ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БіКНУ

 (BiCNU)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: кармустин; 1,3 - біс (2 - хлоретил) -1-нітрозосечовина;

основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті, тонкі та крихкі окремі пластівціабо злипла маса блідо-жовтого кольору, легко розчиняється у спирті та ліпідах іпогано розчиняється у воді; молекулярна маса - 214,06;

склад: 1 флакон містить 100 мг кармустину.

Форма випуску.

Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. АТС L 01 АD.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кармустин викликає алкілування ДНК і РНК, однак немає перехресної стійкості щодо інших алкілуючих агентів. Як і інші препарати згрупи нітрозосечовини, він може блокувати ряд ключових ферментативних процесівза рахунок карбамоїлювання амінокислот у білках.

Фармакокінетика.

 Після внутрішньовенного введення кармустинпіддається швидкій деградації, причому вже через 15 хвилин препарат у незміненомувигляді не виявляється. Приблизно від 60 % до 70 % загальної дози препаратувиділяється із сечею за 96 годин та близько 10 % виділяється у вигляді СО₂у процесі дихання, 1% виділяється з жовчю. У зв’язку з високоюрозчинністю в ліпідах і відносною відсутністю іонізації, при фізіологічнихзначеннях рН, кармустин ефективно проходить через гематоенцефалічний бар’єр(більше 50 %).

Показання для застосування.

БіКНУ показаний як паліативне лікування у виглядімонопрепарату або в апробованих схемах комбінованої терапії з іншими схваленимихіміотерапевтичними агентами при таких захворюваннях:

Злоякісні пухлини головного мозку: гліобластома,гліома стовбура мозку, медулобластома, астроцитома, епендимома та метастазуючіпухлини мозку.

Множинна мієлома (у комбінації з преднізолоном).

Лімфогранулематоз (як терапія другої лінії вкомбінації з іншими апробованими препаратами хворим з рецидивами захворюванняпід час проведення первинної терапії або при її неефективності).

Неходжкинськи лімфоми (як терапія другої лінії вкомбінації з іншими апробованими препаратами у хворих з рецидивом захворюванняпід час проведення первинної терапії або при її неефективності).

Злоякісна меланома.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза БіКНУ, що вводитьсявнутрішньовенно, для проведення монотерапії у хворих, які раніше не одержувалилікування кармустином, становить від 140 до 200 мг/м² однократно абопо 75-100 мг/м² два дні підряд. Повторне введення проводят зінтервалом не меньше в 6 тижнів. При з сполученні з іншими мієлосупресивнимипротипухлинними препаратами дозу звеньшують на 25-50%.

Після введення початкової дози варто провестикорекцію наступних доз відповідно до гематологічної реакції хворого на введенняпопередньої дози. У таблиці, що наводиться нижче. пропонуються гематологічнікритерії для коректування доз:

Повторний курс БіКНУ не слід призначати, доки рівеньформених елементів у периферичній крові не повернеться до значень: тромбоцити> 100 000/мм³, лейкоцити > 4 000/мм³, абсолютного числанейтрофілов - до 2000/мм³.

Запобіжні заходи при введенні

Як і з іншими потенційно токсичними речовинами, прироботі з кармустином і при приготуванні розчину кармустину слід дотримувати обережності.Випадковий контакт розчиненого кармустину зі шкірою може спричинити транзиторнугіперпігментацію уражених ділянок. Рекомендується користатися рукавичками. Припопаданні препарату чи його розчинів на шкіру або слизові оболонки требанегайно ретельно промити шкіру і слизові оболонки водою з милом. Приготованийрозчин треба вводити тільки шляхом внутрішньовенного крапельного вливання. Якщотривалість крапельного введення БіКНУ менше ніж 1-2 години, це може спричинитисильний біль і відчуття печіння в місці ін’єкції.

Приготування розчинів для внутрішньовенного вливання

Для приготування розчинів та для введення препаратунеобхідно користуватися виключно скляним посудом.

Вміст флакона з БіКНУ розчинити стерильнимрозчинником (3 мл). Потім в асептичних умовах додати 27 мл стерильної води дляін’єкцій. 1 мл приготованого розчину містить 3,3 мг кармустину в 10 % етиловомуспирті, рН 5,6-6,0. Приготовленний розчин є стабільним протягом 24 годин призберіганні у холодильнику (2-8 °С).

При розчиненні відповідно до Інструкції длязастосування має утворитися прозорий, безбарвний чи злегка жовтуватий розчин,що далі можна розбавляти 0,9 % розчином хлористого натрію для ін’єкцій або 5 %розчином глюкози для ін’єкцій. У всіх випадках, коли це можливо, препарати дляпарентерального введення слід перед введенням оглядати (наявність часток,характер забарвлення).

Препарат не містить консервантів, тому він непрезначен для багаторазового використання. Невикористуваний розчин препарату уфлаконі не застосовують.

Побічна дія.

Токсичний вплив на кровотворення

Найбільш частим і найбільш серйозним токсичнимефектом кармустину є мієлосупресія. Ефект звичайно розвивається через 4-6тижнів після введення препарату, тяжкість проявів залежить від введеної дози.Тромбоцитопенія розвивається приблизно через 4 тижні після введення препарату ізберігається протягом 1-2 тижнів. Лейкопенія виявляється через 5-6 тижнів післявведення дози кармустину і зберігається 1-2 тижні. Тромбоцитопенія звичайноносить більш тяжкий характер, ніж лейкопенія. Однак обидва токсичні ефектиможуть обмежувати дозу препарату.

Кармустин може спричинювати кумулятивнумієлосупресію, що виявляється в більш значному зниженні відповідних показниківабо у більшій тривалості періоду пригнічення гемопоезу після введення повторнихдоз.

Повідомлялося про гостру лейкемію і дісплазіїкісткового мозку у хворих після тривалого лікування препаратаминітрозосечовини.

Може також розвитись анемія, однак вона є менш частоюреакцією і носить менш тяжкий характер у порівнянні з тромбоцитопенією чилейкопенією.

Токсичнійвплив на легені

Легенева токсичність, що характеризується появоюінфільтратів у легенях і/чи розвитком фіброзу, спостерігалась у терміни від 9днів до 43 місяців після лікування кармустином і іншими препаратаминітрозосечовини. У більшості випадків це було пов’язано з тривалим лікуваннямкармустином, причому загальна доза препарату становила більше 1 400 мг/м².Однак повідомлялося про розвиток фіброзу легенів також у хворих, які одержувалименші загальні дози препарату. З інших факторів ризику відмічена наявністьлегеневих захворювань в історії хвороби, а також тривалість лікування.Повідомлялося про випадки легеневої токсичності кармустину з летальним результатом.

Крім того, описані випадки пізнього розвитку фіброзулегенів у терміни до 15 років після лікування у хворих, які одержуваликармустин у дитинстві або ранньому підлітковому віці в кумулятивних дозах від770 до 1 800 мг/м² у сполученні з променевою терапією пухлинголовного мозку. Така форма фіброзу легенів може носити повільно прогресуючийхарактер і в ряді випадків призводить до летального результату.

Токсичний вплив на шлунково-кишковий тракт

Після внутрішньовенного введення кармустину частовідмічається нудота і блювання. Ця токсична реакція настає в межах 2 годинпісля введення препарату і, як правило, продовжується протягом 4-6 годин,залежно від дози. Даний побічний ефект звичайно зменшується, а іноді і зникаєпри премедикації протиблювотними препаратами.

Токсичний вплив на печінку

У невеликого відсотка хворих, які одержуваликармустин, розвивалася оборотна форма токсичної дії на печінку, що виявлялась упідвищенні рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну.

 Токсичний вплив на сечостатеву систему

У хворих, які одержували великі кумулятивні дозикармустину чи інших препаратів нітрозосечовини протягом тривалого часу,спостерігалися порушення функції нирок, що включали прогресуючу азотемію,зменшення розміру нирок, а також ниркову недостатність. У хворих, що одержувалименші загальні дози препарату, спостерігалися епізодичні порушення функціїнирок. Аменорея, азооспермія.

Алергічні реакції

Висипання, свербіж, набряк та почервоніннякон’юнктиви, припливи крові до обличчя, зниження артеріального тиску,тахікардія.

Місцеві реакції

Печія в місці введення, флебіти у випадках швидноїінфузії, гіперпігментації шкіри в місці контакта препарата со шкирої.

Інші токсичні ефекти

Алопеція, кровотеча, біль у грудної клітині, розвиток вторинних інфекційнихзахворювань.

Протипоказання.

Гіперчутливість до кармустину або інших складовихпрепарату.

Вагітність та годування груддю.

Дитячий вік (безпечність та ефективність достатньоне вивчені).

Передозування.

Антидоту для лікування отруєння, що пов’язане зпередозуванням препаратом БіКНУ, не існує. Враховуючи високу мієлотоксичність,а також токсичний вплив препарату на легені, нирки та печінку, хворогонеобхідно госпіталізувати у спеціалізоване відділення для проведеннядезінтоксикаційного та симптоматичного лікування.

Особливостізастосування.

БіКНУ необхідно застосовувати під наглядом лікаря,який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами.

Найбільш частими та тяжкими з токсичних ефектівкармустину є пригнічення функції кісткового мозку, а саме: тромбоцитопенія талейкопенія, що можуть призвести до кровотеч і тяжких інфекцій в ослаблениххворих.

Оскільки основним токсичним ефектом може стати пізнєпригнічення кісткового мозку, вміст формених елементів у крові вартоконтролювати щотижня, принаймні протягом 6 тижнів після введення дозипрепарату. У рекомендованих дозах курси лікування кармустином можна проводитине частіше, ніж 1 раз на 6 тижнів.

Токсичність кармустину відносно кісткового мозкуносить кумулятивний характер, тому на основі визначень мінімального рівняформених елементів крові після введення попередньої дози необхідно коректуватинаступну.

Функціональне дослідження легень необхідно проводитиперед початком лікування і потім періодично його повторювати. Хворі, в якихвихідні показники форсованого життєвого об’єму легень (ФЖОЛ) і дифузійноїздатності легень по дифузії СО становлять менше 70 % від відповідних належнихпараметрів, належать до групи ризику.

Також у групі ризику знаходятся пацієти що отримуютпрепарат у дозах більше 1 400 мг/м² (кумулятивна доза).Повідомлялося, що тривале застосування нітрозосечовини може призводити дорозвитку вторинних злоякісних пухлин.

При використанні слід періодично проводитифункціональне дослідження печінки та нирок.

При інтраартеріальному введенні препарату черезсонну артерію спостерігалися токсичні реакції відносно зору.

В усіх випадках, коли вирішується питання пропризначення кармустину для хіміотерапії, лікар повинен оцінити необхідність ідоцільність застосування препарату і ризик розвитку токсичних ефектів абопобічних реакцій. Більшість останніх, є оборотними, якщо виявляються доситьрано. З появою таких ефектів чи реакцій доза препарату повинна бути знижена абойого застосування припинене, а також за рекомендацією лікаря можуть бути вжитісимптоматичні лікувальні заходи. Повторне призначення кармустину маєпроводитись обережно, з адекватним аналізом необхідності подальшогозастосування препарату і готовністю до появи рецидивів побічних ефектів.

Лабораторні аналізи

Оскільки основним токсичним ефектом є пригніченнякровотворної функції кісткового мозку, вміст формених елементів у крові слідконтролювати щотижня, принаймні протягом 6 тижнів після введення дозипрепарату.

Рекомендується регулярний контроль функціональногостану печінки, оскільки кармустин може спричинювати порушення функції печінки.

Необхідно також періодично проводити дослідженняфункції нирок.

Канцерогенез, мутагенез

Кармустин має канцерогенний ефект у тварин і тимсамим спричинює помітне збільшення частоти пухлин при дозах, що наближаються дотих, які використовються в клінічній практиці. Лікування препаратаминітрозосечовини пов’язано з ризиком виникнення пухлин у людини.

Вагітність і годування груддю

БіКНУ може спричинювати ушкодження плоду призастосуванні у вагітних жінок. У дослідженнях на тваринах описанаембріотоксична і тератогенна дія препарату у дозах, еквівалентних тим, щовикористовуються у людей. Адекватних і добре контрольованих досліджень увагітних жінок не проводилось. Призначаючи жінці кармустин під час вагітності,її слід попередити відносно потенційного ризику для плоду. Жінкам у дітородномувіці, яких лікують кармустином, необхідно рекомендувати уникати вагітності.Невідомо, чи проникає препарат у жіноче молоко, тому годування дитини груддюнеобхідно припиняти.

Використання в педіатрії

Безпека та ефективність застосування препарату удітей достатньо не вивчені.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не рекомендується призначать одночасно з іншими препаратами, щооказують мієлосупресивну дію або нефротоксичну та гепатотоксичну дію.

БіКНУ знижує утворення антитіл на введення інактивованої вірусноївакцини та живій вірусної вакцини (крім того, можлива інтенсифікація процесуреплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних ефектів). Інтервал міжостаннім введенням кармустину та вакцинацією повинен бути від 3 місяців до 1року.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у холодильнику (2–8 °С).

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Приготовані відповідно до Інструкції для медичногозастосування, розчини препарату стабільні протягом 24 години у холодильнику(2–8 °С).

Розведені розчини препарату5 % розчином глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчином натрію хлориду дляін’єкцій до концентрації 0,2 мг/мл необхідно використовувати протягом 6 годинабо протягом 24 годин при збереженні в холодильнику. Розчини захищати від діїсвітла. Для приготування розчинів і для введення препарату необхіднокористуватись тільки скляним посудом.

Увага

Кармустин має низьку температуру плавлення. Притемпературі від 30,5 °С і вище препарат плавиться і виглядає у флаконах якмасляна плівка. Це є ознакою розпаду, і такі флакони повинні бути знищені.Перед застосуванням вміст флакона переглядають при доброму освітленні. БіКНУповинен мати вигляд сухих пластівців або сухої спеченої маси. Тільки в такомувигляді препарат придатний для використання. Залишати флакони не в холодильникуне можна.

Термін зберігання – 3 роки.