерігається в цій старшій віковій групі, за станом здоров''я такихпацієнтів слід ретельно спостерігати.

Не проводилося жодних досліджень для вивчення безпечності таефективності МабКампату у дітей та у пацієнтів з нирковою або печінковоюнедостатністю.

Інструкції щодо використання, приготування та утилізації препарату

Перед введенням вміст флакону слід перевірити на наявність у ньомумеханічних включень та зміни кольору. У разі присутності механічних включеньабо зміни забарвлення концентрату флакон використовувати не слід.

Препарат не містить жодних антимікробних консервантів. Зважаючи на це,при приготуванні розчину МабКампату для внутрішньовенного введеннярекомендується використовувати асептичне обладнання і методи, а розведений дляінфузії розчин слід вводити не пізніше, ніж через 8 год після приготування.Необхідну кількість вмісту флакону потрібно додати до 100 мл 0,9% розчинунатрію хлориду або 5% розчину глюкози. Для перемішування розчину пакет слідобережно перевернути.

Не можна додавати у розчин МабКампату для інфузії інші медичніпрепарати або одночасно вводити їх через ту ж саму лінію для внутрішньовенноговведення.

Вагітним жінкам або жінкам, які намагаютьсязавагітніти, не можна працювати з препаратом МабКампат.

Слід дотримуватися процедур правильного поводження та утилізації.Будь-яку кількість розлитого препарату або відходи слід знищити шляхомспалення.

Слід бути особливо уважним при приготуванні розчину МабКампату та поводженніз ним. Щоб уникнути контакту з препаратом при розбитті флакону або у випадкуіншого випадкового розлиття, рекомендується використовувати латексні рукавичкита захисні окуляри.

Вагітність та лактація

Під час лікування препаратом та протягом 6 місяців після завершеннялікування МабКампатом чоловікам та жінкам дітородного віку слід користуватисяефективними протизаплідними засобами.

Вагітність

Під час вагітності застосування МабКампату протипоказане. Відомо, щоIgG людини проникає крізь плацентарний бар’єр; МабКампат також може проникатикрізь плацентарний бар’єр і, таким чином, потенційно призводити до зменшеннякількості В- та Т-лімфоцитів ембріона. Дослідження розмноження тварин призастосуванні МабКампату не проводилися. Наразі невідомо, чи може МабКампатзавдати шкоду ембріону при введенні препарату вагітній жінці та чи може вінвпливати на репродуктивну функцію.

Лактація

Під час годування груддю застосування МабКампату протипоказане.Невідомо, чи виділяється МабКампат у материнське молоко. Під час лікування тапротягом принаймні 4 тижнів після лікування МабКампатом годування груддюнеобхідно припинити.

Вплив на здатність керувати автомобілем тавикористовувати механізми

Не проводилося жодних досліджень з вивчення впливу на здатністьпацієнтів керувати автомобілем та працювати з механізмами. Однак, слід бутиобережними, оскільки серед побічних ефектів зареєстровані сплутаністьсвідомості та сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не проводилося жодних офіційних досліджень звивчення взаємодії МабКампату з іншими лікарськими препаратами. На цей часневідомі жодні клінічно важливі взаємодії препарату МабКампат з іншимилікарськими препаратами. Проте рекомендується не застосовувати МабКампатпротягом 3 тижнів після закінчення лікування іншими хіміотерапевтичнимизасобами.

Хоча це питання ще не досліджувалося,рекомендується, щоб пацієнти не одержували живі вірусні вакцини протягомпринаймні 12 місяців після лікування препаратом МабКампат. Ще не досліджуваласяздатність препарату МабКампат спричиняти первинну або анамнестичну гуморальнуреакцію на будь-які вакцини.

Несумісність

Цей медичний препарат не слід розводити іншими розчинниками, крім тих,які зазначені у розділі “Інструкції щодо використання, приготування таутилізації препарату”.

Невідома жодна несумісність з іншими медичнимипрепаратами.

Умови та термін зберігання. Розведений розчин: МабКампат не містить антимікробних консервантів.МабКампат повинен бути використаний протягом 8 годин після розведення. Розчиниможна зберігати при температурі 15-30°С або заморожувати. Це дозволяється лишев тому випадку, якщо приготування розчину здійснюється при суворому дотриманніасептичних умов, та якщо розчин захищений від світла.

Фабрично приготовлений розчин:

зберігати при температурі 2 - 8°С (у холодильнику),не заморожувати, захищати від потрапляння прямих сонячних променів. Термінпридатності – 3 роки.