ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ТАМІФЛЮ

(TAMIFLU)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: озельтамівір:Ethyl-(3R,4R,5S)-4-acetylamino-5-amino-3(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylicacid ethyl ester, phosphate (1:1);

основні фізико-хімічні властивості: капсули №2, корпус сірого, ковпачоксвітло-жовтого кольору з вмістом у вигляді однорідної суспензії;

склад: одна капсула містить 98.5 мг озельтамівіру фосфату, що еквівалентно 75мг вільної активної речовини озельтамівіру;

допоможні речовини: крохмаль, повідон К30, натрію кроскамелоза, тальк,натрію стеарилу фумарат; заліза оксид чорний, титану діоксид, желатин, залізаоксид червоний, заліза оксид жовтий.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби - похідні імідазолу. АТС -J05AH02.

Фармакологічні властивості. Озельтамівіру фосфат є про-препаратом потужногоселективного інгібітора ферментів класу нейрамінідаз вірусу грипу. Віруснінейрамінідази дуже важливі для вивільнення нових вірусних часток з інфікованихклітин і подальшого поширення вірусу в організмі.

Активний метаболіт пригнічує нейрамінідази вірусів грипу типів А і В.Його концентрації, необхідні для пригнічення активності ферменту на 50% (IC50),знаходяться в нижній межі наномолярного діапазону. Активний метаболіт такожпригнічує ріст вірусу грипу in vitro і гальмує реплікацію вірусу і йогопатогенність in vivo.

Активний метаболіт зменшує виділення вірусів грипу А і В з організму,пригнічуючи вихід вірусів з інфікованих клітин.

Ефективність

У дослідженнях із природним і експериментальним зараженням віруснимгрипом лікування Таміфлю не впливало на звичайний процес антитілоутворення увідповідь на інфекцію. Застосування Таміфлю не впливає на утворення антитіл увідповідь на інактивовану вакцину.

У клінічних дослідженнях III фази хворі починали одержувати Таміфлюпротягом терміну до 40 годин після появи симптомів. 97% хворих страждали нагрип А, 3% – на грип В. Лікування вірогідно зменшувало тривалість клінічнозначимих скарг і об’єктивної симптоматики до 32 годин. Тяжкість захворювання упацієнтів з верифікованим діагнозом грипу, що приймали Таміфлю, була на 38%менша, ніж при прийомі плацебо. Більше того, Таміфлю зменшував частотуускладнень грипу, що вимагають антибіотикотерапії (бронхіту, пневмонії,синуситу, середнього отиту), на 50% у дорослих хворих молодого віку. Булиотримані чіткі докази ефективності і щодо вторинних параметрів противірусноїактивності – часу видалення вірусу із організму і зменшення площі під кривоювірусних титрів у часі (AUC вірусу).

Дані, отримані в дослідженнях у хворих літнього і старечого віку,показують, що прийом Таміфлю в дозі 75 мг 2 рази на добу протягом 5 днівсупроводжувався клінічно значимим зменшенням медіани тривалості захворювання,аналогічним такому в дорослих хворих молодого віку. В іншому дослідженні хворіна грип, старші 13 років, що мали супутні хронічні захворюваннясерцево-судинної і/або дихальної систем, одержували Таміфлю в тому ж режимідозування або плацебо. Розходжень у медіані відрізка часу до зменшення всіх симптоміву групах Таміфлю і плацебо не було, однак тривалість гарячкового періоду прилікуванні Таміфлю скорочувалася приблизно на 1 день. Кількість хворих, щопродовжують виділяти вірус на 2-й і 4-й дні захворювання, у групі Таміфлю такожбула достовірно меншою. Профіль безпечності препарату в групі високого ризикубув такий же, як у загальній групі дорослих пацієнтів.

Резистентність

Всебічно вивчалася і можливість розвитку резистентності вірусу допрепарату. Частота резистентності клінічних ізолятів вірусу групи А становилане більше 1.5%. Елімінація резистентного вірусу (із зниженою чутливістю) зорганізму пацієнтів, що одержували Таміфлю, проходила як звичайно, безпогіршення клінічного стану хворих. Всі віруси з резистентним генотипомнеповноцінні в порівнянні з вірусом “дикого” типу і, вірогідно, меншконтагіозні для людини. Ознак резистентності лабораторних штамів або клінічнихізолятів вірусу не виявлено.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому озельтамівіру фосфату він легко всмоктуєтьсяв шлунково-кишковому тракті й у значній мірі перетворюється в активнийметаболіт під дією печінкових естераз. Концентрації активного метаболіту вплазмі визначаються в межах 30 хвилин, досягають майже максимального рівнячерез 2-3 години після прийому й істотно (більш, ніж у 20 разів) перевищуютьконцентрації про-препарату. Не менше 75% прийнятої внутрішньо дози потрапляє всистемний кровотік у вигляді активного метаболіту. Плазмові концентрації якпро-препарату, так і активного метаболіту пропорційні дозі і не залежать відприйому їжі.

Розподіл

У людини середній об’єм розподілу (Vss) активного метаболіту дорівнюєприблизно 23 літрам.

Як показали експерименти на хом’яках, щурах і кролях, активний метаболітдосягає всіх основних місць локалізації грипозної інфекції. У цих експериментахпісля перорального введення озельтамівіру фосфату його активний метаболітвиявлявся в легенях, промивних водах бронхів, слизовій оболонці порожнини носа,в середньому вусі і трахеї в концентраціях, що забезпечують противіруснийефект.

Зв’язування активного метаболіту з білками плазми людини низьке(приблизно 3%). Зв’язування про-препарату з білками плазми людини досягає 42%,що недостатньо, аби бути причиною істотних взаємодій між ліками.

Метаболізм

Озельтамівіру фосфат значною мірою перетворюється в активний метаболітпід дією естераз, що знаходяться переважно в печінці та кишечнику. Ніозельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторамиізоферментів системи цитохрому Р450.

Виведення

Озельтамівір, що всмоктався, виводиться, головним чином (> 90%),шляхом перетворення в активний метаболіт. Активний метаболіт не піддаєтьсяподальшій трансформації і виводиться із сечею. У більшості пацієнтівмаксимальні концентрації активного метаболіту в плазмі знижуються знапівперіодом 6 - 10 годин. Активна субстанція цілком (> 99%) виводитьсячерез нирки. Нирковий кліренс (18.8 л/год) перевищує швидкість клубочковоїфільтрації (7.5 л/год), що вказує на те, що препарат виводиться ще й шляхомканальцевої секреції. З калом виводиться менше 20% прийнятого внутрішньорадіоактивно міченого препарату.

Фармакокінетика в особливих випадках

Хворі з ураженням нирок

Призначення Таміфлю по 100 мг 2 рази на добу протягом 5 днів хворим ізрізним ступенем ураження нирок показало, що експозиція активного метаболітуобернено пропорційна зниженню функції нирок. Хворим із кліренсом креатинінуменше 30 мл/хв. рекомендується корекція дози. Дані про хворих із нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв.) відсутні (див. “Запобіжнізаходи” і “Дозування в особливих випадках”).

Хворі з ураженням печінки

Експерименти in vitro показали, що в пацієнтів із ураженням печінкиочікувати істотного збільшення експозиції до озельтамівіру фосфату або йогоактивного метаболіту не слід.

Хворі старшого віку

У хворих старшого віку (65 – 78 років) експозиція активного метаболітув рівноважному стані була на 25 - 35% вища, ніж у більш молодих пацієнтів, припризначенні аналогічних доз Таміфлю. Період напіввиведення препарату у літніххворих був такий самий, як у більш молодих пацієнтів дорослого віку. Зурахуванням даних по експозиції до препарату і переносимості, коригувати дози восіб старшого віку немає потреби.

Діти

Фармакокінетику Таміфлю вивчали в невеликій групі дітей від 5 до 18років, яким одноразово призначали препарат у дозі 2 мг/кг внутрішньо у виглядірозчину, приготовленого шляхом розчинення порошку. Фармакокінетичні даніпоказали, що в дітей молодшого віку виведення про-препарату й активногометаболіту йшло швидше, ніж у дітей старшого віку, що призводило до більшнизької експозиції до конкретної дози в мг/кг. У дітей від 5 до 8 років прийомпрепарату в дозі 2 мг/кг дає таку ж експозицію, яка досягається в дорослихпісля одноразового прийому капсули з 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно1 мг/кг). Зі збільшенням віку розходження експозиції в дітей і дорослих (длядоз у мг/кг) зменшується, і в дітей старших 12 років експозиція стає такою ж,як у дорослих.

Показання для застосування.

Лікування вірусного грипу у дорослих і дітей віком понад 12 років.

Спосіб застосування та дози.

Стандартний режим дозування

По 75 мг два рази на добу внутрішньо протягом 5 днів. Лікуванняпотрібно починати в перший або другий день появи симптомів грипу. Таміфлю можнаприймати під час їжі або поза зв’язком із прийомом їжі. У деяких пацієнтівпереносимість препарату поліпшується, якщо його приймають під час їжі.

Побічна дія.

Найчастішими небажаними явищами в 1887 хворих (включаючи пацієнтів, щоодержували Таміфлю по 75 мг 2 рази на добу, по 150 мг 2 рази на добу і плацебо)у контрольованих клінічних дослідженнях, були нудота і блювання. Вони носилитранзиторний характер і виникали, як правило, після прийому першої дози. Убільшості випадків ці реакції не вимагали відміни препарату. При прийомірекомендованої дози (75 мг 2 рази на добу) нудота і блювання були причиноювибування із дослідження 3 і 3 хворих, відповідно.

У дослідженнях III фази у дорослих частота деяких небажаних явищ прилікуванні Таміфлю була вища, ніж при прийомі плацебо. Небажані явища, щовиникали з частотою 1% при прийомі Таміфлю по 75 мг 2 рази на добу, наведені втаблиці 1. Вона включає дорослих хворих молодого віку без супутніх захворюваньі хворих групи ризику розвитку ускладнень грипу (пацієнтів старшого віку,пацієнтів із хронічними захворюваннями серця або органів дихання). Прилікуванні Таміфлю частіше, ніж при прийомі плацебо, відзначалися (позазалежністю від їхнього причинного зв’язку з досліджуваним препаратом) нудота,блювання, бронхіт, безсоння і запаморочення.

Таблиця 1. Резюме понебажаних явищах при лікуванні вірусного грипу (зараження природним шляхом)препаратом “Таміфлю” у дозі 75 мг 2 рази на добу.

 * Хворі, у яких нудота була поєднана з блюванням, подані у рядку“блювання”.

Профіль небажаних явищ у хворих групи ризику був, у цілому, такийсамий, як у дорослих хворих молодого віку без супутніх захворювань.

Були проведені дослідження з профілактики грипу шляхом прийомупрепарату в дозі 75 мг 2 рази на добу протягом 6 тижнів – період, протягомякого вірус грипу циркулював у конкретній популяції. При цьому виникали такі жтипи небажаних явищ, як у дослідженнях з лікування грипу.

Протипоказання. Гіперчутливість до озельтамівіру фосфату абобудь-якого компонента препарату.

Передозування.

На сьогодні випадків передозування не описано, однак передбачуванимисимптомами гострого передозування можуть бути нудота з блюванням або без нього.Разові дози Таміфлю до 1000 мг переносилися добре, за винятком нудоти іблювання.

Особливості застосування. Даних щодо хворих із нирковою недостатністю(кліренс креатиніну менше 10 мл/хв.) немає, тому при призначенні препаратунеобхідно бути обережним (див. “Фармакокінетика в особливих випадках” і“Дозування в особливих випадках”).

Вагітність і лактація

У дослідженнях репродуктивності на щурах і кролях тератогенних ефектівне спостерігалося. Дослідження можливої токсичної дії на фертильність ірепродуктивну функцію проводилися на щурах. Повідомлень про вплив будь-якої ізвивчених доз озельтамівіру на репродуктивність отримано не було. Експозиціяембріонів щурів і кролів до препарату становила приблизно 15 - 20% від такої увагітної самки.

У лактуючих щурів озельтамівір і активний метаболіт потрапляють умолоко. Чи відбувається екскреція озельтамівіру або активного метаболіту змолоком у людини, невідомо. Однак екстраполяція даних, отриманих на тваринах,дозволяє припустити, що їхня кількість у грудному молоці може досягати 0.01мг/добу і 0.3 мг/добу, відповідно.

На сьогодні даних щодо застосування препарату у вагітних жінокнедостатньо аби оцінити тератогенну або фетотоксичну дію озельтамівіру фосфату.

Зважаючи на це, Таміфлю слід призначати під час вагітності або лактаціїтільки тоді, коли переваги від його застосування перевищують потенційний ризикдля плоду або малюка.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Інформація, отримана у фармакологічних і фармакокінетичних дослідженняхозельтамівіру фосфату, дозволяє вважати клінічно значимі лікарські взаємодіїмалоймовірними.

Лікарські взаємодії, обумовлені конкуренцією за естеразу, щоперетворюють озельтамівіру фосфат в активну речовину, в літературі докладно невисвітлюються. Низький ступінь зв’язування озельтамівіру й активного метаболітуз білками не дають підстав припускати наявність взаємодій, пов’язаних звитісненням лікарських засобів із зв’язку з білками.

Експерименти in vitro продемонстрували, що ні озельтамівіру фосфат, ніактивний метаболіт не є добрим субстратом для поліфункціональних оксидазсистеми цитохрому Р450 або для глюкуронілтрансфераз (див. “Фармакокінетика”).Формальної основи для взаємодії з пероральними контрацептивами немає.

Циметидин, неспецифічний інгібітор ізоферментів системи цитохрому Р450,що конкурує за канальцеву секрецію препаратів лужного типу, які маютьвластивості катіонів і не впливають на плазмові концентрації озельтамівіру ійого активного метаболіту.

Клінічно значимі лікарські взаємодії, що грунтуються на конкуренції заканальцеву ниркову секрецію, малоймовірні, що пояснюється відомим запасомбезпечності більшості цих препаратів, особливостями елімінації активногометаболіту (клубочкова фільтрація й аніонна канальцева секреція) і видільноюспроможністю цих двох шляхів. Одночасне призначення пробенециду призводить дозбільшення експозиції до активного метаболіту приблизно в 2 рази, внаслідокгальмування активної канальцевої секреції в нирках. Однак, завдяки великомузапасу безпеки активного метаболіту, корекція дози при одночасному застосуванніз пробенецидом не потрібна.

Одночасний прийом із парацетамолом не впливає на плазмові концентраціїозельтамівіру, його активного метаболіту і парацетамолу.

У клінічних дослідженнях III фази Таміфлю призначали разом ізпрепаратами, що часто застосовуються, такими як інгібітори АПФ (еналаприл,каптоприл), тіазидні діуретики (бендрофлюазид), антибіотики (пеніцилін,цефалоспорини, азитроміцин, доксициклін), блокатори Н₂-рецепторів(ранітидин, циметидин), бета-блокаторами (пропранолол), ксантинами (теофілін),симпатоміметиками (псевдоефедрин), опіатами (кодеїн), кортикостероїдами,інгаляційними бронхолітиками й аналгетиками (аспірин, ібупрофен і парацетамол).Змін типу або частоти небажаних явищ при цьому не спостерігалося.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі до 30ºС у недоступному для дітей місці.

Термін зберігання - 5 років