ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

СЕРТИКАН

(CERTICAN®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: everolimus;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовтуватого кольору,з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; 0,1 мг: вигравірувано “I” наодному боці і “NVR” - на іншому; 0,5 мг: вигравірувано “JO” на одному боці і“NVR” - на іншому;

склад: 1 таблетка містить 0,1 мг та 0,25 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: гідрокситолуолбутильований (E321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза,кросповідон, лактоза безводна, кремніюдіоксид колоїдний безводний.

Форма випуску. Таблетки дисперговані.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуноcупресанти. Код АТС L04A A18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Еверолімус, інгібітор активаціїТ-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделяхалотрансплатації гризунів і нелюдиноподібних приматів. Він чинитьімуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованихантигеном і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінамиспецифічних Т-клітин, наприклад інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімусінгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що звичайно приводить допроліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їхрецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусомвикликає пригнічення клітин у стадії G₁-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс ізцитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилування р70 S6-кінази,стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилування р70 S6-кінази знаходитьсяпід контролем FRAP (також називається mTOR), ці дані припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв’язується й у такийспосіб впливає на функцію FRAP. FRAP - основний регуляторний білок, що керуєметаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функціїFRAP приводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспоринуза способом дії. На доклінічних моделях алотрансплантації комбінаціяеверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполукиокремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами.Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і некровотворнихклітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів.Унаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих факторомросту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утвореннянеоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення.Доклінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утвореннянеоінтими на моделі алотрансплантата аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентраціїеверолімусу досягалися через 1-2 години після прийому пероральної дози. Концентраціїеверолімусу в крові в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, є пропорційнимидозі 0,25-15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки в порівнянні збіодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % CI 0,76-1,07), виходячиіз співвідношення AUC. Вплив їжі: Cmax і AUC еверолімусу знижувалися на 60 % і16 % відповідно, коли таблетки приймалися з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувативаріабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або незалежно відприйому їжі.

Розподіл. Коефіцієнт, щовідображає співвідношення концентрації еверолімусу в крові і концентрації вплазмі, яка залежить від діапазону концентрацій 5-5000 нг/мл, становить 17 % і73 %. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % у здоровихсуб’єктів і пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу,пов’язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенеслитрансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм. Еверолімус єсубстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Головними метаболічними шляхами,ідентифікованими в людини, є моногідроксилювання і O-деалкілування. Внаслідокгідролізу циклічного лактону були утворені два головних метаболіти. Еверолімусє основним, циркулюючим у крові компонентом. Жоден з головних метаболітів несприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу.

Виведення. Після одноразовогоприйому міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенеслитрансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80 %)була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5 %) виводилася із сечею.Вихідний лікарський засіб не був виявлений ні в сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу. Фармакокінетичніпараметри були порівняні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і упацієнтів, що перенесли трансплантацію серця, які отримували еверолімус двічіна день і циклоспорин у вигляді мікроемульсії. Гомеостаз був досягнутий на 4-йдень, з 2-3-кратним накопиченням у рівнях крові в порівнянні з впливом післяпершої дози. T_max досягалося через 1-2 години після прийому дози.При прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день C_max становило всередньому 11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило всередньому 75 + 31 і 131 + 59 нг год/мл відповідно. При прийомі дози 0,75 і 1,5мг двічі на день мінімальні рівні в крові (C_min) до прийому дозистановили в середньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно. Дія еверолімусузалишалося стабільною протягом першого року після трансплантації. Cmin істотнокорелювало з AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. Виходячи заналізу фармакокінетичних параметрів популяції після перорального прийому,кліренс препарату (CL/F) становив – 8,8 л/год (варіації між пацієнтами - 27%) іцентральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами - 36%). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату в крові становила 31 %.Період напіввиведення – 28 ± 7 год.

Порушення функції печінки. У 8 пацієнтів зпорушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості середнє значення AUCеверолімусу (клас В за класифікацією Child-Pugh) було вдвічі більше, ніж у 8здорових людей. Величина AUC позитивно корелювала з концентрацією білірубіну всироватці і подовженням протромбінового часу і негативно корелювала зконцентрацією альбуміну в сироватці. Величина AUC еверолімусу мала тенденцію допідвищення у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, якщо білірубін становив> 34 мікромоль/л, протромбіновий час був > 1,3 INR (подовження > 4сек) і/або концентрація альбуміну становила < 35 г/л. Вплив еверолімусу на AUCпри тяжкій печінковій недостатності (клас С за класифікацією Child-Pugh) не бувдосліджений, але цей вплив, імовірно, буде такий же великий або навіть більший,ніж при печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції нирок. Порушення функціїнирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Cl_crea; 11-107мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування в педіатрії. CL/F еверолімусулінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхнітіла (0,49-1,92 m²) і маси тіла (11-77 кг). Гомеостаз CL/F становив10,2 ± 3,0 л/год/м², а період напіввиведення - 30 ± 11 год. 19пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) з нирковим трансплантатом de novoодержували дисперговані таблетки Сертикану в дозі 0,8 мг/м²(максимум 1,5 мг) двічі на день, одночасно з циклоспорином у виглядімікроемульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нггод/мл і було таким у дорослих, які отримували 0,75 мг препарату двічі на день.Стаціонарні мінімальні рівні (С0) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку. Граничне зниження CLперорально застосовуваного еверолімусу до 0,33 % на рік було оцінено в дорослих(досліджуваний віковий діапазон становив 16-70 років. Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність. Згідно з аналізомфармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після пероральногозастосування (CL/F) був (у середньому) на 20 % вище в чорношкірих пацієнтів,які перенесли трансплантацію.

Залежність ”дія-відповідна реакція”.Середнямінімальна концентрація еверолімусу (С0) протягом 6 місяців післятрансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гостроговідторгнення і тромбоцитопенії в пацієнтів, які перенесли трансплантацію ниркиі серця (див. Таблицю).

Таблиця

Показання для застосування. Профілактика відторгнення трансплантата в дорослиххворих з низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенноїтрансплантації нирки або серця. Сертикан повинен застосовуватись у комбінації змікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

Спосіб застосування та дози. Лікування Сертиканом повинні проводити лишелікарі в умовах стаціонару, в яких є досвід імуносупресивної терапії і веденняхворих після трансплантації органів і які мають доступ до контролю рівнівеверолімусу в цілісній крові.

Дорослі. Початкова доза препарату 0,75 мг двічі на день, яка рекомендуєтьсяпацієнтам, що перенесли трансплантацію нирки і серця, повинна застосовуватисяякомога швидше після трансплантації. Добову дозу Сертикану слід призначатиперорально в двох розподілених дозах (2 рази на добу). Сертикан потрібноприймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же час, що іциклоспорин (у вигляді мікроемульсії) (див. ”Моніторинг терапевтичнихконцентрацій”).

Сертикан призначений лише для пероральногозастосування.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, можебути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів у крові,переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни в супутньому лікуванніі клінічній картині. Урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-деннимиінтервалами (див. ”Моніторинг терапевтичних концентрацій”).

Чорношкірі пацієнти. Частота підтверджених біопсією випадків гостроговідторгнення трансплантата була значно вища в чорношкірих пацієнтів, ніж унечорношкірих. Обмежена інформація вказує на те, що чорношкірим пацієнтам можебути необхідною більш висока доза Сертикану для досягнення ефективності, такоїяк у нечорношкірих пацієнтів при застосуванні рекомендованої для дорослих дози.Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певнірекомендації щодо лікування еверолімусом чорношкірих пацієнтів.

Застосування для лікування дітей і підлітків. Адекватні дані щодо застосування Сертиканудля лікування дітей і підлітків відсутні, щоб підтвердити його застосування вцих вікових групах. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки вдітей.

Пацієнти похилого віку (=>65 років). Клінічний досвід застосування препарату в пацієнтів => 65 років обмежений.Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу в пацієнтів=> 65-70 років у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більш молодшоговіку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Модифікація дози непотрібна.

Пацієнти зпечінковою недостатністю. Упацієнтів з порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівніеверолімусу в цілісній крові (С0). Для хворих з печінковою недостатністю відлегкого до помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацієюChild-Pugh) дозу треба зменшити приблизно до половини нормальної дози, якщодотримуватися двох таких умов: білірубін > 34 мікромоль/л (> 2 мг/дл),альбумін < 35 г/л (< 3,5 г/дл), протромбіновий час > 1,3 INR(пролонгування > 4 сек). Подальше титрування дози повинно ґрунтуватися намоніторингу терапевтичних концентрацій. Еверолімус не досліджувався у пацієнтівз тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Child-Pugh).

Моніторинг терапевтичнихконцентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу вцілісній крові. Згідно з даними аналізу ”вплив-ефективність і вплив-безпека”,пацієнти, у яких мінімальні рівні еверолімусу в цілісній крові (С0) досягали> 3 нг/мл, мали більш низьку частоту підтвердженого біопсією гостроговідторгнення як ниркового, так і серцевого трансплантата, ніж пацієнти, у якихмінімальні рівні (С0) були нижче 3 нг/мл. Рекомендована верхня межатерапевтичного діапазону - 8 нг/мл. Доза більше 12 нг/мл не досліджувалася. Цірекомендовані діапазони еверолімусу грунтуються на даних, отриманиххроматографічними методами.

Особливо важливо контролювати концентрації еверолімусу в крові у пацієнтів з печінковою недостатністю; при одночасномузастосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також післязакінчення їх прийому; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненнійого прийому. Концентрації еверолімусу можуть бути дещо знижені після застосування диспергованих таблеток.

Оптимально, щоб модифікація дози Сертикануздійснювалася на підставі більш ніж одного виміру мінімальної концентрації(С0), виміряної не раніше, ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози.Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дозициклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С0) < 50 нг/мл).

Рекомендовані дозициклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалогочасу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дози циклоспоринув пацієнтів з нирковим трансплантатом, які приймають Сертикан, поліпшуєтьсяфункція нирок. Зменшення дози циклоспорину треба починати через місяць післятрансплантації. Грунтуючись на досвіді, отриманому в дослідженні A2306,рекомендовані наступні діапазони доз циклоспорину, як визначено в протоколі(концентрації циклоспорину в крові, виміряні через 2 години після прийому дози(C2)): 0-4 тижні, 1000-1400 нг/мл, 5-8 тижнів, 700-900 нг/мл, 9-12 тижнів,550-650 нг/мл, 13-52 тижні, 350-450 нг/мл. У цьому дослідженні вимірянімінімальні концентрації циклоспорину в крові (С0) (нг/мл) становили: 1-ймісяць: 239 ± 114; 3-й місяць: 131 ± 85; 6-й місяць: 82 ± 60; 12-й місяць: 61 ±28. Важливо, щоб рівні еверолімусу і циклоспорину не падали нижче терапевтичногодіапазону одразу після трансплантації, аби мінімізувати ризик відсутностіефективності.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідновстановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові(С0) рівні або вищі 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дозиСертикану, яка застосовується разом з мінімальними концентраціями циклоспоринунижче 50 нг/мл або рівнями C2 нижчими за 350 нг/мл для підтримуючої терапії.Якщо пацієнт не може переносити зменшення дози циклоспорину, слід переглянутипитання про тривалість застосування Сертикану.

Рекомендовані дозициклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, упідтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину якдопустиму дозу, з метою поліпшення ниркової функції. Якщо порушення функціїнирок прогресує або якщо вимірюваний кліренс креатиніну становить < 60мл/хв, буде потрібна модифікація режиму лікування. У пацієнтів, які перенеслитрансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівняхциклоспорину в крові (С0).

Існують обмежені дані щодо дози Сертикану імінімальних концентрацій циклоспорину (С0) нижче 175 нг/мл у перші 3 місяці,нижче 135 нг/мл до 6 місяців і нижче 100 нг/мл після 6 місяців притрансплантації серця.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідновстановити, що рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові(С0) рівні або вище 3 нг/мл.

Інструкції щодо застосування, поводження ізнищення препарату (якщо необхідно).

Застосування з використанням 10-мл шприців. Помістити дисперговані таблетки Сертикану вшприц. Максимальна кількість Сертикану, яка може бути розчинена в 10-мл шприці,– 1,25 мг. Додати воду до мітки 5 мл. Почекати 90 секунд, легко струшуючишприц. Після розчинення витиснути вміст шприца в рот. Сполоснути шприц 5 млводи і витиснути воду в рот. Потім випити 10-100 мл води або розведеногосиропу.

Застосування з використанням пластмасових чашок. Покластидисперговані таблетки Сертикану в пластмасову чашку, яка містить приблизно 25мл води. Максимальна кількість Сертикану, яка може бути розчинена в 25 мл води,– 1,5 мг. Почекати приблизно 2 хвилини, щоб таблетки розчинилися, і злегказбовтати вміст чашки перед прийомом. Відразу ж сполоснути чашку 25 мл води іповністю воду випивають.

Застосування через назогастральну трубку. Помістити дисперговані таблетки Сертикану вмаленьку пластмасову мензурку, яка містить 10 мл води, почекати 90 секунд,злегка обертаючи її. Набрати розчин у шприц і повільно ввести (протягом 40 сек)в назогастральну трубку. Тричі сполоснути мензурку (і шприц) 5 мл води і ввестицю воду в трубку. Потім промити трубку 10 мл води. Назогастральна трубкаповинна бути затиснута протягом 30 хвилин після введення Сертикану.

Побічна дія. Частота виникнення нижче перелічених побічнихефектів препарату представляла об’єднані дані, отримані від 1199 пацієнтів, вдослідженнях, що належали до розряду мультицентрових, рандомізованих,контрольованих досліджень, проведених подвійним сліпим методом, у двох із нихздійснювали пересадження нирки (de novo) і в одному – пересадження серця (denovo). Сертикан застосовувався в дозі 1,5 мг або 3 мг на день протягом 12місяців разом з циклоспорином (у вигляді мікроемульсії) і кортикостероїдами.Крім того, сюди була включена частота виникнення побічних ефектів препарату вдвох відкритих дослідженнях. Ці дослідження оцінювали ефективність і безпекуCертикану 1,5 і 3 мг на день у комбінації зі зменшеними дозами циклоспорину вреципієнтів з нирковим трансплантатом (de novo).

Побічні явища перелічені відповідно дочастоти виникнення: дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді> 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко <1/10000.

Нижче наведені дані про побічні дії, можливоабо ймовірно пов’язані з прийомом Сертикану, які спостерігалися в III стадіїклінічних досліджень (ниркова і серцева трансплантація). Вони наведенівідповідно до стандартних класів органів MedDRA.

Інфекції та інвазії: часто - вірусні, бактеріальні і грибковіінфекції, сепсис; іноді - ранова інфекція.

Кров і лімфатична система: дуже часто - лейкопенія¹; часто- тромбоцитопенія¹, анемія¹, коагулопатія, тромботичнатромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром; іноді - гемоліз.

Ендокринні порушення: іноді - гіпогонадизм у чоловіків (зниженийрівень тестостерону, підвищення LH).

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто - гіперхолестеринемія,гіперліпідемія; часто – гіпертригліцеридемія.

Судинні порушення: часто - гіпертензія, лімфоцеле²,тромбоемболія вен.

Порушення з боку дихальної, торакальної імедіастинальної системи: часто– пневмонія; іноді – пневмоніт.

Порушення з боку травної системи: часто - абдомінальний біль, діарея, нудота,блювання.

Порушення функції печінки і жовчного міхура:іноді - гепатит, порушення функціїпечінки, жовтуха, зміна показників печінкових проб³.

Шкіра і підшкірна тканина: часто - прищі, хірургічнеускладнення рани; іноді – висип.

Скелетно-м’язова система: іноді – міалгія.

Сечовидільна система: часто - інфекції сечових шляхів; іноді - некрозниркових канальців², пієлонефрит.

З боку організму в цілому(місце застосування): часто - набряк, біль.

¹ Був встановлений дозозалежний ефект абоспостерігалася більш висока частота виникнення в пацієнтів, які отримують 3 мгна день Сертикану.

² При нирковій трансплантації.

³ Підвищення активності g-GT, АС, АЛ.

У контрольованих клінічних випробуваннях, дестан пацієнтів перевірявся протягом року, лімфома або лімфопроліферативнізахворювання спостерігалися в 1,4 % пацієнтів, які отримували Сертикан (1,5 мгабо 3,0 мг на день) у комбінації з іншим імуносупресантом. Злоякіснізахворювання шкіри спостерігалися в 1,3 % пацієнтів і інші види злоякісності –у 1,2% пацієнтів.

Виникнення побічних ефектів може залежативід ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженняхпідвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігалося частіше у пацієнтів, якіотримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у виглядімікроемульсії, ніж у пацієнтів контролю. Загальна частота виникнення побічнихефектів була більш низькою при зменшенні дози циклоспорину (у виглядімікроемульсії).

Показник безпеки застосування Сертикану вдвох відкритих дослідженнях був подібний до показника, описаного в трьохосновних дослідженнях, за винятком того, що підвищення рівня креатиніну всироватці спостерігалося рідше і середні значення рівня креатиніну в сироватцібули більш низькими, ніж у III стадії інших досліджень.

Протипоказання. Сертикан протипоказаний пацієнтам з відомоюгіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якого з наповнювачів.

Передозування. Дані про передозування в людей дуже обмежені.Відомий одиничний випадок випадкового прийому 1,5 мг еверолімусу 2-річною дитиною, але ніякі побічні дії неспостерігалися. Одноразові дози до 25 мг, які застосовували пацієнти післятрансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи повинніпроводитись у всіх випадках передозування.

Особливості застосування. У клінічних випробуваннях Сертиканзастосовувався одночасно з мікроемульсією циклоспорину, базиліксимабом ікортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану в комбінації зіншими імуносупресанатами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватнідослідження застосування Сертикану в пацієнтів з високим імунологічним ризикомне проводилися.

Еверолімусне був досліджений у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Томурекомендується ретельний моніторинг рівнів еверолімусу в цілісній крові (С0) упацієнтів з порушенням функції печінки.

Сумісне застосування Сертикану з вираженимиінгібіторами CYP3A4 (наприклад з такими, як кетоконазол, ітраконазол,вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами (наприкладз рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищуєризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу в цілісній крові (С0) рекомендується кожного разу, коли одночаснозастосовуються індуктори або інгібітори CYP3A4, а також після закінчення їхприйому.

У пацієнтів, які приймають імуносупресанти, включаючиСертикан, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякіснихновоутворювань, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скорішепов’язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуваннямпевного лікарського засобу. Пацієнти повинні регулярно обстежуватись нанаявність новоутворень шкіри, їм рекомендовано обмежувати вплив сонячногосвітла й ультрафіолетового випромінювання, використовувати відповіднийсонцезахисний крем.

Надмірне пригнічення функції імунної системиробить пацієнтів схильними до інфекцій, особливо спричинених умовнопатогеннимимікроорганізмами. Повідомлялося також про фатальні інфекції і сепсис.

У клінічних випробуваннях Сертикану протимікробнапрофілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii),здійснювалася протягом перших 12 місяців після трансплантації. Профілактикуцитомегаловірусної інфекції (CMV) рекомендується проводити протягом 3 місяцівпісля трансплантації, особливо в пацієнтів з підвищеним ризиком розвиткуцитомегаловірусної інфекції.

Сумісне застосування Сертикану і мікроемульсіїциклоспорину в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, було пов’язано зізбільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці, що може потребувативідповідного лікування. У хворих, яким призначено Сертикан, потрібноконтролювати рівень ліпідів і в разі необхідності, провести терапію, що включаєпрепарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відноснохворих з наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії,включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом іможливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовженнятерапії Сертиканом у хворих з тяжкою стійкою гіперліпідемією.

У хворих, які отримують Сертикан у поєднанні зінгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливийрозвиток побічних ефектів, як описано у відповідній Інформації про призначенняцих лікарських засобів.

Регулярний моніторинг функції нирокрекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що в пацієнтів з підвищенимрівнем креатиніну в сироватці буде потрібна відповідна модифікація режимуімуносупресії. Необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенніз іншими препаратами, які мають ушкоджуючу дію на функцію нирок.

Пацієнти з поодинокими спадковими проблемаминепереносимості галактози, серйозним дефіцитом лактази або з мальабсорбцієюглюкозо-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Вагітність і лактація. Не існує адекватних даних про застосуванняСертикану для лікування вагітних жінок. Дослідження на тваринахпродемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючиембріотоксичність і фетотоксичність. Потенційний ризик для людей невстановлений. Сертикан не можна призначати вагітним, якщо потенційна користь неперевищує потенційний ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бутипоінформовані про те, що їм необхідно використовувати ефективні методиконтрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припиненнялікування.

Невідомо, чи виділяється еверолімус з грудним молоком жінок, але вдослідженнях на тваринах еверолімус ійого метаболіти виявлялися в грудному молоці лактуючих щурів. Тому жінки, які приймаютьСертикан, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем іпрацювати з механізмами.Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працюватиз механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Еверолімусметаболізується головним чином у печінці і деякою мірою - у стінці кишечникупід дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведеннябагатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарськіпрепарати, які впливають на CYP3A4і/або PgР, можуть впливати на абсорбціюеверолімусу і його подальше виведення. Паралельне лікування вираженимиCYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можутьзменшувати виведення еверолімусу ізклітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусув крові. In vitro еверолімус бувконкурентоздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, потенційно збільшуючиконцентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Такимчином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- іCYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідженнявзаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні зциклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яка застосовуваласяздоровими суб’єктами, циклоспорин у вигляді мікроемульсії (Неорал) збільшувавAUC еверолімусу на 168 % (діапазон46 % - 365 %) і C_max на 82 % (діапазон 25 % - 158 %) у порівнянні зтакими при застосуванні одного еверолімусу.У разі зміни дози циклоспорину може знадобитися модифікація дози еверолімусу. Сертикан виявляв лишенезначний клінічний вплив на фармакокінетику циклоспорину в пацієнтів, якіперенесли трансплантацію нирки або серця і отримували циклоспорин у виглядімікроемульсії.

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє лікування здорових суб’єктівбагаторазовими дозами рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно в 3 рази, знижуючиCmax на 58% і AUC на 63% після одноразового прийому Сертикану. Комбінація зрифампіцином не рекомендується.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин(субстрат Pg). Одноразовезастосування Сертикану здоровими суб’єктами одночасно з аторвастатином абоправастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу, як і на загальнубіореактивність HMG-Co-редуктази в плазмі, клінічно значущою мірою. Однак цірезультати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнти повинні бути перевірені щодорозвитку рабдоміолізу й інших побічних ефектів, як описано в Інформації пропризначення інгібіторів HMG-Co редуктази.

Інші можливі взаємодії. Помірні інгібітори CYP3A4 і PgР можутьпідвищувати рівні еверолімусу вкрові (наприклад протигрибкові засоби: флуконазол, макролідніантибіотики: еритроміцин, блокатори кальцієвих канальців: верапаміл,нікардипін, дилтіазем; інгібітори протеази: нелфінавір, індинавір,ампренавір. Індуктори CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівні еверолімусу в крові (наприклад звіробій(Hypericum perforatum), антиконвульсанти: карбамазепін, фенобарбітал,фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін).

Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають наактивність цитохрому P450 і PgР, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповіднуреакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом,може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

Умови та термін зберігання. Зберігати притемпературі не вище 30⁰С у захищеному від світла і вологи місці.Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 30місяців.