ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
ЦИМЕВЕН
(CYMEVENE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ganciclovir; (9-(1,3-дигідрокси-2-пропоксиметил) гуанін);
основні фізико-хімічні властивості: тверді непрозорі желатинові капсули № 1, які складаються з двох частин,зеленого кольору, з вмістом білого чи майже білого порошку, на ковпачку капсулинадруковано «CY250» та дві сині лінії, які частково оточують корпус капсули;
склад: 1 капсула містить 250 мг ганцикловіру;
допоміжні речовини: полівідон (К-90), натрію кроскармелоза, магніюстеарат, желатин, титану діоксид, заліза оксид жовтий, індиго кармин.
Форма випуску. Капсули тверді.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05AB06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналоггуаніну, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. Доганцикловіру чутливі такі віруси людини, як цитомегаловірус (ЦМВ), вірусипростого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус Епштейна-Бар і вірусVaricella zoster. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективностіпрепарату у хворих на ЦМВ-інфекцію.
У клітині ганцикловір фосфорилюється клітинною дезоксигуанозинкіназоюдо ганцикловіру монофосфату. Наступне фосфорилювання здійснюється за допомогоюдекількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату. У клітинах,інфікованих ЦМВ, концентрації клітинних кіназ і ганцикловіру трифосфатупідвищені приблизно у 10 разів. Таким чином, в уражених вірусом клітинахвідбувається посилене фосфорилювання ганцикловіру. У цих клітинах ганцикловіртрифосфат повільно метаболізується, причому 50 - 70% його залишаєтьсячерез 18 год. після елімінації ганцикловіру з позаклітинної рідини.Противірусна активність ганцикловіру пояснюється пригніченням синтезу ДНКвірусу за допомогою конкурентного гальмування вбудовування дезоксигуанозинутрифосфату в ДНК-полімеразу. Це означає, що включення ганцикловіру трифосфату вДНК вірусу спричиняє припинення синтезу або дуже обмежене подовження ДНКвірусу.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Після перорального прийому капсул Цимевену натще абсолютнабіодоступність становить майже 5%, а після прийому під час їди - у середньому,6 - 9%. При пероральному прийомі препарату з їжею в дозі 3 г на добу (по 500 мгкожні 3 години, тобто 6 разів на добу, або по 1000 мг 3 рази на добу)всмоктування в рівноважному стані було однаковим для обох режимів дозування,при цьому площа під кривою “концентрація-
час" (AUC) за 24 години дорівнювали, відповідно, 15,9 ± 4,2(середнє ± SD) і 15,4 ± 4,3 мкг х година/мл, а максимальні концентрації усироватці (Сmax) 1,02 ± 0,24 і 1,18 ± 0,36 мкг/мл.
Вплив прийому їжі.
Коли капсули Цимевену в дозі 1000 мг через кожні 8 годин призначали 20ВІЧ-інфікованим хворим під час їди, що містила 602 ккал (46,5% - за рахунокжиру), то площа під кривою "концентрація-час" у рівноважному станізбільшувалася на 20% (діапазон від 6% до 68%). Крім того, значно (від 1,8 ± 0,8до 3 ± 0,6 годин) збільшувався час досягнення максимальної концентрації усироватці, яка також зростала (від 0,85 ± 0,25 до 0,96 ± 0,27 мкг/мл).
Розподіл.
Після прийому капсул Цимевену не спостерігалося ніякої кореляції міжплощею під кривою "концентрація-час" і величиною, зворотною масі тіла(у діапазоні від 55 до 128 кг), тому підбирати дозу залежно від маси тіла непотрібно. Зв''язування з білками плазми при концентраціях ганцикловіру від 0,5до 51 мкг/мл становило 1 - 2%.
Метаболізм.
Після разового перорального прийому 1000 мг 14С-міченогоганцикловіру приблизно 86 ± 3% прийнятої дози виявлялося в калі і майже 5 ± 1%- у сечі. Ні в сечі, ні в калі не було метаболітів, на частку яких припадало бпонад 1 - 2% радіоактивності.
Виведення.
Після внутрішнього застосування в дозах до 4 г на добу кінетикавиведення ганцикловіру має лінійний характер. Нирками екскретується незміненийпрепарат шляхом клубочкової фільтрації й активної канальцевої секреції. Післяперорального прийому ганцикловіру рівноважна концентрація досягається в межах24 годин, а нирковий кліренс становить 3,1 ± 1,2 мл/хв/кг. Періоднапіввиведення дорівнює 4,8 ± 0,9 години.
Фармакокінетика в особливих випадках.
Порушення функції нирок: фармакокінетику ганцикловіру після внутрішнього застосуванняв капсулах вивчали у 8 хворих, які перенесли пересадку солідних органів; дозукоригували залежно від кліренсу креатиніну.
При гемодіалізі концентрації ганцикловіру в плазмі зменшуютьсяприблизно на 50% як після внутрішньовенного, так і після пероральногопризначення.
Досліджень на хворих віком понад 65 років не проводилося.
Показання для застосування. Підтримуюча терапія ЦМВ-ретиніту у хворих зослабленим імунітетом, у тому числі у хворих на СНІД, за умовою стабільногоперебігу ретиніту під дією індукційної терапії.
Профілактика маніфестної ЦМВ-інфекції у ВІЛ-позитивних осіб групиризику по маніфестній ЦМВ-інфекції й у хворих, які перенесли пересадку соліднихорганів.
Спосіб застосування та дози.
Стандартне дозування.
Для хворих із ЦМВ-ретинітом, що стабілізувався на фоні індукційноїтерапії, рекомендована підтримуюча пероральна доза Цимевену дорівнює 1000 мгтри рази на добу під час їди. Доза, що рекомендується, для профілактикиманіфестної ЦМВ-інфекції, становить 1000 мг 3 рази на добу під час їди.
Дозування в особливих випадках.
а). Хворим з нирковою недостатністю необхідно зменшити дозуЦимевену в капсулах відповідно до нижчевказаних рекомендацій:
Кліренс креатиніну (мл/хв) Доза
³ 70 1000 мг три рази на добу або
500 мг шість разів на добу
50 - 69 1500 мг на добу або 500 мг три рази на добу
25 - 49 1000 мг на добу або 500 мг два рази на добу
10 - 24 500 мг на добу
< 10 500 мг три рази на тиждень, після гемодіалізу
Для розрахунку кліренсу креатиніну:
(140 - вік [років]) х маса тіла [кг]
для чоловіків: =-----------------------------------------------------------------------
72 х 0,011 х креатинін сироватки [мкмоль/л]
для жінок = 0.85 х показник для чоловіків
Оскільки хворим на ниркову недостатність потрібна корекція дози,необхідно регулярно визначати креатинін сироватки або кліренс креатиніну.
б). Хворі на лейкопенію, тяжку нейтропенію, анемію ітромбоцитопенію. У хворих, які одержують Цимевен, спостерігалися випадкигранулоцитопенії (нейтропенії), анемії і тромбоцитопенії. Явища клінічноїтоксичності Цимевену можуть включати і лейкопенію.
У хворих з лейкопенією, тяжкою нейтропенією, анемією та/аботромбоцитопенією дози Цимевену варто зменшувати.
Рекомендується регулярно визначати розгорнуту формулу крові, включаючикількість тромбоцитів.
в). Хворі похилого віку: оскільки у осіб похилого віку функціянирок нерідко знижена, Цимевен варто призначати їм суворо з урахуванням станунирок (див. вище).
г). Діти: ефективність і безпечність застосування Цимевену удітей, у тому числі при вродженій і неонатальній ЦМВ інфекції, не встановлені.При призначенні капсул Цимевену дітям потрібна велика обережність,тому щопрепарат може мати віддалений канцерогенний ефект і має токсичну дію нарепродуктивну систему. Переваги лікування повинні превалювати над можливимризиком.
Побічна дія. При лікуванні Цимевеном можуть з''являтися небажаніявища, частина з яких може бути пов''язана із самим захворюванням.
Кров і лімфатична система: анемія (у тому числі гіпохромна), лейкопенія,панцитопенія, спленомегалія, тромбоцитопенія.
Травний тракт: афтозний стоматит, біль в животі, діарея, запори,диспепсія, дисфагія, відрижка, езофагіт, нетримання калу, метеоризм, гастрит,кровотечі, зміна функціональних печінкових проб, нудота, блювання, панкреатит.
Організм загалом: збільшення об’єму живота, анорексія, астенія,целюліт, біль у грудній клітці, озноб, головний біль, інфекційні процеси,нездужання, зменшення маси тіла.
Печінка: гепатит, жовтяниця.
Серцево-судинна система: тромбофлебіт глибоких вен, мігрень, вазодилатація,артеріальна гіпертензія.
Органи дихання: задишка, посилення кашлю.
Центральна і периферична нервові системи: розлад сну і мислення, занепокоєння, амнезія,тривога, порушення ходи, атаксія, сплутаність свідомості, запаморочення,сухість у роті, емоційна лабільність, ейфорія, гіперстезія, гіперкінезія,м''язовий гіпертонус, безсоння, зниження лібідо, маніакальні реакції, міоклонус,нейропатія, судоми, сонливість, тремор.
Шкіра та її придатки: алопеція, пітливість, акне, макулопапульознівисипання, сухість шкіри, свербіж.
Органи чуттів: порушення зору, зміни в склоподібному тілі, біль вочах і вухах, амбліопія, сліпота, кон’юнктивіт, відшарування сітківки, ретиніт,глухота, зміна смакових відчуттів, вестибулярне запаморочення.
Порушення обміну речовин і харчування: підвищення в плазмі рівня креатиніну, лужноїфосфатази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази,креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, гіперглікемія.
Сечостатева система: зниження кліренсу креатиніну, порушення функціїнирок, болю в молочних залозах, почастішання сечовипускання, інфекціїсечовидільних шляхів, імпотенція.
Кістково-м''язова система: міастенія, міалгії, артралгії, біль у кістках,судоми в литкових м''язах, біль в попереку.
Протипоказання. Цимевен протипоказаний жінкам під час вагітності тау період лактації, хворим із підозрюваною або відомою підвищеною чутливістю доганцикловіру або ацикловіру.
Передозування. Повідомлень про передозування пероральної формиЦимевену немає.
У хворих, які одержали надлишкову дозу Цимевену, рівень препарату вплазмі може бути зниженний шляхом діалізу і гідратації.
Особливості застосування.
Запобіжні заходи.
У доклінічних дослідженнях булавиявлена мутагенна, тератогенна і канцерогенна дія препарату. Отже, його вартовважати потенційно тератогенним і канцерогенним для людини.
У хворих, які приймали ганцикловір, спостерігалися випадки нейтропенії,анемії і тромбоцитопенії. Не слід починати лікування Цимевеном, якщо абсолютнакількість нейтрофілів менше 500 клітин у 1 мкл або кількість тромбоцитів менше25000 клітин у 1 мкл.
При порушенні функції нирок рекомендується змінювати дозуванняпрепарату залежно від кліренсу креатиніну (див. “Спосіб застосування і дози”).
Вагітність і лактація
Безпечність даного препарату при вагітності у людини не встановлена.Експерименти на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності препарату,що виражається в порушенні розвитку ембріона або плода, перебігу вагітності, пери- і постнатального розвитку.
У дослідженнях на тваринах виявлена тератогенність препарату.Вважається ймовірним, що Цимевен спричиняє тимчасове або постійне пригніченнясперматогенезу. Дані, одержані на тваринах, свідчать про можливе порушеннярепродуктивної функції у самок.
При вагітності Цимевен можна використовувати тільки в тому випадку,якщо потенційний позитивний ефект виправдовує можливий ризик для плода.
Під час лікування Цимевеном варто рекомендувати жінкам дітородного вікувикористовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендуєтьсявикористовувати бар''єрний метод контрацепції під час лікування і не менше 90днів після його закінчення.
Невідомо, чи потрапляє Цимевен у жіноче молоко. Препарат не слідпризначати матерям, які годують. Мінімальний час по закінченню лікування, післяякого можна починати годування груддю, невідомий.
Вплив на здатність до керування транспортнимизасобами і роботи з машинами і механізмами
У хворих, які приймають Цимевен, можуть виникнути судомні напади,сонливість, запаморочення, атаксія та/або сплутаність свідомості. Подібнісимптоми можуть вплинути на виконання видів діяльності, що вимагають підвищеноїуваги, в тому числі здатність до керування транспортними засобами і роботи змашинами і механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зв''язування Цимевену з білками плазмистановить лише 1 - 2%, тому реакцій, пов''язаних із заміщенням білковогозв''язування, очікувати не слід.
Пробенецид: пробенецид може зменшувати приблизно на 22%нирковий кліренс Цимевену і приблизно на 50% збільшувати його площу під кривою"концентрація-час" (АUC).
Зидовудин: при призначенні одночасно з Цимевеном АUC зидовудину може зростатиприблизно на 19%, а AUC Цимевену може зменшуватися приблизно на 17%. Якзидовудин, так і Цимевен можуть спричиняти гранулоцитопенію (нейтропенію) таанемію, тому необхідно проводити контроль для виявлення цих побічних реакцій.
Диданозин: оскільки Цимевен може збільшувати AUC диданозину (приблизно на 100%),варто ретельно спостерігати хворих на предмет виникнення симптомів токсичноїдії диданозину.
При призначенні Цимевену за 2 години до диданозину відзначаєтьсязменшення AUC Цимевену приблизно на 20%, однак якщо обидва препаратиприймаються одночасно, фармакокінетика препарату не змінюється.
Іміпенем-циластатин: у хворих, які одержували одночасно Цимевен таіміпенем/циластатин, відзначалися генералізовані судоми. Одночасногопризначення цих препаратів варто уникати.
Токсичність препарату може підвищуватися при сумісному призначенні зліками, які мають мієлосупресивну дію або порушують функцію нирок.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, притемпературі не вище 30°С. Термін зберігання – 4 роки.