ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

СЕРТИКАН

(CERTICAN®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: everolimus;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовтуватого кольору,з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; 0,25 мг: вигравірувано “C”на одному боці і “NVR” - на іншому; 0,5 мг: вигравірувано “CH” на одному боці і“NVR” - на іншому; 0,75 мг: вигравірувано “CL” на одому боці і “NVR” - наіншому; 1,0 мг: вигравірувано “CU” на одному боці і “NVR” - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 та 1 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: гідрокситолуолбутильований (E321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза,кросповідон, лактоза безводна.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуноcупресанти. Код АТС L04A A18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Еверолімус, інгібітор активаціїТ-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделяхалотрансплатації гризунів і нелюдиноподібних приматів. Він чинитьімуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованихантигеном і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінамиспецифічних Т-клітин, наприклад інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімусінгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що звичайно приводить допроліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їхрецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусомвикликає пригнічення клітин у стадії G₁-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс ізцитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилування р70 S6-кінази,стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилування р70 S6-кінази знаходитьсяпід контролем FRAP (також називається mTOR), ці дані припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв’язується й у такийспосіб впливає на функцію FRAP. FRAP - основний регуляторний білок, що керуєметаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функціїFRAP приводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспоринуза способом дії. На доклінічних моделях алотрансплантації комбінаціяеверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполукиокремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами.Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і некровотворнихклітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів.Внаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих факторомросту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утвореннянеоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення.Доклінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утвореннянеоінтими на моделі алотрансплантату аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентраціїеверолімусу досягалися через 1-2 години після прийому пероральної дози.Концентрації еверолімусу в крові в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, єпропорційними дозі 0,25-15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки впорівнянні з біодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % CI0,76-1,07), виходячи із співвідношення AUC. Вплив їжі: C_max і AUCеверолімусу знижувалися на 60 % і 16 % відповідно, коли таблетки приймалися здуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати абопід час їди, або незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Коефіцієнт, щовідображає співвідношення концентрації еверолімусу в крові і концентрації вплазмі, яка залежить від діапазону концентрацій 5-5000 нг/мл, становить 17 % і73 %. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % у здоровихсуб’єктів і пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу,пов’язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенеслитрансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм. Еверолімус єсубстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Головними метаболічними шляхами,ідентифікованими в людини, є моногідроксилювання і O-деалкілування. Внаслідокгідролізу циклічного лактону були утворені два головних метаболіти. Еверолімусє основним, циркулюючим у крові компонентом. Жоден з головних метаболітів несприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу.

Виведення. Після одноразовогоприйому міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенеслитрансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80 %)була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5 %) виводилася із сечею.Вихідний лікарський засіб не був виявлений ні в сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу. Фармакокінетичніпараметри були порівняні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і упацієнтів, що перенесли трансплантацію серця, які отримували еверолімус двічіна день і циклоспорин у вигляді мікроемульсії. Гомеостаз був досягнутий на 4-йдень, з 2-3-кратним накопиченням у рівнях крові в порівнянні з впливом після першоїдози. T_max досягалося через 1-2 години після прийому дози. Приприйомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день C_max становило в середньому11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило в середньому 75 + 31і 131 + 59 нг год/мл відповідно. При прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на деньмінімальні рівні в крові (C_min) до прийому дози становили всередньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно. Дія еверолімусу залишалосястабільною протягом першого року після трансплантації. Cmin істотно корелювалоз AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. Виходячи з аналізуфармакокінетичних параметрів популяції після перорального прийому, кліренспрепарату (CL/F) становив – 8,8 л/год (варіації між пацієнтами - 27%) іцентральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами - 36%). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату в крові становила 31 %.Період напіввиведення – 28 ± 7 год.

Порушення функції печінки. У 8 пацієнтів зпорушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості середнє значення AUCеверолімусу (клас В за класифікацією Child-Pugh) було вдвічі більше, ніж у 8здорових людей. Величина AUC позитивно корелювала з концентрацією білірубіну всироватці і подовженням протромбінового часу і негативно корелювала зконцентрацією альбуміну в сироватці. Величина AUC еверолімусу мала тенденцію допідвищення у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, якщо білірубін становив> 34 мікромоль/л, протромбіновий час був > 1,3 INR (подовження > 4сек) і/або концентрація альбуміну становила < 35 г/л. Вплив еверолімусу наAUC при тяжкій печінковій недостатності (клас С за класифікацією Child-Pugh) небув досліджений, але цей вплив, імовірно, буде такий же великий або навітьбільший, ніж при печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції нирок. Порушення функціїнирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Cl_crea; 11-107мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування в педіатрії. CL/F еверолімусулінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площіповерхні тіла (0,49-1,92 m²) і маси тіла (11-77 кг). Гомеостаз CL/Fстановив 10,2 ± 3,0 л/год/м², а період напіввиведення - 30 ± 11 год.19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) з нирковим трансплантатом denovo одержували дисперговані таблетки Сертикану в дозі 0,8 мг/м²(максимум 1,5 мг) двічі на день, одночасно з циклоспорином у виглядімікроемульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нггод/мл і було таким у дорослих, які отримували 0,75 мг препарату двічі на день.Стаціонарні мінімальні рівні (С0) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку. Граничне зниження CLперорально застосовуваного еверолімусу до 0,33 % на рік було оцінено в дорослих(досліджуваний віковий діапазон становив 16-70 років. Модифікація дози непотрібна.

Етнічна належність. Згідно з аналізомфармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після пероральногозастосування (CL/F) був (у середньому) на 20 % вище в чорношкірих пацієнтів,які перенесли трансплантацію.

Залежність ”дія-відповіднареакція”. Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С0) протягом 6 місяців післятрансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгненняі тромбоцитопенії в пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки і серця (див.Таблицю).

Таблиця

Показання для застосування. Профілактика відторгнення трансплантата в дорослиххворих з низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенноїтрансплантації нирки або серця. Сертикан повинен застосовуватись у комбінації змікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

Спосіб застосування та дози. Лікування Сертиканом повинні проводити лишелікарі в умовах стаціонару, в яких є досвід імуносупресивної терапії і веденняхворих після трансплантації органів і які мають доступ до контролю рівнівеверолімусу в цілісній крові.

Дорослі. Початкова доза препарату 0,75 мг двічі на день, яка рекомендуєтьсяпацієнтам, що перенесли трансплантацію нирки і серця, повинна застосовуватисяякомога швидше після трансплантації. Добову дозу Сертикану слід призначатиперорально в двох розподілених дозах (2 рази на добу). Сертикан потрібноприймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же час, що іциклоспорин (у вигляді мікроемульсії) (див. ”Моніторинг терапевтичнихконцентрацій”).

Сертикан призначений лише для пероральногозастосування.

Таблетки Сертикану слід ковтати цілими,запиваючи склянкою води. Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою,є також дисперговані таблетки.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, можебути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів у крові,переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни в супутньому лікуванніі клінічній картині. Урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-деннимиінтервалами (див. ”Моніторинг терапевтичних концентрацій”).

Чорношкірі пацієнти. Частота підтверджених біопсією випадків гостроговідторгнення трансплантата була значно вища в чорношкірих пацієнтів, ніж унечорношкірих. Обмежена інформація вказує на те, що чорношкірим пацієнтам можебути необхідною більш висока доза Сертикану для досягнення ефективності, такоїяк у нечорношкірих пацієнтів при застосуванні рекомендованої для дорослих дози.Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певнірекомендації щодо лікування еверолімусом чорношкірих пацієнтів.

Застосування для лікування дітей і підлітків. Адекватні дані щодо застосування Сертикану длялікування дітей і підлітків відсутні, щоб підтвердити його застосування в цихвікових групах. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки в дітей.

Пацієнти похилого віку (=>65 років). Клінічний досвід застосування препарату в пацієнтів => 65 роківобмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу впацієнтів => 65-70 років у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більшмолодшого віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Модифікація дози непотрібна.

Пацієнти з печінковоюнедостатністю. У пацієнтів зпорушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівні еверолімусу вцілісній крові (С0). Для хворих з печінковою недостатністю від легкого допомірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Child-Pugh) дозутреба зменшити приблизно до половини нормальної дози, якщо дотримуватися двохтаких умов: білірубін > 34 мікромоль/л (> 2 мг/дл), альбумін < 35 г/л(< 3,5 г/дл), протромбіновий час > 1,3 INR (пролонгування > 4 сек).Подальше титрування дози повинно ґрунтуватися на моніторингу терапевтичнихконцентрацій. Еверолімус не досліджувався у пацієнтів з тяжкою печінковоюнедостатністю (клас С за класифікацією Child-Pugh).

Моніторинг терапевтичнихконцентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу вцілісній крові. Згідно з даними аналізу ”вплив-ефективність і вплив-безпека”,пацієнти, у яких мінімальні рівні еверолімусу в цілісній крові (С0) досягали> 3 нг/мл, мали більш низьку частоту підтвердженого біопсією гостроговідторгнення як ниркового, так і серцевого трансплантата, ніж пацієнти, у якихмінімальні рівні (С0) були нижче 3 нг/мл. Рекомендована верхня межатерапевтичного діапазону - 8 нг/мл. Доза більше 12 нг/мл не досліджувалася. Цірекомендовані діапазони еверолімусу грунтуються на даних, отриманиххроматографічними методами.

Особливо важливо контролювати концентрації еверолімусу в крові у пацієнтів з печінковою недостатністю; при одночасномузастосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також післязакінчення їх прийому; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненнійого прийому. Концентрації еверолімусу можуть бути дещо знижені після застосування диспергованих таблеток.

Оптимально, щоб модифікація дози Сертикануздійснювалася на підставі більш ніж одного виміру мінімальної концентрації(С0), виміряної не раніше, ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози.Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дозициклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С0) < 50 нг/мл).

Рекомендовані дозициклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалогочасу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дозициклоспорину в пацієнтів з нирковим трансплантатом, які приймають Сертикан,поліпшується функція нирок. Зменшення дози циклоспорину треба починати черезмісяць після трансплантації. Грунтуючись на досвіді, отриманому в дослідженніA2306, рекомендовані наступні діапазони доз циклоспорину, як визначено впротоколі (концентрації циклоспорину в крові, виміряні через 2 години післяприйому дози (C2)): 0-4 тижні, 1000-1400 нг/мл, 5-8 тижнів, 700-900 нг/мл, 9-12тижнів, 550-650 нг/мл, 13-52 тижні, 350-450 нг/мл. У цьому дослідженні вимірянімінімальні концентрації циклоспорину в крові (С0) (нг/мл) становили: 1-ймісяць: 239 ± 114; 3-й місяць: 131 ± 85; 6-й місяць: 82 ± 60; 12-й місяць: 61 ±28. Важливо, щоб рівні еверолімусу і циклоспорину не падали нижчетерапевтичного діапазону одразу після трансплантації, аби мінімізувати ризиквідсутності ефективності.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідновстановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові(С0) рівні або вищі 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дозиСертикану, яка застосовується разом з мінімальними концентраціями циклоспоринунижче 50 нг/мл або рівнями C2 нижчими за 350 нг/мл для підтримуючої терапії.Якщо пацієнт не може переносити зменшення дози циклоспорину, слід переглянутипитання про тривалість застосування Сертикану.

Рекомендовані дозициклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, упідтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину якдопустиму дозу, з метою поліпшення ниркової функції. Якщо порушення функціїнирок прогресує або якщо вимірюваний кліренс креатиніну становить < 60мл/хв, буде потрібна модифікація режиму лікування. У пацієнтів, які перенеслитрансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівняхциклоспорину в крові (С0).

Існують обмежені дані щодо дози Сертикану імінімальних концентрацій циклоспорину (С0) нижче 175 нг/мл у перші 3 місяці,нижче 135 нг/мл до 6 місяців і нижче 100 нг/мл після 6 місяців притрансплантації серця.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідновстановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові(С0) рівні або вище 3 нг/мл.

Побічна дія. Частота виникнення нижче перелічених побічнихефектів препарату представляла об’єднані дані, отримані від 1199 пацієнтів, в дослідженнях,що належали до розряду мультицентрових, рандомізованих, контрольованихдосліджень, проведених подвійним сліпим методом, у двох із них здійснювалипересадження нирки (de novo) і в одному – пересадження серця (de novo).Сертикан застосовувався в дозі 1,5 мг або 3 мг на день протягом 12 місяцівразом з циклоспорином (у вигляді мікроемульсії) і кортикостероїдами. Крім того,сюди була включена частота виникнення побічних ефектів препарату в двохвідкритих дослідженнях. Ці дослідження оцінювали ефективність і безпекуCертикану 1,5 і 3 мг на день у комбінації зі зменшеними дозами циклоспорину вреципієнтів з нирковим трансплантатом (de novo).

Побічні явища перелічені відповідно дочастоти виникнення: дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді> 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко <1/10000.

Нижче наведені дані про побічні дії, можливоабо ймовірно пов’язані з прийомом Сертикану, які спостерігалися в III стадіїклінічних досліджень (ниркова і серцева трансплантація). Вони наведенівідповідно до стандартних класів органів MedDRA.

Інфекції та інвазії: часто - вірусні, бактеріальні і грибковіінфекції, сепсис; іноді - ранова інфекція.

Кров і лімфатична система: дуже часто - лейкопенія¹; часто- тромбоцитопенія¹, анемія¹, коагулопатія, тромботичнатромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром; іноді - гемоліз.

Ендокринні порушення: іноді - гіпогонадизм у чоловіків (зниженийрівень тестостерону, підвищення LH).

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто - гіперхолестеринемія,гіперліпідемія; часто – гіпертригліцеридемія.

Судинні порушення: часто - гіпертензія, лімфоцеле²,тромбоемболія вен.

Порушення з боку дихальної, торакальної імедіастинальної системи: часто– пневмонія; іноді – пневмоніт.

Порушення з боку травної системи: часто - абдомінальний біль, діарея, нудота,блювання.

Порушення функції печінки і жовчного міхура:іноді - гепатит, порушенняфункції печінки, жовтуха, зміна показників печінкових проб³.

Шкіра і підшкірна тканина: часто - прищі, хірургічнеускладнення рани; іноді – висип.

Скелетно-м’язова система: іноді – міалгія.

Сечовидільна система: часто - інфекції сечових шляхів; іноді -некроз ниркових канальців², пієлонефрит.

З боку організму в цілому(місце застосування): часто - набряк, біль.

¹ Був встановлений дозозалежний ефект абоспостерігалася більш висока частота виникнення в пацієнтів, які отримують 3 мгна день Сертикану.

² При нирковій трансплантації.

³ Підвищення активності g-GT, АС, АЛ.

У контрольованих клінічних випробуваннях, дестан пацієнтів перевірявся протягом року, лімфома або лімфопроліферативнізахворювання спостерігалися в 1,4 % пацієнтів, які отримували Сертикан (1,5 мгабо 3,0 мг на день) у комбінації з іншим імуносупресантом. Злоякіснізахворювання шкіри спостерігалися в 1,3 % пацієнтів і інші види злоякісності –у 1,2% пацієнтів.

Виникнення побічних ефектів може залежативід ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженняхпідвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігалося частіше у пацієнтів, якіотримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у виглядімікроемульсії, ніж у пацієнтів контролю. Загальна частота виникнення побічнихефектів була більш низькою при зменшенні дози циклоспорину (у виглядімікроемульсії).

Показник безпеки застосування Сертикану вдвох відкритих дослідженнях був подібний до показника, описаного в трьохосновних дослідженнях, за винятком того, що підвищення рівня креатиніну всироватці спостерігалося рідше і середні значення рівня креатиніну в сироватцібули більш низькими, ніж у III стадії інших досліджень.

Протипоказання. Сертикан протипоказаний пацієнтам з відомоюгіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якого з наповнювачів.

Передозування. Дані про передозування в людей дуже обмежені. Відомийодиничний випадок випадкового прийому 1,5 мг еверолімусу 2-річною дитиною, але ніякі побічні дії неспостерігалися. Одноразові дози до 25 мг, які застосовували пацієнти післятрансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи повинні проводитисьу всіх випадках передозування.

Особливості застосування. У клінічних випробуваннях Сертиканзастосовувався одночасно з мікроемульсією циклоспорину, базиліксимабом ікортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану в комбінації зіншими імуносупресанатами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватнідослідження застосування Сертикану в пацієнтів з високим імунологічним ризикомне проводилися.

Еверолімусне був досліджений у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендуєтьсяретельний моніторинг рівнів еверолімусу в цілісній крові (С0) у пацієнтів зпорушенням функції печінки.

Сумісне застосування Сертикану з вираженимиінгібіторами CYP3A4 (наприклад з такими, як кетоконазол, ітраконазол,вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами (наприкладз рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищуєризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу в цілісній крові (С0) рекомендується кожного разу, коли одночаснозастосовуються індуктори або інгібітори CYP3A4, а також після закінчення їхприйому.

У пацієнтів, які приймають імуносупресанти,включаючи Сертикан, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або іншихзлоякісних новоутворювань, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризикскоріше пов’язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж іззастосуванням певного лікарського засобу. Пацієнти повинні регулярнообстежуватись на наявність новоутворень шкіри, їм рекомендовано обмежувативплив сонячного світла й ультрафіолетового випромінювання, використовувативідповідний сонцезахисний крем.

Надмірне пригнічення функції імунної системиробить пацієнтів схильними до інфекцій, особливо спричинених умовнопатогеннимимікроорганізмами. Повідомлялося також про фатальні інфекції і сепсис.

У клінічних випробуваннях Сертикану протимікробнапрофілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii),здійснювалася протягом перших 12 місяців після трансплантації. Профілактикуцитомегаловірусної інфекції (CMV) рекомендується проводити протягом 3 місяцівпісля трансплантації, особливо в пацієнтів з підвищеним ризиком розвиткуцитомегаловірусної інфекції.

Сумісне застосування Сертикану і мікроемульсіїциклоспорину в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, було пов’язано зі збільшеннямрівня холестерину і тригліцеридів у сироватці, що може потребувати відповідноголікування. У хворих, яким призначено Сертикан, потрібно контролювати рівеньліпідів і в разі необхідності, провести терапію, що включає препарати, якізнижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно хворих знаявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючиСертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливийризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапіїСертиканом у хворих з тяжкою стійкою гіперліпідемією.

У хворих, які отримують Сертикан у поєднанні зінгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливийрозвиток побічних ефектів, як описано у відповідній Інформації про призначенняцих лікарських засобів.

Регулярний моніторинг функції нирокрекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що в пацієнтів з підвищенимрівнем креатиніну в сироватці буде потрібна відповідна модифікація режимуімуносупресії. Необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенніз іншими препаратами, які мають ушкоджуючу дію на функцію нирок.

Пацієнти з поодинокими спадковими проблемаминепереносимості галактози, серйозним дефіцитом лактази або з мальабсорбцією глюкозо-галактозине повинні застосовувати цей препарат.

Вагітність і лактація. Не існує адекватних даних про застосуванняСертикану для лікування вагітних жінок. Дослідження на тваринахпродемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючиембріотоксичність і фетотоксичність. Потенційний ризик для людей невстановлений. Сертикан не можна призначати вагітним, якщо потенційна користь неперевищує потенційний ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бутипоінформовані про те, що їм необхідно використовувати ефективні методиконтрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припиненнялікування.

Невідомо, чи виділяється еверолімус з грудним молоком жінок, але вдослідженнях на тваринах еверолімус ійого метаболіти виявлялися в грудному молоці лактуючих щурів. Тому жінки, якіприймають Сертикан, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем іпрацювати з механізмами.Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працюватиз механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Еверолімусметаболізується головним чином у печінці і деякою мірою - у стінці кишечникупід дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведеннябагатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарськіпрепарати, які впливають на CYP3A4і/або PgР, можуть впливати на абсорбціюеверолімусу і його подальше виведення. Паралельне лікування вираженимиCYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можутьзменшувати виведення еверолімусу ізклітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусув крові. In vitro еверолімус бувконкурентоздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, потенційно збільшуючиконцентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Такимчином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- іCYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідженнявзаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні зциклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яка застосовуваласяздоровими суб’єктами, циклоспорин у вигляді мікроемульсії (Неорал) збільшувавAUC еверолімусу на 168 % (діапазон46 % - 365 %) і C_max на 82 % (діапазон 25 % - 158 %) у порівнянні зтакими при застосуванні одного еверолімусу.У разі зміни дози циклоспорину може знадобитися модифікація дози еверолімусу. Сертикан виявляв лишенезначний клінічний вплив на фармакокінетику циклоспорину в пацієнтів, якіперенесли трансплантацію нирки або серця і отримували циклоспорин у виглядімікроемульсії.

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє лікування здорових суб’єктівбагаторазовими дозами рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно в 3 рази, знижуючиCmax на 58% і AUC на 63% після одноразового прийому Сертикану. Комбінація зрифампіцином не рекомендується.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин(субстрат Pg). Одноразовезастосування Сертикану здоровими суб’єктами одночасно з аторвастатином абоправастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу, як і на загальнубіореактивність HMG-Co-редуктази в плазмі, клінічно значущою мірою. Однак цірезультати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнти повинні бути перевірені щодорозвитку рабдоміолізу й інших побічних ефектів, як описано в Інформації пропризначення інгібіторів HMG-Co редуктази.

Інші можливі взаємодії. Помірні інгібітори CYP3A4 і PgР можутьпідвищувати рівні еверолімусу вкрові (наприклад протигрибкові засоби: флуконазол, макролідніантибіотики: еритроміцин, блокатори кальцієвих канальців: верапаміл,нікардипін, дилтіазем; інгібітори протеази: нелфінавір, індинавір,ампренавір. Індуктори CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівні еверолімусу в крові (наприклад звіробій(Hypericum perforatum), антиконвульсанти: карбамазепін, фенобарбітал,фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін).

Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають наактивність цитохрому P450 і PgР, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповіднуреакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом,може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

Умови та термін зберігання. Зберігати притемпературі не вище 30⁰С у захищеному від світла і вологи місці.Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 30місяців.