ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ЦИМЕВЕН

(CYMEVENE®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ганцикловір(9-(1,3-дигідрокси-2-пропоксиметил) гуанін);

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат (тверда речовина) білого абомайже білого кольору;

склад: 1 флакон містить 546 мг ганцикловіру натрію, що еквівалентно500 мг вільної активної речовини ганцикловіру;

Форма випуску. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05AB06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналог гуаніну,що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. Доганцикловіру чутливі такі віруси людини, як цитомегаловірус (ЦМВ), вірусипростого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус Епштейна-Барр і вірусVaricella zoster. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективностіпрепарату у хворих на ЦМВ-інфекцію.

У клітині ганцикловір фосфорилюється клітинною деоксигуанозинкіназою доганцикловіру монофосфату. Наступне фосфорилювання здійснюється за допомогоюдекількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату. У клітинах,інфікованих ЦМВ, концентрації клітинних кіназ і ганцикловіру трифосфатупідвищені приблизно у 10 разів. Таким чином, в уражених вірусом клітинахвідбувається посилене фосфорилювання ганцикловіру. У цих клітинах ганцикловіртрифосфат повільно метаболізується, причому 50 - 70% його залишаєтьсячерез 18 год після елімінації ганцикловіру з позаклітинної рідини. Противіруснаактивність ганцикловіру пояснюється пригніченням синтезу ДНК вірусу задопомогою конкурентного гальмування вбудовування деоксигуанозину трифосфату вДНК-полімеразу. Це означає, що включення ганцикловіру трифосфату в ДНК вірусувикликає припинення синтезу або дуже обмежує подовження ДНК вірусу.

Фармакокінетика.

У хворих з нормальною функцією нирок період напіввиведення ганцикловіруз плазми після внутрішньовенної інфузії в дозі 5 мг/кг становить, у середньому,2,9 год із середнім системним кліренсом 3.64 мл/хв/кг. Введення дози 5 мг/кг 2рази на добу протягом 14 днів не призводило до кумуляції активної речовини уплазмі. Як наведено нижче, порушення ниркової функції призводить до змінифармакокінетики ганцикловіру.

Креатинін сироватки, Системнийплазмовий Період напіввиведення мкмоль/л кліренс, мл/хв/кг з плазми, год

 <124 3.64 2.9 125-225 2.00 5.3226-398 1.11 9.7 >398 0.33 28.5

Показання для застосування. Цитомегаловірусний ретиніт, генералізованацитомегаловірусна інфекція у хворих на СНІД, клінічно вираженацитомегаловірусна інфекція у хворих з імуносупресією.

Цитомегаловірусний коліт, езофагіт, пневмонія, інші ураження внутрішніхорганів. Профілактика цитомегаловірусної інфекції після трансплантації органів,на фоні протипухлинної хіміотерапії, у хворих на СНІД.

Спосіб застосування та дози. Розчин, отриманий шляхом розведеннястерильного порошку Цимевену, призначений виключно для внутрішньовенноговведення.

Не можна перевищувати рекомендовані дози, частоту або швидкістьінфузії.

Початкове лікування: інфузія 5 мг/кг із постійною швидкістю протягом 1год 2 рази на добу (кожні 12 год) (10 мг/кг/добу) протягом 14 - 21 дня у хворихз нормальною функцією нирок.

Підтримуюче лікування: хворим з ослабленою імунною системою, у якихіснує небезпека рецидиву цитомегаловірусного ретиніту, можна призначати курспідтримуючого лікування. Рекомендована добова доза становить 6 мг/кг маси тіла5 разів на тиждень або по 5 мг/кг щодня.

Лікування прогресуючого захворювання: хворим на СНІД може бути потрібнолікування невизначеної тривалості, але навіть при постійному підтримуючомулікуванні ретиніт у таких хворих може прогресувати. Хворим із ретинітом, щопрогресує в ході підтримуючого лікування або внаслідок відміни препарату, можнапровести повторний курс лікування з режимом дозування початковоголікування.

Хворим із нирковою недостатністю дози варто коригувати у такий спосіб:

 Креатинін Доза, мг/кг Інтервалсироватки, мкмоль/л між введеннями (год)

 < 124 5.012 125-225 2.5 12 226-398 2.5 24 > 398 1.25 24

Шлях введення. Увага! Внутрішньом’язова абопідшкірна ін’єкція може викликати сильне подразнення тканин внаслідок високогорН розчину ганцикловіру.

Слід уникати швидкої або болюсної внутрішньовенноїін’єкції, оскільки надлишкові концентрації ганцикловіру у плазмі можутьпосилити його токсичність.

Розчинення вмісту флакона. Для приготування інфузійного розчинунеобхідно розчинити вміст флакона. У кожний флакон (еквівалент, що містить 500мг ганцикловіру) слід додати 10 мл води для ін’єкцій. Не можна використовуватибактеріостатичну воду для ін’єкцій, що містить парагідроксибензоати, оскількивони не сумісні із стерильним порошком ганцикловіру і можуть викликативипадання осаду.

При розчиненні вмісту флакона слід дотримуватись обережності. Цюоперацію рекомендується робити в поліетиленових рукавичках і захисних окулярах,щоб уникнути контакту із вмістом флакона у разі його ушкодження. Припотраплянні розчину на шкіру або слизові оболонки їх варто старанно промитиводою з милом. Очі слід промивати чистою водою не менше 15 хвилин.

Для розчинення препарату флакон потрібно струсити. Розчин слід оглянутидля виявлення механічних домішок.

Приготування і застосування інфузійного розчину. Із флакона(концентрація ганцикловіру 50 мг/мл) відбирається потрібний об’єм, розрахованийвиходячи з маси тіла хворого і медичного показання, і додається до відповідноїінфузійної рідини (частіше 100 мл) для вливання протягом 1 год. Нерекомендується використовувати інфузійні розчини з концентрацією вище 10 мг/мл.З ганцикловіром сумісні такі інфузійні рідини: простий фізіологічний розчин; 5%розчин декстрози у воді; розчин Рінгера (хлорид натрію, хлорид калію і хлоридкальцію у воді для ін’єкцій); розчин Рінгера-лактату (хлорид кальцію, хлоридкалію, хлорид і лактат натрію у воді для ін’єкцій).

Оскільки потрібно застосовувати розчини, які не є бактеріостатичними,всі інфузійні розчини, які містять ганцикловір, повинні бути використані непізніше ніж через 24 год з моменту розведення, щоб зменшити небезпекубактеріального зараження. Інфузійний розчин слід зберігати в холодильнику, алене більш 24 год. Не рекомендується його заморожувати.

Побічна дія.

Система крові: Еозинофілія, нейтропенія (38%), тромбоцитопенія (19%).

Лабораторні дослідження. Із-за великої частоти нейтропенії аболейкопенії у хворих, які отримують Цимевен, рекомендується кожні 2 дні протягомперших 14 днів лікування ганцикловіром визначати число лейкоцитів. У хворих, уяких ганцикловір у минулому викликав лейкопенію, а також у хворих з початковимчислом лейкоцитів менше 2000 в 1 мкл, його визначення слід проводити щодня.

Загальні: озноб, набряки, інфекції, нездужання.

Судинні: аритмії, артеріальна гіпертензія і гіпотензія.

Центральна нервова система: парадоксальні думки або сновидіння,атаксія, кома, сплутаність свідомості, запаморочення, головний біль,знервованість, парестезії, психоз, сонливість, тремор, судоми. В цілому,неврологічні явища відзначаються в 5% хворих.

Система травлення: нудота, блювання, анорексія, діарея, кровотечі,біль.

Відхилення лабораторних показників: зниження рівня глюкози в крові.

Дихальна система: задишка.

Шкіра і її деривати: алопеція, свербіж, кропив’янка.

Органи чуття: відшарування сітківки у хворих на СНІД з ЦМВ-ретинітом.

Сечостатевий тракт: гематурія, підвищення креатиніну сироватки,підвищення азоту сечовини в крові.

Реакції в місці ін’єкції: запалення, біль, флебіт.

Дані досліджень на тваринах показують, що можливою побічною дією єпригнічення сперматогенезу, зворотне при низьких дозах і необоротне привисоких. Клінічних даних щодо цієї побічної дії поки що не отримано. Вважаєтьсяймовірним, що внутрішньовенне введення Цимевену в рекомендованих дозах будепризводити до зворотного або стійкого пригнічення сперматогенезу. Результатидосліджень на тваринах також вказують на можливість стійкого пригніченняфертильності у жінок. Чоловікам і жінкам дітородного віку слід рекомендувативикористовувати ефективну контрацепцію під час лікування Цимевеном. Чоловікамварто порадити користуватися бар’єрним методом контрацепції протягом 90днів після закінчення лікування.

Експериментальні дослідження показали, що Цимевен викликає точкові іхромосомні мутації в клітинах ссавців in vitro та in vivo. Цимевен слід вважатипотенційним канцерогеном.

Протипоказання. Цимевен протипоказаний в період вагітності тагодування груддю, у хворих з підозрюваною або відомою підвищеною чутливістю доганцикловіру або ацикловіру.

Цимевен не призначають хворим із числом нейтрофілів менше 500 в1 мкл, дітям віком до 12 років.

Передозування. Оборотна нейтропенія. Для швидкого зниження рівняганцикловіру можна застосовувати гемодіаліз.

Особливості застосування.

Приблизно в 40% хворих, які лікуються Цимевеном внутрішньовенно,розвивається нейтропенія (число нейтрофілів менше 1000 в 1 мкл). Тому Цимевенслід з обережністю застосовувати у хворих із вже наявними цитопеніями або зцитопенічними реакціями на інші препарати в анамнезі, а також в осіб, які вминулому були опромінені або отримували препарати і хімічні речовини змієлосупресивною дією. Цимевен не слід призначати, якщо число нейтрофілів падаєнижче 500 в 1 мкл. Нейтропенія частіше виникає протягом першого або другоготижня індукційної терапії і до досягнення сумарної дози 200 мг/кг. Числонейтрофілів звичайно нормалізується протягом 2 – 5 днів після відмінипрепарату або зменшення дози.

Тромбоцитопенія (число тромбоцитів менше 50.000 в 1 мкл) спостерігаласяв 20% хворих, які отримували Цимевен. Зниження числа тромбоцитів частішеспостерігалося у хворих з ятрогенною імуносупресією після лікуванняімунодепресантами, ніж у хворих на СНІД. Хворі з числом тромбоцитів менше100.000 в 1 мкл також мають підвищений ризик даної токсичної діїганцикловіру.

Застосування у хворих на ниркову недостатність

У хворих з порушенням функції нирок Цимевен слід застосовувати зобережністю. У хворих із зниженим кліренсом креатиніну може спостерігатисязбільшення як періоду напіввиведення ганцикловіру, так і його максимальноїконцентрації у плазмі. У невеликої кількості хворих, які проходили гемодіаліз,рівень ганцикловіру в плазмі після нього знижувався приблизно на 50%.

Призначення Цимевену шляхом внутрішньовенної інфузії повинносупроводжуватися достатнім надходженням води в організм, оскільки ганцикловірвиводиться через нирки і нормальний кліренс залежить від адекватної функціїнирок. Якщо ниркова функція скомпрометована, потрібно провести корекцію дози.

Високі дози або велика швидкість введення можуть призвести допідвищеної токсичності, тому слід дотримуватися вказівок даної інструкції.

Необхідно уникати потрапляння препарату на шкіру і слизові оболонки.

Розчини Цимевену мають високий рН (9-11) і можуть викликати флебіті/або біль в місці внутрішньовенної інфузії. Потрібно стежити за тим, щобганцикловір вводився лише у вени з достатнім кровотоком, що забезпечує швидкерозведення і розподіл препарату.

Хворим на час лікування Цимевеном необхідно застосовувати надійніконтрацептиви, а чоловікам ще протягом 3 місяців після закінчення лікування.

Застосування у хворих похилого віку. Дослідження щодо оцінкиефективності або безпеки застосування препарату у хворих похилого віку непроводилися. Оскільки у них часто спостерігається погіршення функції нирок, припризначенні Цимевену цим хворим слід обов’язково враховувати їх стан.

Застосування у дітей. Клінічний досвід лікування цитомегаловіруснихінфекцій Цимевеном у хворих віком до 12 років обмежений. Побічні явища, якіспостерігалися у цій групі, мало відрізнялися від таких у дорослих хворих.Проте застосування Цимевену у дітей потребує винятково ретельного розглядучерез можливість віддаленої канцерогенності і токсичного впливу нарепродуктивну функцію.

Призначати препарат дітям можливо лише після ретельного обстеження ілише у тому випадку, коли, на думку лікаря, можлива користь від лікуванняперевищує цей дуже істотний ризик. Цимевен не показаний для лікування уродженоїабо неонатальної цитомегаловірусної інфекції.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами

У пацієнтів, які отримують Цимевен,можуть спостерігатися судоми, сонливість, запаморочення, атаксія,сплутаність свідомості і/або кома. У такомуразі під час лікування препаратом слід уникати керування автотранспортом тароботи з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ступінь зв’язування ганцикловіру з білкамиплазми становить всього 1 – 2%, тому взаємодій, пов’язаних із витісненням ізмісць зв’язку з білками, очікувати не слід. Можливо, що пробенецид, а такожінші лікарські засоби, які знижують канальцеву секрецію або реабсорбцію внирках, можуть зменшувати нирковий кліренс ганцикловіру і збільшувати періодйого напіввиведення. Можливо також, що препарати, які пригнічують реплікаціюклітинних популяцій, що швидко діляться, таких, як кістковий мозок,сперматогонії і паросткові шари шкіри і слизової оболонки шлунково-кишковоготракту, можуть викликати адитивні токсичні реакції, якщо вони застосовуютьсяодночасно з Цимевеном, а також до або після нього. Через можливість адитивноїтоксичності при одночасному застосуванні таких препаратів, як дапсон,пентамідин, флуоцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин У,комбінації триметоприму із сульфаніламідами або інших нуклеозидних аналогів,поєднання їх із Цимевеном припустимо лише у тих випадках, коли потенційнакористь перевищує можливий ризик. Можливо, що хворі на СНІД одержують абоодержували в минулому зидовудин. Оскільки і зидовудин, і Цимевен можутьвикликати нейтропенію, не рекомендується призначати їх одночасно під часпочаткового лікування ганцикловіром. Якщо хворого переводять на підтримуючелікування Цимевеном, лікар може на свій розсуд знов призначити зидовудин.Отримані дотепер дані щодо невеликої кількості хворих свідчать про те, що вбільшості з них підтримуюча терапія ганцикловіром у поєднанні з зидовудином урекомендованих дозах викликала тяжку нейтропенію.

У хворих, які отримували одночасно Цимевен та іміпенем/циластатин,спостерігалися генералізовані судоми. Ці препарати слід призначати в комбінаціїз Цимевеном лише після ретельної оцінки існуючого ризику.

Мікофенолат: на підставі результатів вивчення введення разової дозищодо рекомендованих доз ганцикловіру внутрішньовенно та мікофенолату пероральноі ефектів погіршення функції нирок на фармакокінетику ганцикловіру тамікофенолату, очікується, що сумісне призначення цих препаратів (які є конкурентамищодо впливу на механізми ниркової канальцевої секреції) буде мати результатомпідвищення концентрацій ганцикловіру та MPAG (що є неактивним метаболітоммікофенолату). Пацієнтам з погіршеною функцією нирок, яким призначеніганцикловір та мікофенолат сумісно, повинна бути застосована лише рекомендованадоза ганцикловіру; також слід ретельно обстежувати таких пацієнтів. Значнихзмін у фармакокінетиці MPA (що є активним метаболітом мікофенолату) немає, томукоригувати дозу мікофенолату не потрібно.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці притемпературі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки.