ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ФЕВАРИН®

(FEVARIN®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: fluvoxamine;5-метокси-1-[4’-(трифторметил)феніл]-пентанон-0-(2-аміноетил) оксим;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50 мг: кругла, опукла з обох боків білого абомайже білого кольору таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з одного боку знасічкою і маркуванням “291” з обох боків від неї, з іншого боку – змаркуванням у вигляді літери “S” і “Ñ” під нею; діаметр – приблизно 9мм;

таблетки 100 мг: овальна, опукла з обох боків білого абомайже білого кольору таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з одного боку зрискою для надлому і маркуванням “313” з обох боків від неї, з іншого боку – змаркуванням у вигляді літери “S” і “Ñ” під нею; довжина – приблизно 15мм, ширина – приблизно 9 мм;

склад: 1 таблетка містить флувоксаміну малеату 50 або 100мг;

допоміжні речовини: манітол, крохмаль кукурудзяний,крохмаль прежелатинізований, натрію стеарил фумарат, кремнію діоксид безводнийколоїдний, гіпромелоза, макроголь 6000, тальк, титану діоксид (Е 171).

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Селективні інгібітори зворотногонейронального захоплення серотоніну. Код АТС N06A B08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дослідження зв’язування з рецепторами показали, що флувоксамін єпотужним інгібітором зворотного захоплення серотоніну як in vitro так і in vivoі має мінімальну спорідненість з підтипами серотонінових рецепторів. Він маєнезначну здатність зв’язуватися з α-адренергічними,ß-адренергічними, гістамінергічними, мускариновими, холінергічними абодопамінергічними рецепторами.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Флувоксамін повністю абсорбується після пероральногоприйому. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 3–8 годин післяприйому. Через механізм першого проходження середня абсолютна біодоступністьдорівнює 53%.

На фармакокінетику флувоксаміну не впливає одночаснийприйом їжі.

Розповсюдження.

In vitro 80% флувоксаміну зв’язуються з білками плазми. Об’ємрозповсюдження у людини становить 25 л/кг.

Метаболізм.

Флувоксамін інтенсивно метаболізується в печінці. Хоча іnvitro головним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі флувоксаміну, є CYP2D6,плазмові концентрації в осіб зі зниженою активністю CYP2D6 ненабагато вищі, ніжв осіб з інтенсивним метаболізмом.

Середній період напіввиведення з плазми становить 13–15годин після одноразового прийому і трохи подовжується (17–22 години) при багаторазовомуприйомі, при цьому рівноважна концентрація в плазмі крові досягається протягом10–14 днів.

Флувоксамін інтенсивно трансформується в печінці, головнимчином, шляхом окислювального деметилювання, у результаті чого утворюєтьсящонайменше дев’ять метаболітів, які виводяться нирками. Два основні метаболітидемонструють незначну фармакологічну активність. Інші метаболіти –фармакологічно неактивні. Флувоксамін є потужним інгібітором CYP1А2 і CYP3А4 імає тільки граничний інгібуючий ефект на CYP2D6.

Флувоксамін демонструє лінійну фармакокінетику при прийоміодноразової дози. Рівноважні концентрації в плазмі є більшими, ніж розрахованіза даними для одноразової дози, і диспропорційно вище при прийомі вищих добовихдоз.

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика флувоксаміну є однаковою у здоровихдорослих, осіб похилого віку і пацієнтів з нирковою недостатністю. Метаболізмфлувоксаміну порушується в пацієнтів із захворюваннями печінки.

Рівноважні концентрації флувоксаміну в плазмі вдвічі більшіу дітей (віком від 6 до 11 років) ніж у підлітків (віком від 12 до 17 років).Плазмові концентрації в підлітків такі, як у дорослих.

Показання для застосування.

Депресія.

Обсесивно-компульсивні стани.

Спосіб застосування та дози.

Депресія (дорослі).

Рекомендована початкова доза становить 50 мг або 100 мг 1раз на добу. Її слід приймати 1 раз на день, бажано на ніч. Збільшувати дозутреба поступово, доки не буде досягнуто клінічного ефекту. Звичайна ефективнадоза становить 100 мг на добу, її слід підбирати індивідуально, залежно відреакції хворого. Застосовуються дози до 300 мг на добу. У разі призначення доз,що перевищують 150 мг, їх слід розподілити на декілька прийомів протягом доби.Згідно з рекомендаціями ВООЗ, після зникнення у хворого симптомів депресії лікуваннянеобхідно продовжувати протягом принаймні ще 6 місяців. Рекомендована доза дляпопередження рецидиву депресії – 100 мг флувоксаміну 1 раз на добу.

Обсесивно-компульсивні стани (дорослі та діти віком від 8років).

Рекомендована початкова доза становить 50 мг на деньпротягом 3–4 днів, після чого її слід поступово підвищувати, доки не будедосягнуто максимально ефективної дози, яка, як правило, становить 100–300 мг надобу. Максимальна добова доза флувоксаміну для дорослих – 300 мг, а для дітейвіком від 8 років та підлітків – 200 мг. Дози до 150 мг призначають один раз надень, бажано на ніч. У разі призначення доз, більших ніж 150 мг, їх слідрозподілити на 2–3 прийоми протягом доби. Якщо був досягнутий терапевтичнийефект, лікування можна продовжувати далі в дозі, підібраній індивідуально. Якщопісля десяти тижнів лікування поліпшення не настає, доцільність подальшогопризначення флувоксаміну треба переглянути. Хоч системні дослідження того, якдовго може тривати лікування препаратом, не проводилися, беручи до увагихронічний характер обсесивно-компульсивних розладів, доцільним є продовженнялікування у разі досягнення через 10 тижнів позитивного терапевтичного ефекту.Підбір дози має бути дуже ретельний для того, щоб утримувати хворого нанайменшій ефективній дозі. Доцільність продовження лікування слід періодичнопереглядати. Деякі клініцисти схвалюють сумісне призначення поведінковоїпсихотерапії хворим, які добре реагують на фармакотерапію. Пацієнти зпечінковою або нирковою недостатністю повинні починати лікування з низької дозиі бути під ретельним контролем лікаря.

Таблетки потрібно запивати водою і ковтати не розжовуючи.

Побічна дія.

Нудота, що іноді супроводжується блюванням, – найчастішийсимптом, пов’язаний з лікуванням Феварином^®. Вираженість цієїпобічної дії значно зменшується протягом перших двох тижнів лікування.

Інші побічні явища, які спостерігалися під час клінічнихвипробувань із вказаною нижче частотою, часто були пов’язані із захворюванням іне обов’язково мали відношення до лікування.

Часті (частота 1–10%)

Розлади метаболізму і харчування: анорексія.

Нервова система: ажитація, тривога, запаморочення, головнийбіль, безсоння, нервовість, сонливість, тремор.

Розлади з боку серця: серцебиття/тахікардія.

Шлунково-кишкові розлади: біль у животі, запор, діарея,сухість у роті, диспепсія.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: пітливість.

Загальні розлади і реакції в місці введення: астенія,нездужання.

Нечасті (частота < 1%)

Психічні розлади: сплутаність свідомості, галюцинації.

Розлади з боку нервової системи: атаксія, екстрапіраміднісимптоми.

Розлади з боку судин: (постуральна) гіпотензія.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: шкірні реакціїгіперчутливості (включаючи висипи, свербіж, ангіоневротичний набряк).

Розлади з боку скелетно-м’язової системи і сполучноїтканини: артралгія, міалгія.

Розлади з боку репродуктивної системи і молочних залоз:порушення (затримка) еякуляції.

Рідкі (частота < 0,1%)

Психічні розлади: маніакальний стан.

Нервова система: судоми.

Гепатобіліарні розлади: порушення функції печінки.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: світлочутливість.

Розлади з боку репродуктивної системи і молочних залоз:галакторея.

Інші побічні явища, які спостерігалися під час застосуванняпрепарату

Були повідомлення про збільшення або втрату ваги.

Рідко спостерігалися серотоніновий синдром, явища, подібнідо злоякісного нейролептичного синдрому, гіпонатріємія і синдром неадекватноїсекреції антидіуретичного гормону (див. також розділ “Особливостізастосування”).

Після припинення лікування Феварином^® можливапоява реакції відміни, хоч наявні доклінічні і клінічні дані не вказують на те,що це лікування викликає залежність. У зв’язку з відміною препарату спостерігалисятакі симптоми: запаморочення, парестезії, головний біль, нудота і відчуттятривоги. Вони звичайно легкі і самостійно зникають. Перед припиненням лікуваннябажано розглянути необхідність поступового зменшення дози препарату.

Геморагічні прояви: наприклад екхімози, пурпура,шлунково-кишкові кровотечі (див. також розділ “Особливості застосування”).

Дуже рідко виникали парестезії, аноргазмія і зміна смаковихвідчуттів.

У кожній групі за частотою виникнення небажані ефектирозташовані відповідно до зниження ступеня серйозності.

Протипоказання.

Феварин^® протипоказаний хворим ізгіперчутливістю до флувоксаміну малеату або до будь-якого з інших компонентівпрепарату.

Феварин^® не можна призначати одночасно зтизанідином і інгібіторами моноамінооксидази (ІМАО). Лікування Феварином^®можна починати не раніше, ніж через два тижні після припинення прийомунеоборотних ІМАО, і наступного дня після відміни оборотних ІМАО (наприклад,моклобеміду).

Лікування будь-яким із препаратів групи ІМАО можна починати не раніше, ніжчерез один тиждень після відміни флувоксаміну.

Передозування.

Симптоми. Розлади з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання іпронос), сонливість і запаморочення. Також повідомляли про появу серцево-судиннихсимптомів (тахікардія, брадикардія, гіпотензія), порушення функції печінки,судоми і кому.

Феварин^® має широкий діапазон безпеки при передозуванні.Повідомлення про смертельні випадки у зв’язку з передозуванням тільки Феварину^®дуже поодинокі. Найвища зафіксована доза при передозуванні дорівнювала 12грамам. Хворий, що прийняв її, повністю одужав. Інколи спостерігалисясерйозніші ускладнення у разі навмисного передозування флувоксаміну вкомбінації з іншими ліками.

Лікування. Не існує специфічного антидоту флувоксаміну. У разіпередозування необхідно якнайшвидше зробити промивання шлунка і призначитисимптоматичне лікування. Також рекомендується прийом активованого вугілля і,якщо необхідно, осмотичного проносного засобу. Форсований діурез або гемодіалізмалоефективні.

Особливості застосування.

Депресія пов’язана зпідвищеним ризиком суїцидальних думок, суїцидальних спроб і суїцидів. Ризикзберігається до досягнення вираженої ремісії. Загальний клінічний досвідсвідчить про те, що суїцидальна поведінка найбільш виражена на початку проявівзахворювання і може зростати знову на ранніх етапах одужання. Тому пацієнтиповинні перебувати під ретельним контролем лікаря, особливо на початкуантидепресивної терапії, а також при будь-якій зміні дози, доки не будезафіксовано поліпшення стану.

Обсесивно-компульсивні розлади також можутьбути пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальних явищ. Тому аналогічноїобережності слід дотримуватися і відносно цієї групи пацієнтів.

Пацієнти із суїцидальними явищами в анамнезіі ті пацієнти, які демонструють високий рівень суїцидальних ідей до початкутерапії, можуть мати більший ризик суїцидальних думок або суїцидальних вчинків.Пацієнти (і їх близькі) повинні бути поінформовані про необхідність виявленняознак суїцидальної поведінки і негайного звернення по медичну допомогу увипадку виникнення таких симптомів.

Феварин^® не слід застосовувати для лікування дітей іпідлітків віком до 18 років за винятком пацієнтів з ОКР. У клінічнихдослідженнях серед дітей і підлітків, які лікувалися антидепресантами, упорівнянні із групою плацебо частіше спостерігалася суїцидальна поведінка(суїцидальні спроби і суїцидальні думки) і ворожість (переважно агресія,конфліктна поведінка і гнів). Якщо на підставі клінічних потреб прийняторішення почати терапію, необхідно ретельно стежити за можливою появою впацієнта суїцидальних симптомів.

Крім того, відсутні дані про довгострокову безпеку в дітей і підлітківвідносно росту, дозрівання і розвитку когнітивної поведінки.

У хворих з порушеннями функції нирок або печінкилікування треба починати з низьких доз під ретельним наглядом лікаря.

Рідко лікування Феварином^® було пов’язано з підвищеннямактивності печінкових ферментів, що звичайно супроводжувалося відповіднимиклінічними симптомами. У таких випадках лікування препаратом слід припинити.

Може порушитися контроль глікемії, особливо наранніх етапах лікування, і стати необхідною зміна дози антидіабетичнихпрепаратів.

Незважаючи на те, що під час вивчення на тваринахфлувоксамін не викликав судом, у разі призначення Феварину^® хворим з наявністю в анамнезі судомного синдрому треба бути обережними.Слід запобігати призначенню препарату пацієнтам з нестабільною епілепсією, а застаном пацієнтів з контрольованою епілепсією слід ретельно слідкувати. Увипадку появи у хворого судом або збільшення їх частоти Феварин^® необхідно відмінити.

Є окремі повідомлення про виникненнясеротонінового синдрому або подібних до злоякісного нейролептичного синдромуявищ у зв’язку з лікуванням Феварином^®, особливо при одночасному застосуванні з іншимисеротонінергічними і/або нейролептичними ліками. Оскільки ці синдроми можутьвикликати загрозливі для життя стани, при їх появі (характеризуються групоютаких симптомів, як гіпертермія, ригідність, міоклонус, нестабільністьавтономної нервової системи з можливими швидкими змінами артеріального тиску,пульсу і частоти дихання, зміни психічного стану у вигляді сплутаноїсвідомості, дратівливості, надмірної ажитації з прогресуванням у делірій ікому) лікування Феварином^® слід припинити іпочати симптоматичну терапію.

Рідко на фоні прийому Феварину^®, як і інших селективнихінгібіторів зворотного захоплення серотоніну, виникає гіпонатріємія. Рівеньнатрію в плазмі нормалізується після припинення прийому препарату. Інодівиникнення гіпонатріємії може бути пов’язане з синдромом неадекватної секреціїантидіуретичного гормону. Більшість випадків гіпонатріємії зареєстровано в осібпохилого віку.

Є повідомлення про випадки шкірних крововиливів,таких як екхімози і пурпура, а також геморагічних проявів, наприкладшлунково-кишкових кровотеч, під час прийому селективних інгібіторів зворотногозахоплення серотоніну. Рекомендовано призначати такі препарати з обережністю,особливо хворим похилого віку і пацієнтам, які одночасно застосовують ліки, щовпливають на функцію тромбоцитів (наприклад, атипові антипсихотичні препарати іфенотіазини, більшість трициклічних антидепресантів, ацетилсаліцилову кислотута нестероїдні протизапальні засоби) або ліки, які збільшують ризик кровотечі, атакож хворим з наявністю геморагічних станів в анамнезі або станів, щообумовлюють схильність до кровотеч (наприклад, тромбоцитопенії).

При комбінованому застосуванні з флувоксаміномплазмові концентрації терфенадину, астемізолу або цизаприду можуть підвищуватися,що збільшує ризик подовження інтервалу QT і появи аритмій за типом Torsade dePointes. Тому Феварин^® не слід призначати разом із цими ліками.

Дані у хворих похилого віку не вказують наклінічно значущі відмінності звичайних добових доз порівняно з молодимиособами. Однак підвищувати дози у хворих похилого віку слід повільніше і завждиз обережністю.

Феварин^® може викликати незначне зменшення частоти серцевихскорочень (на 2–6 ударів за хвилину).

Застосовувати Феварин^® для лікування депресії у дітей не можна рекомендуватичерез відсутність достатнього досвіду.

Дані обмеженої кількості випадків застосування Феварину^®вагітними не вказують на побічні ефекти. Інші епідеміологічні дані покищо відсутні.

Дослідження репродуктивного стану у тварин виявилипорушення фертильності (в дозах, що в 4 рази перевищують максимальнірекомендовані дози для людини), збільшення ембріофетальної смертності,зменшення маси тіла плодів і збільшення частоти аномалій очей у плодів(складчаста сітківка) при дозах флувоксаміну, що значно перевищувалимаксимальні рекомендовані дози для людини. Потенційний ризик для людининевідомий. У разі призначення препарату вагітним, слід бути обережними.

Були описані поодинокі випадки появи симптомів відміни уновонародженої дитини після застосування Феварину^® наприкінцівагітності. Після застосування селективних інгібіторів зворотного захопленнясеротоніну протягом третього триместру вагітності у деяких новонародженихспостерігаються утруднення годування і/або дихання, судоми, нестабільністьтемператури, гіпоглікемія, тремор, порушення тонусу м’язів, тремтіння іпостійний плач, що може потребувати подовження госпіталізації.

Флувоксамін виділяється в невеликій кількості зматеринським молоком. Тому Феварин^® не слід призначати жінкам, якігодують груддю.

Феварин^® у добовій дозі 150 мг не впливає абомайже не впливає на здатність керувати транспортними засобами і працювати змашинами і механізмами. У здорових осіб не виявлено будь-яких ефектів напсихомоторні навички, пов’язані з керуванням автомобілем і роботою змеханічними пристроями. Однак під час лікування Феварином^® можевиникнути сонливість, тому потрібно бути обережними, доки не встановленаіндивідуальна реакція на препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Феварин^® не можна призначати в комбінації зінгібіторами моноамінооксидази (див. розділ “Протипоказання”).

Флувоксамін є потужним інгібітором CYP1А2 і меншою міроюCYP2С і CYP3А4. Ліки, що переважно метаболізуються за участю цих ізоферментів,видаляються повільніше і можуть мати більш високі плазмові концентрації приодночасному застосуванні з Феварином^®. Це особливо стосується ліківз вузьким терапевтичним індексом. Потрібен ретельний контроль стану пацієнтіві, якщо треба, зміна дози препаратів.

Флувоксамін має граничний інгібуючий ефект на CYP2D6.Схоже, що він не впливає на неокислювальний метаболізм або ниркову екскрецію.

CYP1А2

При застосуванні разом з флувоксаміном спостерігалося підвищенняв плазмі крові раніше стабільної концентрації таких трициклічнихантидепресантів (наприклад, кломіпрамін, іміпрамін, амітриптилін) інейролептиків (наприклад, клозепін, оланзапін), які переважно метаболізуютьсячерез цитохром Р450 1А2. Слід розглянути необхідність зменшення дози цихпрепаратів перед початком лікування Феварином^®.

Потрібен ретельний контроль стану пацієнтів, які одночасноприймають флувоксамін і ліки з вузьким терапевтичним індексом, якіметаболізуються CYP1А2 (такі як такрин, теофілін, метадон, мексилетин), і, якщотреба, зміна дози цих ліків.

При застосуванні разом з Феварином^® концентраціяв плазмі варфарину значно збільшується і подовжується протромбіновий час.

Є повідомлення про окремі випадки кардіотоксичного ефектукомбінації флувоксаміну з тіоридазином.

Оскільки концентрація пропранололу в плазмі крові приодночасному прийомі з Феварином^® збільшується, може стати необхіднимзменшення його дози.

Рівень кофеїну в плазмі може збільшитися при застосуванніразом з Феварином^®. Тому пацієнтам, які споживають значну кількістьнапоїв, які містять кофеїн, треба її зменшити, якщо їм призначений Феварин^®і спостерігаються побічні ефекти кофеїну (такі як тремор, серцебиття, нудота,неспокій, безсоння).

При прийомі ропініролу в комбінації з Феварином^®може підвищуватися його концентрація в плазмі, що збільшує ризик передозування.Тому потрібен нагляд за пацієнтами і, якщо треба, зменшення дози ропініролу підчас лікування Феварином^® і після його відміни.

CYP2С

Потрібен ретельний контроль стану пацієнтів, які одночасноприймають флувоксамін і ліки з вузьким терапевтичним індексом, якіметаболізуються CYP2С (такі як фенітоїн), і, якщо треба, зміна дози цих ліків.

CYP3А4

Терфенадин, астемізол, цизаприд: див. також розділ“Особливості застосування”.

Потрібен ретельний контроль стану пацієнтів, які одночасноприймають флувоксамін і ліки з вузьким терапевтичним індексом, якіметаболізуються CYP3А4 (такі як карбамазепін, циклоспорин), і, у разінеобхідності, зміна дози цих ліків.

При одночасному прийомі з Феварином^® можезростати концентрація в плазмі бензодіазепінів, які метаболізуються окисленням(наприклад, тріазоламу, мідазоламу, алпразоламу і діазепаму). Дозу цихбензодіазепінів слід зменшити при одночасному застосуванні з Феварином^®.

Глюкуронідація

Флувоксамін не впливає на плазмову концентрацію дигоксину.

Ниркова екскреція

Флувоксамін не впливає на плазмову концентрацію атенололу.

Фармакодинамічна взаємодія

Серотонінергічні ефекти можуть посилюватися у разіпризначення Феварину^® в комбінації з іншими серотонінергічнимипрепаратами (включно з триптанами, трамадолом, селективними інгібіторамизворотного захоплення серотоніну і препаратами дірчастого звіробою). Див. такожрозділ “Особливості застосування”.

Феварин^® призначають в комбінації з літієм хворимз тяжкими формами захворювання, резистентними до медикаментозного лікування.Однак літій (і, можливо, також триптофан) може посилювати серотонінергічнийвплив Феварину^®, і комбінацію цих препаратів необхідно з обережністюпризначати пацієнтам з тяжкою, резистентною до лікування депресією.

У хворих, що застосовують пероральні антикоагулянти іФеварин^®, може збільшитися ризик кровотечі і треба ретельнослідкувати за станом таких пацієнтів.

Під час лікування Феварином^®, як і іншимипсихотропними препаратами, хворим слід уникати вживання алкоголю.

Умови та термін зберігання. Зберігати в оригінальнійнеушкодженій упаковці при температурі не більше 25°С у сухому, захищеному відсвітла місці. Термін придатності – 3 роки. Зберігати в недоступному для дітеймісці.