ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦЕЛ

(CEL)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ciclophosphamide,N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксидумоногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору;

склад: 1 флакон містить циклофосфаміду 1 г;

допоміжні речовини: натрію хлорид.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.Код АТС L01A А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамідin vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомнихензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, якийзнаходиться в рівновазі із його таутомером – альдофосфамідом. Цитотоксична діяциклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК.Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНКта ДНК-білків.

Фармакокінетика. Після разової внутрішньовенної ін’єкціїциклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентраціїциклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, що виявляються у плазмі,можуть бути наявними аж до 72 годин.

Час напіввиведенняциклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і4 години – для дітей.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважнонирками.

Показання для застосування. Цел застосовується для моно- абополіхіміотерапії при лікуванні

- лейкозів: гострих абохронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;

- злоякісних лімфом: хворобиХоджкіна (лімфогрануломатоз), неходжкінських лімфом, плазмоцитоми;

- великих злоякісних пухлин знаявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, ракумолочної залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юїнга;

- прогресуючих “аутоімуннихзахворювань”, таких як ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія,системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад знефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад з нефротичнимсиндромом), тяжка міастенія, аутоімунна гемолітична анемія, хвороба холодовихаглютинінів.

Целзастосовується також як засіб пригнічення імунітету при трансплантації органів.

Спосіб застосування та дози. Внутрішньовенна інфузія.

Цел може призначати тільки досвідчений онколог. Дозування повиннопідбиратись для кожного пацієнта індивідуально.

Якщо не призначено інакше, рекомендуються такі дозування:

для безперервного лікування дорослих і дітей – від 3 до 6 мг/кг маситіла, щоденно (еквівалентне від 120 до 240 мг/м² площі поверхнітіла);

для переривчастого лікування – від 10 до 15 мг/кг маси тіла(еквівалентне від 400 до 600 мг/м² площі поверхні тіла), зінтервалами від 2 до 5 днів;

для переривчастого лікування високими дозами, наприклад від 20 до 40мг/кг маси тіла (еквівалентне від 800 до 1 600 мг/м² площі поверхнітіла), або із ще більшою дозою (наприклад при кондиціонуванні передпересаджуванням кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.

Приготування розчину

Для приготування розчину для інфузій до сухої речовини додають 50 млфізіологічного розчину. Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванніпісля додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю,рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. Розчин придатний длявнутрішньовенного призначення. При короткочасному внутрішньовенному вливаннірозчин Целу додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчинудекстрози до загального об’єму близько 500 мл. Тривалість інфузії – від 30хвилин до 2 годин, залежно від об’єму.

Нижченаведені рекомендації відносно дозування можуть використовуватисьдля монотерапії циклофосфамідом. При спільному призначенні інших цитостатиківаналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження паузу лікуванні препаратом.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченнямфункції кісткового мозку

Рекомендації щодо підбору дози для пацієнтів з печінковою абонирковою недостатністю

Тяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниження дози.Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватцібілірубіну від 3,1 до  5 мг/100 мл і на 50 % - при швидкості гломерулярноїфільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Цел можна виводити з організму за допомогоюдіалізу.

Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань,застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загального стануздоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення кількості форменихелементів крові.

Слід приділяти увагу достатньому вживанню рідини, а також застосуваннюуропротектора “уромітексан”.

Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Целом, залежно віддози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення кістковогомозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія. Взагалі слідвраховувати виникнення лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризиквторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопенії зпідвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитівзвичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише післядекількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозкуслід враховувати у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- і/абопроменевої терапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення,потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицямирегулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складомкрові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичнихречовин.

Шлунково-кишковий тракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування.Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея,запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утвореннявиразок виникають з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося прогеморагічні коліти.

Нирки і сечова система

Після виділення в сечу метаболіти циклофосфаміду спричиняють зміни всечовій системі, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематуріяі макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнями, що залежать від дозі, прилікуванні Целом і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваютьсястерильними, але може статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадкахповідомлялося про геморагічні цистити, які мали летальний кінець. Такожспостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару,інтерстиціальні запалення з фіброзом, а іноді склероз сечового міхура.Дисфункція нирок (особливо у випадках порушенні функції нирок в анамнезі) якпобічна дія при застосуванні високих доз зустрічається рідко.

Примітка. Лікування уромітексаном або вживання великоїкількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічнихдій.

Статевасистема

Через свою алкілуючу дію Цел, як вважається, може спричиняти частковонеоборотне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкої олігоспермії.Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили доаменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Печінка

Рідко повідомлялось про порушення функції печінки, які виявлялись череззбільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова трансаміназа,лужна фосфатаза, білірубін).

Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50% пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаномабо опромінюванням усього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. Інавпаки, це ускладнення лише зрідка спостерігалось у хворих на з апластичнуанемію, які отримували тільки високі дози циклофосфаміду. Синдром звичайнорозвивається через 1–3 тижні після трансплантації і виявляється через різкезбільшення маси тіла, гепатомегалію, асцит і гіпербілірубінемію. Може такожрозвинутися печінкова енцефалопатія.

Відомими факторами ризику, що призводять до розвинення у пацієнтаоблітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінковоїфункції, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з (хіміо)терапієювисокими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементомкондиціонуючої терапії.

Серцево-судинна система та органи дихання

В окремих випадках можуть розвинутися пневмоніт та інтерстиціальнапневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальний пневмофіброз.

Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, що спричиненацитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівогошлуночка (наприклад інфаркт міокарда), особливо після застосування високих дозЦелу (120–240 мг/кг маси тіла). У даному контексті слід пам’ятати пронеобхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагупацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Целу супроводжуєтьсяризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростаєризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, якічастково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринахпоказали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхомвідповідного застосування  уромітексану.

Інші побічні дії

Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Такожповідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів на пальцях рук, атакож підошов.

Крім того, спостерігались такі побічні дії:

СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, синдромШварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;

запалення шкіри і слизової оболонки;

реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, вокремих випадках прогресуючі до шоку;

тимчасове погіршання чіткості зору та епізодичне запаморочення;

в окремих випадках – гострий панкреатит;

у поодиноких випадках (< 0,01 %) повідомлялось про тяжкі реакції,наприклад про синдром Стівена - Джонсона і токсичний епідермальний некроз.

Примітка.

Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі яктромбоемболію, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові або гемолітичнийуремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії,що включає Цел.

Слід приділяти увагу своєчасному призначенню протиблювотних засобів іретельному догляду за порожниною рота.

Протипоказання. Цел протипоказаний при

відомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду;

тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, якіперед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами і/або променевоютерапією);

запаленні сечового міхура (цистит);

затримці сечовипускання;

активних інфекціях.

Застосування під час вагітності ігодування груддю

Лікування Целом може спричинити у чоловіків і жінок генетичні аномалії.

При необхідності лікування препаратом у перші три місяці вагітностіпоказаний аборт через тератогенну дію препарату.

Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можнавідкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія можепроводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий, але ймовірний ризиктератогенних ефектів.

Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо ж це станеться,необхідна консультація генетика.

Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко, не дозволяєтьсягодування груддю під час лікування.

Чоловіки, які проходять лікування Целом, повинні бути повідомлені пронаявність препарату у спермі під час лікування.

Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапіїзалежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народитидитину.

Вплив на здатністькерувати автотранспортом і механізмами

Унаслідок можливості таких побічних дій при призначенні Целу, як,наприклад, нудота і блювання, що можуть призвести до циркуляторноїнедостатності, лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволитипацієнту брати участь у дорожньому русі або користуватися механізмами.

Передозування. Оскільки ніякий специфічний антидот циклофосфамідуне відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Целможна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні, атакож при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хвбув обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, удіалізатах (нормальний нирковий кліренс становить близько 5–11 мл/хв). Іншаробоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 %введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. При передозуванні,поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку,найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кістковогомозку залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показниківкрові і контроль стану пацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходівщодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповіднихантибіотиків. При розвиненні тромбоцитопенії слід забезпечити, залежно відпотреби, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищамнеобхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану(месна).

Примітка.

При ненавмисному введенніциклофосфаміду шляхом паравенної ін’єкції загрози цитостатичного ушкодженнятканин звичайно не існує, оскільки така загроза не передбачається, доки невідбудеться біоактивування циклофосфаміду у печінці. Якщо ж це відбулося, сліднегайно зупинити інфузію, відсмоктати введений препарат за допомогою канюлі,промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкодидля виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції таусунути порушення електролітного балансу.

Цел, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванніослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також таких, хто перед цимотримував променеву терапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровийдіабет, хронічний гепатит або з нирковою недостатністю, також потребуютьособливого догляду.

Якщопри лікуванні Целом спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією,терапію Целом треба припинити до нормалізації стану.

У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількістьлейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо їхкількість знижується до <3 000 у мм³, то раз на два дні. Запевних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуваннізвичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознакпригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролювати числолейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вмістеритроцитів.

Поводження з препаратом і приготування розчину Целу повинні постійновідповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цитотоксичнимиречовинами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру в крові під впливомсульфонілуреази. Також може посилитися пригнічення функції кісткового мозку припаралельному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду.

Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном,бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити індукцію мікросомальнихферментів печінки.

Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати назниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованоювакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.

Якщо одночасно використовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюютьм’язи (наприклад галогеніди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривалеапное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.

Одночасне застосування хлорамфеніколу веде до збільшення періодунапіввиведення циклофосфаміду і до затримки метаболізму.

Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікуватипотенційну кардіотоксичність циклофосфаміду. Інтенсифікація кардіотоксичногоефекту може статися також після попередньго опромінення ділянки серця.

Паралельне застосування індометацину слід проводити дуже обережно,оскільки у цьому випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.

Пацієнти, які лікуються Целом, повинні утримуватися від вживанняалкогольних напоїв.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може послабити діюциклофосфаміду, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

Важлива несумісність. Розчини, що містять бензиловий спирт, можутьзменшувати стабільність циклофосфаміду.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С внедоступному для дітей місці. Термін придатності – 2 роки.