ІНСТРУКЦІЯ

 для медичногозастосування препарату

 Стокрин®

 (STOCRIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назва: ефавіренц,(S)-6-хлоро-4-(циклопропілетиніл)-1,4-дигідро-4-(трифлуорометил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-он;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 50 мг – непрозорі, золоті та білі, щоскладаються з 2 частин, тверді желатинові капсули, з радіальним написом “3805”пурпурового кольору;

капсули по 100 мг – непрозорі, білі, що складаютьсяз 2 частин, тверді желатинові капсули, з радіальним написом “3807” пурпуровогокольору;

капсули по 200 мг – непрозорі, золоті, щоскладаються з 2 частин, тверді желатинові капсули, з радіальним написом “3809”пурпурового кольору;

склад: 1 капсула містить 50 мг, 100 мг,200 мг ефавіренцу;

допоміжні речовини: натрію лаурилсульфат, лактозимоногідрат, магнію стеарат і натрію крохмаль гліколат.

Оболонка капсул по 50 мг містить - желатин, натріюлаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е171), кремніюдіоксид;

капсул по 100 мг - желатин, натрію лаурилсульфат,титану діоксид (Е171), кремнію діоксид;

капсул по 200 мг - желатин, натрію лаурилсульфат,заліза оксид жовтий (Е172), кремнію діоксид.

Напис на капсулах виконано чорнилом, яке міститькохінеї кармінієву кислоту (Е120), індигокармін (Е132) і титану діоксид (Е171).

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системногозастосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05AG03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ефавіренц – селективний ненуклеозидний інгібіторзворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1).Ефавіренц – неконкурентний інгібітор зворотної транскриптази (ЗТ) з малимкомпонентом конкурентного пригнічення. ЗТ ВІЛ-2 і клітинні ДНК-полімерази a, b,g і d не пригнічуються концентраціями ефавіренцу, які значно переважають такі,що досягаються в клінічних умовах.

Хоча не спостерігалась перехресна резистентністьефавіренцу інгібіторами протеаз, на сьогоднішній день недостатньо даних щодоефективності подальшого використання комбінованої терапії, що базується на ІП,при відсутності ефекту схем терапії, що містять СТОКРИН®.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Пікові концентрації ефавіренцу в плазмі1,6 - 9,1 мкМ досягаються протягом 5 годин після прийому неінфікованимиволонтерами одноразових доз від 100 до 1 600 мг. Дозозалежні підвищенняконцентрації Cmax і площі під кривою (AUC) спостерігалися при дозах до 1 600мг. Підвищення були менш, ніж пропорційними, що дозволяло припустити зменшенняабсорбції при вищих дозах. Період до досягнення пікових концентрацій у плазмі(3 - 5 год.) не змінився після багаторазового прийому препарату, і постійніконцентрації у плазмі досягалися через 6 - 7 діб.

Після досягнення постійноїконцентрації у ВІЛ-інфікованих пацієнтів середня Cmax, середня Cmin і середняAUC були подібними при прийомі добових доз 200 мг, 400 мг і 600 мг. Упацієнтів, які отримували Стокрин® 600 мг один раз на добу, середня Cmax припостійній концентрації була 12,9 мкМ, Cmin при постійній концентрації – 5,6мкМ, а AUC - 184 мкМ*год.

Ефект їжі на абсорбцію припероральному прийомі.

Біодоступність одноразової дозиефавіренцу 600 мг у неінфікованих волонтерів збільшилась відповідно на 22% і 17%при прийомі разом з їжею з високим вмістом жирів або нормального складу,відносно до біодоступності дози 600 мг, яку приймали у стані натще. Стокрин®можна призначати з або без їди.

Розподіл.

Ефавіренц значною мірою (приблизнона 99,5 – 99,75 %) зв’язується з білками плазми, передусім альбуміном. У ВІЛ-1інфікованих пацієнтів (N=9), які отримували Стокрин® від 200 до 600 мг один разна добу протягом принаймні одного місяця, концентрації у цереброспінальнійрідині знаходились у діапазоні 0,26% - 1,19 % (середня 0,69 %) від відповідноїконцентрації в плазмі. Ця пропорція приблизно у 3 рази вища, ніж у непов’язаної з протеїнами (вільної) фракції ефавіренцу в плазмі.

Біотрансформація.

Дослідження у людей та in vitro із застосуванням мікросом печінкилюдини засвідчили, що ефавіренц метаболізується головним чином системоюцитохрому Р450 до гідроксильованих метаболітів з подальшою глюкуронідацією цихгідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти по суті неактивні проти ВІЛ-1.Дослідження in vitro дозволяютьприпустити, що CYP3A4 і CYP2A6 є найважливішими ізозимами, які відповідають заметаболізм ефавіренцу, а також те, що він пригнічував ізозими Р450 типів 2С9,2С19 і 3А4 з величинами Кі (8,5-17 мкМ) у діапазоні концентрацій ефавіренцу вплазмі, які спостерігались. У дослідженнях invitro ефавіренц не пригнічував CYP2E1 і пригнічував CYP2D6 і CYP1A2(величини Кі 82-160 мкМ) лише у концентраціях значно вищих за ті, якідосягаються клінічно.

Показано, що ефавіренц індукуєензими Р450, що веде до індукції його власного метаболізму. Багаторазові дози200 - 400 мг на добу (у неінфікованих волонтерів) протягом 10 днів приводили донижчого, ніж передбачалося, рівня накопичення (на 22 - 42 % нижче) і коротшоготермінального періоду півжиття 40 - 55 годин (період півжиття одноразової дозистановить 52 - 76 год.). Очікується, що ступінь індукції CYP3A4 є подібним призастосуванні доз ефавіренцу 400 і 600 мг, з огляду на дослідженняфармакокінетичної взаємодії, в яких вказані добові дози ефавіренцу в поєднанніз індинавіром не викликали будь-якого подальшого зменшення AUC індинавірупорівняно з дозою ефавіренцу 200 мг.

Елімінація.

Ефавіренц має відносно тривалийперіод напівжиття - від 52 до 76 годин після прийому одноразових доз і 40 - 55годин після застосування багаторазових доз. Приблизно 14 - 34 % відрадіомаркованої дози ефавіренцу виявили у сечі. Менше 1 % виводилося із сечею увигляді незміненого ефавіренцу.

Характеристики у пацієнтів.

Ураження печінки

Фармакокінетику ефавіренцу не вивчалиадекватно у пацієнтів з ураженням печінки (див. “Особливості застосування”).

Ураження нирок

Фармакокінетику ефавіренцу невивчали у пацієнтів з нирковою недостатністю; проте менш ніж 1% ефавіренцувиділяється у незміненому вигляді із сечею, так що вплив ураження нирок наелімінацію ефавіренцу повинен бути мінімальним.

Стать і раса

Фармакокінетичні властивостіефавіренцу у пацієнтів схожі у чоловіків і жінок, а також серед вивченихрасових груп.

Педіатричне застосування

Стокрин® не вивчали у дітей вікомдо 3 років або маса тіла яких менше 13 кг. Фармакокінетика ефавіренцу впедіатричних пацієнтів була подібною до такої у дорослих. Еквівалент дозиСтокрину ® 600 мг призначали у вигляді твердих капсул (доза скоригована,базуючись на масі тіла) 49 педіатричним пацієнтам. При постійній концентраціїCmax становила 14,2 мкМ, Cmin – 5,6 мк, AUC – 218 мкМ*год.

Поєднане застосування Стокрину® упоєднанні з НІЗТ і/або інгібіторами протеази засвідчили зменшення вірусногонавантаження нижче межі визначення культури і підвищення вмісту лімфоцитів CD4у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, або уВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали НІЗТ.

Показання для застосування.

Стокрин® показаний у противірусному комбінованомулікуванні ВІЛ-1-інфікованих.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі: Рекомендоване дозування Стокрину® у поєднанні зінгібітором протеаз і/або нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотньоїтранскриптази (НІЗТ) становить 600 мг перорально, один раз на добу. Стокрин®можна приймати під час їди або без їжі.

Для поліпшення переносимості побічних ефектів з бокунервової системи рекомендують приймати препарат безпосередньо перед сномпротягом перших 2 - 4 тижнів терапії та пацієнтам, які продовжують відчуватисимптоми побічних ефектів (див. “Побічна дія”).

Супутня антиретровірусна терапія. Стокрин® повинен призначатись у поєднанні зіншими антиретровірусними засобами (див. “Взаємодія з іншими лікарськимизасобами”).

Підлітки та діти (17 років і молодші). Рекомендована доза Стокрин®у у комбінації зінгібітором протеази і/або НІЗТ для пацієнтів віком 17 років і менше описана унижченаведеній таблиці. Капсули Стокрин®у повинні призначатися лише дітям,здатним самостійно ковтати капсули. Капсули Стокрин®у можуть прийматисянезалежно від прийому їжі, за бажанням пацієнта. Стокрин® не вивчений у дітейдо 3 років або дітей, маса тіла яких менше 13 кг.

Доза для дітей, що призначається один раз надобу

Побічна дія.

Загалом ефавіренц добре переносився у клінічних дослідженнях.Найчастіше серед небажаних ефектів, принаймні помірної тяжкості, якіспостерігалися принаймні у 5% пацієнтів у контрольованих клінічних дослідженняхспостерігались про висипки (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %),головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Нудота спостерігалася з більшою частотоюу контрольних групах. Найбільш помітними побічними ефектами, асоційованими зефавіренцом, були висипки та симптоми з боку нервової системи (див.“Особливості застосування”).

Іншими, менш поширеними, клінічно вагомими,пов’язаними з лікуванням, небажаними ефектами, які спостерігались у всіхклінічних дослідженнях, були: алергічні реакції, порушення координації,атаксія, сплутаність свідомості, ступор, вертиго, блювання, діарея, гепатит,порушення концентрації, безсоння, тривога, розлади сну, сонливість, депресія,порушення мислення, ажитація, амнезія, делірій, емоційна лабільність, ейфорія,галюцинації і психоз.

При постмаркетинговому спостереженні додатковиминебажаними ефектами відмічались невроз, параноїдна реакція, судоми, свербіж,біль у животі, нечіткість зору, гінекомастія і печінкова недостатність.

Тип і частота небажаних ефектів у дітей були загаломподібні до таких у дорослих пацієнтів, за винятком більш частих випадківвисипок у дітей і більш частої появи висипки високого ступеня в дітей, ніж удорослих.

Лабораторні порушення

Печінкові ферменти.

Підвищення АСТ і АЛТ більш ніж у п’ять разів вищеверхньої межі нормального діапазону спостерігали у 3% із 1 008 пацієнтів, якихлікували 600 мг ефавіренцу. Подібні елевації спостерігали у пацієнтів, якіотримували контрольні схеми. У 156 пацієнтів, лікованих 600 мг ефавіренцу, якібули серопозитивні до гепатиту В і/або С, рівні АСТ зросли більш ніж у п’ятьразів вище верхньої межі нормального діапазону у 7%, АЛТ – у 8%. У 91 пацієнта,серопозитивного до гепатиту В і/або С, лікованого контрольними схемами,елевації АСТ до цих рівнів розвинулись у 5%, АЛТ – у 4%. Елевації ГГТ більш ніжу п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігали у 4% відусіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, і 10% пацієнтів,серопозитивних до гепатиту В або С. У пацієнтів, лікованих контрольнимисхемами, частота елевацій ГГТ до цього рівня становила 1,5-2%, незалежно відсерології гепатиту В або С. Ізольовані елевації ГГТ у пацієнтів, які отримуютьефавіренц, можуть відображати індукцію ферментів, не асоційовану з токсичністюдля печінки (див. “Особливості застосування”).

Ліпіди. У деяких неінфікованих волонтерів, якіотримували ефавіренц, спостерігали підвищення рівня загального холестерину на10-20%. Збільшення вмісту загального холестерину і ЛВЩ не натще відповідно на20% і 25% спостерігали в пацієнтів, яких лікували схемою ефавіренц+ZDV+3TC, іприблизно на 40% і 35% в пацієнтів, яких лікували ефавіренц+IDV. Дія ефавіренцуна рівні тригліцеридів і ЛНЩ не була добре вивчена. Клінічне значення цихзнахідок не відомо (див. “Особливості застосування”).

Протипоказання.

Стокрин® протипоказаний пацієнтам з клінічно вагомоюгіперчутливістю до будь-якого з його компонентів.

Стокрин® не повинен призначатися разом зтерфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом або з похіднимиерготу, зважаючи на те, що конкуренція з CYP3A4 при прийомі ефавіренцу можеспричинити пригнічення метаболізму цих препаратів і створити потенціал длясерйозних і/або життєво небезпечних побічних ефектів (наприклад серцевихаритмій, пролонгованої седації або пригнічення респіраторної функції).

Передозування.

Повідомлялось про посиленнясимптомів з боку нервової системи у пацієнтів, які випадково прийняли Стокрин®600 мг двічі на добу. У одного пацієнта виникли невимушені скорочення м’язів.

Лікування передозування Стокрину® повинно складатисяіз загальних підтримуючих заходів, включаючи моніторування життєвих ознак іспостереження клінічного статусу пацієнта. Призначення активованого вугілляможе практикуватися для сприяння виведенню неабсорбованого препарату.Специфічного антидоту Стокрину® не існує. Зважаючи на те, що ефавіренц значноюмірою зв’язується з протеїнами, діаліз, скоріше за все, не зможе істотновивести препарат з крові.

Особливості застосування.

Стокрин® не повинен застосовуватися як єдиний засібдля лікування ВІЛ або додаватися як єдиний засіб за неефективностізастосовуваного режиму лікування.

При призначенні препаратів одночасно зі Стокрин®омлікарі повинні звертатися до відповідного циркуляру продукта, який виготовленийвиробником.

Якщо лікування будь-яким антиретровірусним засобом упоєднаному режимі припиняється з огляду на підозрювану непереносимість,необхідно серйозно розглянути питання про одночасне припинення прийому всіхантиретровірусних засобів. Прийом антиретровірусних засобів потрібно відновитивідразу після зникнення симптомів непереносимості. Інтермітуюча монотерапія танаступне нове призначення антиретровірусних засобів небажані з огляду напідвищення потенціалу відбору мутантного вірусу, резистентного до препарату.

Порушення розвитку спостерігалися у плодів тварин,які отримували ефавіренц (див. “Застосування під час вагітності”); тому слідуникати вагітності жінкам, які приймають Стокрин®. Бар’єрна контрацепціяповинна завжди застосовуватися у поєднанні з іншими методами контрацепції(наприклад з оральними або іншими гормональними контрацептивами) (див.“Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Шкірні висипки.

Спостерігали незначні та помірні шкірні висипки, якізвичайно зникали при продовженні лікування. Відповідні протигістамінні засобиі/або кортикостероїди можуть поліпшити переносимість і прискорити зникненнявисипок. Серйозні висипки, асоційовані з пухирями, шкірною десквамацією абоульцерацією виявляли менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували Стокрин®. Частотабагатоформної еритеми або синдрому Стівенса -Джонсона становила 0,14 %.Лікування Стокрин®ом слід припинити у пацієнтів, в яких розвинулися серйознівисипки, асоційовані з блістерингом, десквамацією, ураженням слизових абопропасницею. Якщо терапія Стокрин®ом припиняється, слід розглянути питання про припиненнялікування іншими антиретровірусними засобами для того, щоб уникнути розвиткурезистентного до лікування вірусу.

Висипка спостерігалась у 26 з 57 дітей (46 %), якіотримували Стокрин®, і вона була тяжкою у 3 пацієнтів (5 %). Можна подумати пропрофілактику відповідними протигістамінними засобами до початку лікуванняСтокрин®ом дітей.

Симптоми з боку психіки.

Відносно пацієнтів, яких лікували ефавіренцом,повідомляли про небажані прояви з боку психіки. Очевидно, ризик цих серйознихнебажаних проявів з боку психіки є більшим у пацієнтів, в яких раніше виникалипсихічні розлади. Під час постмаркетингового застосування були окремі випадкисмерті через самогубство, маячення та психозоподібної поведінки, хоча з цихповідомлень неможливо встановити їх причинний зв’язок з прийомом ефавіренцу.Пацієнтам слід радити, щоб у випадку виникнення цих симптомів вони негайнозверталися до лікаря для оцінки можливості зв’язку цих симптомів іззастосуванням ефавіренцу, і якщо це так – для визначення того, чи ризик продовженнятерапії перевищує користь.

Симптоми з боку нервової системи.

При призначенні ефавіренцу в дозі 600 мг на добучасто відмічали небажані ефекти, які включали, але не обмежувались такимисимптомами: запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації,розлади сну. Симптоми з боку нервової системи, як правило, починаються протягомпершого або перших двох днів лікування і звичайно зникають після перших 2 - 4тижнів. Пацієнтів слід інформувати про те, що у випадку виникнення цихпоширених симптомів вони звичайно полегшуються при продовженні терапії і несвідчать про подальше виникнення будь-якого з менш частих симптомів з бокупсихіки.

Синдром імунного відновлення.

У пацієнтів, які отримували комбіновануантиретровірусну терапію, включаючи СТОКРИН, повідомляли про синдром імунноговідновлення. Під час початкової фази лікування у пацієнтів, в яких імуннасистема відповідає на комбіновану антиретровірусну терапію, може посилюватисьімунна відповідь на безболісні та залишкові опортуністичні інфекції, щоможе вимагати подальшого обстеження та лікування.

Особливі популяції.

З огляду на метаболізм ефавіренцу, медіатором якогоє цитохром Р450, а також обмежений клінічний досвід лікування пацієнтів з хронічнимзахворюванням печінки, слід дотримуватися обережності при призначенні Стокрин®упацієнтам із захворюванням печінки.

У клінічних дослідженнях оцінили недостатнюкількість літніх пацієнтів для того, щоби встановити можливі відмінностівідповіді в них, порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку.

У пацієнтів, які отримували ефавіренц, рідкоспостерігали конвульсії, у тому числі за наявності даних про виникнення вминулому судом. Пацієнтам, які отримують супутні протисудомні засоби, щопервинно метаболізуються печінкою, такі як карбамазепін, фенітоїн іфенобарбітал, може бути необхідним періодичне моніторування рівнів у плазмі.Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів із судомами в анамнезі.

Печінкові ензими.

У пацієнтів з відомою або підозрюваною в анамнезіінфекцією гепатиту В або С та у пацієнтів, яких лікували іншими медикаментами,асоційованими з токсичністю для печінки, рекомендують моніторувати печінковіензими. У пацієнтів зі стійкими підвищеннями рівнів сироваткових трансаміназ більшяк у 5 разів вище верхньої межі нормального діапазону користь продовженнялікування Стокрином потрібно порівняти з невідомими аспектами ризику істотноїтоксичності для печінки (див. “Побічна дія”).

Холестерин.

Слід розглянути доцільність моніторування рівняхолестерину у пацієнтів, які отримують Стокрин® (див. “Побічна дія”).

Застосування під час вагітності.

Немає адекватних і добре контрольованих досліджень увагітних. Стокрин® не повинен застосовуватися під час вагітності, якщо немаєчітких підстав (потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик дляплоду, і немає інших відповідних шляхів лікування). Слід уникати вагітностіжінками, які отримують ефавіренц. Бар’єрна контрацепція повинна завждизастосовуватись у поєднанні з іншими методами контрацепції (наприклад зпероральними або іншими гормональними контрацептивами).

Застосування в період лактації.

Невідомо, чи виділяється ефавіренц з молоком жінки.Оскільки дані у тварин свідчать про можливість потрапляння речовини в грудне молоко,рекомендують, щоб жінки, які приймають ефавіренц, не годували груддю немовлят.Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендують, щоб за будь-яких обставинВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю своїх немовлят.

Застосування в педіатрії.

Стокрин® не вивчали у пацієнтів віком до 3 років абоз масою тіла меншою 13 кг.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Ефавіренц є індуктором CYP3A4. Інші речовини, які єсубстратами CYP3A4, можуть мати понижені концентрації в плазмі при сумісномузастосуванні разом зі Стокрин®ом.

Ампренавір. Коли ампренавір (1 200 мг кожні 12годин) призначали разом з ефавіренцом (600 мг один раз на добу) ВІЛ-інфікованимособам, спостерігали зниження C_max (на 33%), AUC (на 24%) і C_min(на 43%) ампренавіру. Хоча клінічне значення зниження концентрацій ампренавіруне встановлено, слід брати до уваги вираженість спостережуваноїфармакокінетичної взаємодії при виборі режиму лікування, який включає ефавіренці ампренавір.

Індинавір. Коли індинавір (800 мг кожні 8 годин)застосовували разом зі Стокрин®ом, величини AUC і C_max індинавірузменшилися приблизно на 31 % і 16 % відповідно, як результат індукції ензимів.Тому доза індинавіру повинна бути збільшена з 800 мг до 1000 мг кожні 8 годин утих випадках, коли індинавір і Стокрин® призначаються разом. Жодна корекціядози Стокрин®у не потрібна при призначенні разом з індинавіром.

Ритонавір. Коли комбінацію Стокрин®у 600 мг (одинраз на добу перед сном) і ритонавіру 500 мг (який призначали кожні 12 годин)вивчали у неінфікованих волонтерів, комбінація не переносилася добре іасоціювалася з більшою частотою небажаних клінічних проявів (наприкладзапаморочення, нудоти, парестезії) і лабораторних порушень (підвищення рівняпечінкових ензимів). Рекомендується моніторування печінкових ензимів припризначенні Стокрин®у у комбінації з ритонавіром.

Саквінавір. Коли саквінавір (1 200 мг 3 разі надень, форма м’якого гелю) застосовували разом зі Стокрин®ом, величини AUC і C_maxсаквінавіру зменшилися відповідно на 62 % і 45-50 %. Застосування Стокрин®у укомбінації з саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендують.

Рифампіцини. Рифампін зменшив AUC ефавіренцу на 26 %і C_max – на 20 % у 12 неінфікованих волонтерів. Доза Стокрин®уповинна бути збільшена до 800 мг на добу при призначенні разом з рифампіном.Жодна корекція дози рифампіну не рекомендується при призначенні разом зіСтокрин®ом. Рифабутин істотно не впливає на фармакокінетику ефавіренцу. Ці данідозволяють думати, що добова доза рифабутину повинна бути збільшена на 50% припризначенні разом з ефавіренцом, і що доза рифабутину може бути збільшенаудвічі для режимів, у яких рифабутин призначається два або три рази на тижденьу поєднанні з ефавіренцом.

Кларитроміцин. Сумісне застосування 400 мг Стокрин®уодин раз на добу разом з кларитроміцином по 500 мг кожні 12 годин протягом семиднів призвело до істотного ефекту ефавіренцу на фармакокінетику кларитроміцину.AUC і C_max кларитроміцину зменшилися відповідно на 39 % і 26 %, тодіяк AUC і C_max гідроксиметаболіту кларитроміцину збільшилися відповіднона 34 % і 49 % при застосуванні у поєднанні зі Стокрин®ом. Клінічне значенняцих змін на рівні кларитроміцину в плазмі не відомо. У 46 % з числанеінфікованих волонтерів розвинулася висипка при сумісному застосуванніСтокрин®у і кларитроміцину. Жодна корекція дози Стокрин®у не рекомендується припризначенні разом з кларитроміцином. Слід розглянути альтернативні докларитроміцину препарати.

Оральні контрацептиви. Вивчали лишеетинілестрадіоловий компонент пероральних контрацептивів. Після єдиної дозиетинілестрадіолу AUC збільшився на 37 % під впливом ефавіренцу. Жодних значущихзмін C_max етинілестрадіолу не спостерігали. З огляду на те, щоможлива взаємодія ефавіренцу з пероральними контрацептивами повністю неохарактеризована, слід використовувати надійний метод бар’єрної контрацепції удоповнення до оральних контрацептивів.

Протисудомні засоби. Дослідження взаємодії ліків призастосуванні ефавіренцу і протисудомних засобів не виконували. Коли ефавіренцпризначається разом із протисудомними засобами, такими як карбамазепін,фенітоїн або фенобарбітал, існує можливість зменшення концентрацій кожногопрепарату в плазмі; з огляду на це, може бути потрібним періодичнемоніторування рівнів у плазмі.

Метадон. У дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів,які застосовують внутрішньовенні препарати, сумісне застосування ефавіренцу іметадону призвело до зменшення рівнів метадону в плазмі і ознак відміниопіатів. Для полегшення симптомів відміни доза метадону була збільшена всередньому на 22%. Слід моніторувати пацієнтів для виявлення ознак відміни ізбільшувати дозу метадону за потребою для полегшення симптомів відміни.

Звіробій (Hypericum perforatum). Під час прийомуефавіренцу пацієнти не повинні застосовувати продукти, які містять звіробій,оскільки це може призвести до зниження концентрації ефавіренцу в плазмі. Цейефект, зумовлений індукцією CYP3A4, може спричинити втрату терапевтичногоефекту і формування резистентності.

Антидепресанти. Не спостерігали клінічно вагомихефектів на фармакокінетичні параметри при сумісному застосуванні пароксетину іефавіренцу. Не потрібна корекція доз ефавіренцу і пароксетину при сумісномупризначенні цих препаратів. Сертралін істотно не змінював фармакокінетикуефавіренцу. Ефавіренц зменшував C_max, C24 i AUC сертраліну на 28,6 –46,3%. При призначенні разом з ефавіренцом доза сертраліну повинна бутипідвищена, щоб компенсувати індукцію метаболізму сертраліну на фоні ефавіренцу.

Цетиризин. Цетиризин не мав клінічно значущогоефекту на фармакокінетичні параметри ефавіренцу. Ефавіренц зменшував C_maxцетиризину на 24%, але не змінював AUC цетиризину. Не очікується, щоб ці змінибули клінічно вагомими. При сумісному призначенні ефавіренцу і цетиризину непотрібна корекція доз обох препаратів.

Лоразепам. При застосуванні ефавіренцу C_maxi AUC лоразепаму збільшилися відповідно на 16,3% і 7,3%. Не очікується, щобфармакокінетична взаємодія ефавіренцу і лоразепаму була клінічно значущою. Присумісному призначенні ефавіренцу і лоразепаму не потрібна корекція доз обохпрепаратів.

Взаємодія при тесті канабіноїду. Ефавіренц незв’язується з канабіноїдними рецепторами. Про хибнопозитивні результатиканабіноїдного тесту в сечі повідомляли відносно неінфікованих волонтерів, якіотримували Стокрин®. Хибнопозитивні результати тесту спостерігали лише привипробуванні CEDIA DAU Multi-Level THC, яке застосовується для скринінгу, і неспостерігали при інших тестованих випробуваннях канабіноїду, включаючи ті, якізастосовуються для доведення позитивних результатів.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С, внедоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3роки. Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності,зазначеного на упаковці.