ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

МабКампат

(MabCampath(R))

Загальна характеристика:

міжнародна назва: алемтузумаб;

основні фізико-хімічні властивості: безбарвний концентрат для приготуваннярозчину для інфузій;

склад: кожен флакон містить 30 мг алемтузумабу;

допоміжні речовини: динатрію едетат, полісорбат 80, розчинфізіологічний, буферизований фосфатом, який складається з: калію хлориду, каліюдигідрофосфату, натрію хлориду, двоосновного натрію фосфату, води для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТС L01X C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Алемтузумаб – гуманізоване моноклональне антитіло IgG1каппа, створене шляхом генної інженерії. Дане антитіло є специфічним до 21-28kD глікопротеїну поверхні лімфоцитів (CD52), що експресується, головним чином,на поверхні нормальних та патологічних В- та Т-лімфоцитів периферичної крові.Алемтузумаб був створений шляхом введення шести ділянок, які визначаютькомпліментарність, із моноклонального антитіла IgG2а пацюків в імуноглобуліновумолекулу IgG1 людини.

Алемтузумаб спричинює лізис лімфоцитів шляхом зв’язування знемодулюючим антигеном CD52 з високою експресією, що присутній на поверхні, посуті, всіх В- та Т- лімфоцитів, а також моноцитів, тимоцитів та макрофагів. Діяантитіла, що обумовлює лізис лімфоцитів, полягає у компліментзалежній таантитілозалежній клітинній цитотоксичності. Цей антиген був виявлений наневеликій кількості (< 5%) гранулоцитів, але його не виявлено на еритроцитахабо тромбоцитах. Не встановлено, що алемтузумаб ушкоджує гемопоетичністовбурові клітини або клітини-попередниці кровотворення.

Визначення ефективності МабКампату базується назагальній відповіді на терапію та виживанні. У наведеній нижче таблиціпідсумовані дані трьох неконтрольованих досліджень щодо В-клітинного хронічноголімфолейкозу (В-ХЛЛ).

НД = не досягнуто

Фармакокінетика. Фармакокінетика вивчалася у пацієнтів з В-клітиннимхронічним лімфолейкозом (В-ХЛЛ), що у минулому не отримували лікуванняМабКампатом, і для яких була неефективною попередня терапія аналогами пурину.МабКампат вводився шляхом 2-годинної внутрішньовенної інфузії, прирекомендованому дозуванні, починаючи з дози 3 мг та збільшуючи її до 30 мг, 3рази на тиждень протягом, щонайбільше, 12 тижнів. Фармакокінетика МабКампатупідкоряється 2-частинній моделі і демонструє нелінійну кінетику елімінації.Після введення останньої дози 30 мг, середній об’єм розподілу у рівноважномустані становив 0,15 л/кг (діапазон: 0,1 - 0,4 л/кг), показуючи, що розподілголовним чином відбувався у позаклітинну рідину і плазму. Загальний кліренсзменшується з повторним введенням через знижений опосередкований рецепторомкліренс (тобто втрату CD52 рецепторів у периферичній крові). При повторномувведенні і подальшій акумуляції концентрації у плазмі, швидкість елімінаціїдосягала кінетики нульового порядку. Фактично, період напіввиведення зорганізму становив 8 год (діапазон: 2 - 32 год) після першої дози 30 мг і 6днів (діапазон:1 - 14 днів) після останньої – 30 мг. Рівноважні концентраціїдосягались приблизно після 6 тижнів лікування. Не спостерігалося ні помітногорозходження у фармакокінетиці між чоловіками і жінками, ні залежності від віку.

Діти та підлітки (молодші 17 років)

Жоднихдосліджень не проводилось.

Люди похилого віку (старші 65 років)

Рекомендації такі ж самі, що й наведені вище рекомендації для дорослих.За станом здоров’я пацієнтів слід вести ретельне спостереження (див. розділ“Особливості застосування”).

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Не проводилосьжодних досліджень.

Показання для застосування. Мабкампат показаний для лікування пацієнтів зхронічним лімфолейкозом (ХЛЛ), які не досягли повної чи часткової ремісії післялікування алкілуючими препаратами, або у яких після лікування флударабінуфосфатом досягнута коротка ремісія (тривалістю менше 6 місяців).

Спосібзастосування та дози.МабКампат потрібно вводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвідпроведення протипухлинної терапії.

РозчинМабКампату має бути приготовлений відповідно до інструкцій, наведених у розділі“Інструкції щодо використання, приготування та утилізації препарату”. Препаратвводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 2 год, незалежновід дози.

Перед введеннямпершої дози, при кожному збільшенні дози та перед наступними інфузіямипацієнтам слід проводити премедикацію відповідними антигістамінними тааналгетичними препаратами згідно з клінічними показаннями.

Під час всьоголікування та після нього всім пацієнтам слід рутинно призначати антибіотики тапротивірусні препарати.

Протягом першоготижня лікування МабКампат слід вводити у зростаючих дозах: 3 мг у 1-ий день, 10мг у 2-й день та 30 мг у 3-й день, за умови, що кожна доза добре переноситься.Після цього рекомендована доза становить 30 мг на день, вводиться тричі натиждень, через день, максимум до 12 тижнів.

У більшостіпацієнтів збільшення дози до 30 мг відбувається за 3 - 7 днів. Проте, якщо привведенні МабКампату у дозі 3 мг або 10 мг через вивільнення цитокінів виникаютьгострі побічні реакції від помірного до важкого ступеня тяжкості (гіпотензія,пропасниця, гарячка, задишка, озноб, висипання і бронхоспазм), то наступневведення препарату проводиться в тій же дозі щоденно, доки не буде досягнутогарної переносимості перед спробами подальшого збільшенням дози.

У більшостівипадків максимальна відповідь на лікування МабКампатом досягається через 4 -12 тижнів. Як тільки за лабораторними та клінічними критеріями досягнуто повноїремісії, лікування МабКампатом слід припинити, а пацієнт повинен перебувати піднаглядом. Якщо під час лікування спостерігається покращання стану (тобто,досягнуто часткової ремісії або стабілізації стану), а потім протягом 4 чибільше тижнів стан пацієнта залишається стабільним без подальшого покращання,терапію МабКампатом також слід припинити, а пацієнт повинен перебувати піднаглядом. Лікування слід припинити також за наявності ознак прогресуванняхвороби.

У разівиникнення тяжкого інфекційного ускладнення або гематологічної токсичностітяжкого ступеня лікування МабКампатом слід припинити до зникнення цих проявів.При зниженні кількості тромбоцитів < 25 000/мкл або абсолютної кількостінейтрофілів (АКН) < 250/мкл рекомендується припинити лікування препаратомМабКампат. Введення МабКампату можна відновити після усунення ознакінфекційного процесу або токсичності. У таблиці наводяться рекомендовані змінидози при виникненні гематологічної токсичності під час лікування:

*У разі, якщо лікування було припинено більше, як на7 днів, необхідно відновити введення МабКампату шляхом поступового збільшеннядози.

Діти та підлітки (молодші 17 років)

Жоднихдосліджень не проводилось.

Люди похилого віку (старші 65 років)

Рекомендації такі ж самі, що й наведені вище рекомендації для дорослих.За станом здоров’я пацієнтів слід вести ретельне спостереження (див. розділ“Особливості застосування”).

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Не проводилосьжодних досліджень.

Інструкції щодо використання, приготування та утилізації препарату

Перед введеннямвміст флакону слід перевірити на наявність у ньому механічних включень та зміникольору. У разі присутності механічних включень або зміни забарвленняконцентрату флакон використовувати не слід.

Препарат немістить жодних антимікробних консервантів. Зважаючи на це, при приготуваннірозчину МабКампату для внутрішньовенного введення рекомендуєтьсявикористовувати асептичне обладнання і методи, а розведений для інфузії розчинслід вводити не пізніше, ніж через 8 год після приготування. Необхіднукількість вмісту флакону потрібно додати до 100 мл 0,9% розчину натрію хлоридуабо 5% розчину глюкози. Для перемішування розчину пакет слід обережноперевернути.

Не можнадодавати у розчин МабКампату для інфузії інші медичні препарати або одночасновводити їх через ту ж саму лінію для внутрішньовенного введення.

Вагітним жінкам або жінкам, які намагаються завагітніти, не можнапрацювати з препаратом МабКампат.

Сліддотримуватися процедур правильного поводження та утилізації. Будь-яку кількістьрозлитого препарату або відходи слід знищити шляхом спалення.

Слід бутиособливо уважним при приготуванні розчину МабКампату та поводженні з ним. Щобуникнути контакту з препаратом при розбитті флакону або у випадку іншоговипадкового розлиття, рекомендується використовувати латексні рукавички тазахисні окуляри.

Побічна дія. Передбачається, що у понад 80 % пацієнтів можутьвиникати побічні реакції; зазвичай, реакції, про які найчастіше повідомляється(або найбільш поширені побічні реакції) виникають протягом першого тижнялікування.

Частота побічних реакцій, про які повідомляєтьсянижче (дуже поширені > 10%, поширені > 1 - 10%, непоширені > 0,1 - 1%,поодинокі > 0,01 - 0,1%, дуже поодинокі < 0,01%), базується на данихклінічних випробувань у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом (див. таблицю) іпост-маркетингових даних (даних, що отримані після надходження препарату упродаж).

Реакції, пов’язані із введенням. Дуже поширеними зареєстрованими реакціями(через вивільнення цитокінів) були гострі реакції, пов’язані із введенням, такіяк гарячка, пропасниця, нудота, блювання, гіпотензія, втома, висипання,кропив’янка, задишка, головний біль, свербіж та діарея. Більшість цих реакційслабкого та помірного ступеня тяжкості. У зв’язку з вивільненням цитокініввиникали серйозні реакції, включаючи бронхоспазм, запаморочення, легеневіінфільтрати, синдром гострої дихальної недостатності, зупинку дихання, інфарктміокарда і зупинку серця, які у поодиноких випадках призводили до летальногокінця. Гострі реакції, пов’язані із введенням, зазвичай, реєструються протягомпершого тижня лікування, і згодом значно зменшуються. Після першого тижнялікування інфузійні реакції 3-го або 4-го ступеня, не є поширеними. Такі реакціїможна зменшити або уникнути їх шляхом проведення премедикації та застосуванняпоступового збільшення дози (див. розділ “Особливості застосування”).

Інфекційні ускладнення. Дуже часто повідомлялося про інфекційніускладнення 3-го або 4-го ступеня тяжкості, в тому числі звичайний герпес тапневмонію 3-го або 4-го ступеня тяжкості. Часто розвиваються інфекційніускладнення, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами, в тому числіпневмонія, причиною якої є Pneumocystis carinii (РС), цитомегаловірусом (CMV),пневмонія, викликана Aspergillus та оперізувальний лишай. Повідомлялося, аленечасто, про розвиток риноцеребрального мукоромікозу. Інші серйозні та інколифатальні вірусні (наприклад, аденовірус, парагрип, гепатит В), бактеріальні (втому числі, туберкульоз і атипові мікобактеріози, нокардіоз) та грибковіінфекції спостерігались протягом пост-маркетингового дослідження. Очевидно, длязменшення ризику інфекційних захворювань РС і оперізувального лишаю єефективним проведення рекомендованих протиінфекційних профілактичних заходів(див. розділ “Особливості застосування”).

Гематологічні реакції. Часто повідомлялося про виникнення сильноїкровотечі у хворих, які отримували терапію МабКампатом. Часто повідомлялося пророзвиток панцитопенії, яка може бути 3-го або 4-го ступеня тяжкості або матитяжкий перебіг. Спостерігались аутоімунна гемолітична анемія і аутоімуннатромбоцитопенія, які у поодиноких випадках призводили до летального кінця.

У наведенійнижче таблиці подається докладна інформація про побічні негативні реакції,зареєстровані у клінічних дослідженнях ХЛЛ, зазначені відповідно до системорганізму та у порядку зменшення тяжкості:

Розлади системи обміну речовин та аліментарної системи: у поодинокихвипадках спостерігався синдром лізису пухлини.

Розлади центральної і периферичної нервової систем: у поодиноких випадкахспостерігалися внутрішньочерепні крововиливи.

Протипоказання. Гіперчутливість або анафілактична реакція наалемтузумаб, на мишачі білки або на будь-який компонент препарату; наявність упацієнта активної генералізованої інфекції; наявність у пацієнта ВІЛ-інфекції;наявність у пацієнта активних вторинних злоякісних пухлин; вагітність талактація; діти до 17 років.

Передозування. Пацієнти отримували повторні разові дози МабКампатудо 240 мг. Можливо, частота побічних негативних реакцій 3-го або 4-го ступеня,таких як гарячка, гіпотензія та анемія, у цих пацієнтів може бути вищою. На цейчас специфічний антидот при передозуванні МабКампатом невідомий. Лікуванняполягає у припиненні застосування МабКампату та у проведенні підтримуючоїтерапії.

Особливостізастосування. Гостріпобічні реакції, які можуть мати місце під час початкового збільшення дозивнаслідок вивільнення цитокінів, включають гіпотензію, лихоманку, гарячку,задишку, озноб та висипання. Якщо ступінь прояву цих ефектів варіює від помірногодо тяжкого, то в такому випадку дозу препарату слід залишати на тому ж рівні зобов’язковим проведенням премедикації, доки кожна доза не буде добрепереноситися, і тільки потім підвищувати дозу препарату. У разі, якщо лікуваннябуло припинене більше, як на 7 днів, необхідно відновити введення МабКампатушляхом поступового збільшення дози.

У пацієнтів, якіотримують МабКампат, може розвинутись транзиторна гіпотензія. Сліддотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця, стенокардієюта/або пацієнтів, які приймають гіпотензивні медичні препарати. У цієї групипацієнтів спостерігались інфаркт міокарда і зупинка серця, пов’язані з інфузієюМабКампату.

Всім хворимрекомендується проводити премедикацію перорально або внутрішньовенно стероїдамиза 30 - 60 хв до кожної інфузії МабКампату при збільшенні дози і за наявностіклінічних показань. Рекомендується проводити премедикацію, яка складається зприйому 100-200 мг гідрокортизону або рівноцінними препаратами. Дози препаратівдля премедикації можуть бути зменшені при нарощуванні дози МабКампату(досягненні збільшення дози). Крім цього, можуть призначатися антигістаміни утаблетках, наприклад, 50 мг димедролу і аналгетики, наприклад, 500 мгпарацетамолу. У випадку, якщо тяжкі побічні ефекти, пов’язані з інфузією, неминають, рекомендується збільшити час інфузії до 8 год від часу розведенняМабКампату у розчин для інфузії.

Під час лікування неминуче відбувається значне довготривале зменшеннякількості лімфоцитів, що є передбачуваною фармакологічною дією МабКампату.Кількість Т-лімфоцитів СD4 та CD8 починає зростати, починаючи з 8 - 12 тижнівпротягом лікування і продовжує відновлюватись протягом декількох місяців післяприпинення лікування. Середній час для досягнення рівня, що становить 200клітин/мкл, становить 2 місяці після останньої інфузії МабКампату, алекількість Т-лімфоцитів може наближуватися до початкових рівнів 6 місяців абодовше. Цей процес може призвести до підвищення ризику розвитку у пацієнтівускладнень, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами. Наполегливорекомендується під час лікування МабКампатом розпочати протиінфекційнупрофілактику (наприклад, триметоприм/сульфаметоксазол 1 таблетка двічі на день,3 рази на тиждень або інші профілактичні засоби проти пневмонії Pneumocystiscarinii (РС) та ефективний пероральний протигерпетичний препарат, такий якфамцикловір, 250 мг двічі на день) та проводити її і після закінчення лікуванняМабКампатом доти, доки кількість лімфоцитів СD4+ не відновиться до рівня 200 клітин/мклабо вищого. У разі, якщо популяція лімфоцитів СD4 не досягне потрібного рівня,пацієнт повинен отримувати протиінфекційну профілактику протягом 4 місяців. Уразі виникнення інфекційного ускладнення, спричиненого умовно-патогеннимимікроорганізмами, під час лікування, припинення терапії МабКампатом не єнеобхідним заходом, оскільки популяція Т-лімфоцитів вже буде зменшеною.

Через потенційну можливість розвитку реакції “трансплантат протихазяїну” (GVHD) у пацієнтів з лімфопенією тяжкого ступеню, препарати кровіповинні опромінюватись перед використанням до зникнення лімфопенії і, особливо,до відповідного відновлення популяції Т-клітин до рівня, що складає, принаймні,200 клітин/мкл або вищого.

На 5 - 8 тижніпісля початку лікування часто розвивається транзиторна нейтропенія 3-го або4-го ступеня. Протягом перших 2 тижнів лікування дуже часто розвиваєтьсятранзиторна тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня тяжкості, а потім кількістьтромбоцитів починає підвищуватись у більшості хворих. З огляду на це всімхворим, які отримують лікування МабКампатом, повинен проводитись гематологічниймоніторинг. У разі розвитку гематологічної токсичності лікування МабКампатомслід припинити до відновлення показників гемопоезу та поновити після зникненняпроявів гематологічної токсичності. Розділ. Через рівні проміжки часу під часлікування МабКампатом і частіше у пацієнтів, у яких розвивається цитопенія,слід робити розгорнутий аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів.

Не рекомендується проводити регулярний та систематичний моніторингекспресії CD52 як рутинну клінічну практику. Проте в разі, якщо розглядаєтьсяпитання про повторне лікування, може бути доцільним підтвердити наявністьекспресії CD52 на патологічних лімфоцитах.

У пацієнтів можутьспостерігатися алергійні реакції та підвищена чутливість до МабКампату та домишачих або химерних моноклональних антитіл.

Під часлікування та протягом 6 місяців після завершення лікування МабКампатомчоловікам та жінкам дітородного віку слід користуватися ефективнимиконтрацептивними засобами.

Не проводилосяжодних досліджень, спеціально спрямованих на вивчення дії та токсичностіМабКампату залежно від вікового чинника. Взагалі, пацієнти похилого віку(старше 65 років) гірше переносять лікування цитотоксичними засобами ніжмолодші пацієнти. Оскільки хронічний лімфолейкоз у більшості випадківспостерігається в цій старшій віковій групі, за станом здоров’я таких пацієнтівслід ретельно спостерігати.

Не проводилосяжодних досліджень для вивчення безпечності та ефективності МабКампату у дітейта у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.

Інструкції щодо використання, приготування та утилізації препарату

Перед введеннямвміст флакону слід перевірити на наявність у ньому механічних включень та зміникольору. У разі присутності механічних включень або зміни забарвленняконцентрату флакон використовувати не слід.

Препарат немістить жодних антимікробних консервантів. Зважаючи на це, при приготуваннірозчину МабКампату для внутрішньовенного введення рекомендуєтьсявикористовувати асептичне обладнання і методи, а розведений для інфузії розчинслід вводити не пізніше, ніж через 8 год після приготування. Необхіднукількість вмісту флакону потрібно додати до 100 мл 0,9% розчину натрію хлоридуабо 5% розчину глюкози. Для перемішування розчину пакет слід обережноперевернути.

Не можнадодавати у розчин МабКампату для інфузії інші медичні препарати або одночасновводити їх через ту ж саму лінію для внутрішньовенного введення.

Вагітним жінкам або жінкам, які намагаються завагітніти, не можнапрацювати з препаратом МабКампат.

Сліддотримуватися процедур правильного поводження та утилізації. Будь-яку кількістьрозлитого препарату або відходи слід знищити шляхом спалення.

Слід бутиособливо уважним при приготуванні розчину МабКампату та поводженні з ним. Щобуникнути контакту з препаратом при розбитті флакону або у випадку іншоговипадкового розлиття, рекомендується використовувати латексні рукавички тазахисні окуляри.

Вагітність та лактація

Під часлікування препаратом та протягом 6 місяців після завершення лікуванняМабКампатом чоловікам та жінкам дітородного віку слід користуватися ефективнимипротизаплідними засобами.

Вагітність

Під часвагітності застосування МабКампату протипоказане. Відомо, що IgG людини проникаєкрізь плацентарний бар’єр; МабКампат також може проникати крізь плацентарнийбар’єр і, таким чином, потенційно призводити до зменшення кількості В- таТ-лімфоцитів ембріона. Дослідження розмноження тварин при застосуванніМабКампату не проводилися. Наразі невідомо, чи може МабКампат завдати шкодуембріону при введенні препарату вагітній жінці та чи може він впливати нарепродуктивну функцію.

Лактація

Під часгодування груддю застосування МабКампату протипоказане. Невідомо, чивиділяється МабКампат у материнське молоко. Під час лікування та протягомпринаймні 4 тижнів після лікування МабКампатом годування груддю необхідноприпинити.

Вплив на здатність керувати автомобілем та використовуватимеханізми

Не проводилосяжодних досліджень з вивчення впливу на здатність пацієнтів керувати автомобілемта працювати з механізмами. Однак, слід бути обережними, оскільки середпобічних ефектів зареєстровані сплутаність свідомості та сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не проводилося жодних офіційних досліджень звивчення взаємодії МабКампату з іншими лікарськими препаратами. На цей часневідомі жодні клінічно важливі взаємодії препарату МабКампат з іншимилікарськими препаратами. Проте рекомендується не застосовувати МабКампатпротягом 3 тижнів після закінчення лікування іншими хіміотерапевтичнимизасобами.

Хоча це питання ще не досліджувалося,рекомендується, щоб пацієнти не одержували живі вірусні вакцини протягомпринаймні 12 місяців після лікування препаратом МабКампат. Ще не досліджуваласяздатність препарату МабКампат спричиняти первинну або анамнестичну гуморальнуреакцію на будь-які вакцини.

Несумісність

Цей медичнийпрепарат не слід розводити іншими розчинниками, крім тих, які зазначені урозділі “Інструкції щодо використання, приготування та утилізації препарату”.

Невідома жодна несумісність з іншими медичнимипрепаратами.

Умови та термін зберігання. Розведений розчин: МабКампат не міститьантимікробних консервантів. МабКампат повинен бути використаний протягом 8годин після розведення. Розчини можна зберігати при температурі 15-30°С абозаморожувати. Це дозволяється лише в тому випадку, якщо приготування розчинуздійснюється при суворому дотриманні асептичних умов, та якщо розчин захищенийвід світла.

Фабрично приготовлений розчин:

зберігати при температурі 2 - 8°С (у холодильнику), не заморожувати,захищати від потрапляння прямих сонячних променів. Термін придатності – 3 роки.