Специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого отдела кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры, поступающие с пищей в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные триглицериды не всасываются, происходит уменьшение количества поступающих в организм калорий и, следовательно, снижается масса тела пациента. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

Основанные на количестве жира в каловых массах данные показывают, что действие препарата начинается уже через 24-48 ч после приема. После отмены препарата содержание жира в кале через 48-72 ч обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Всасывание

У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие препарата минимально. После приема внутрь орлистат практически не абсорбируется из ЖКТ. Через 8 ч после приема внутрь неизмененный орлистат в плазме определить не удалось, что означает, что его концентрация в плазме крови ниже 5 нг/мл.

В целом, после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (<10 нг/мл или 0.02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает, что всасывание препарата минимально.

Распределение

V_d установить нельзя из-за очень низкой системной абсорбции орлистата. Связывание с белками плазмы (в основном, с липопротеинами и альбумином) in vitro составляет 99%. В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм

Судя по данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется, главным образом, в стенке кишечника. В исследовании у лиц с ожирением установлено, что примерно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита - M1 (четырехчленное гидролизированное лактоновое кольцо) и М3 (M1 с отщепленным остатком N-формиллейцина).

Молекулы M1 и М3 имеют открытое β-лактоновое кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем, 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема в терапевтических дозах эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение

Исследования у лиц с нормальной и избыточной массой тела показали, что 97% принятой дозы орлистата выводится с калом, из них 83% - в неизмененном виде. Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2% от принятой дозы. Период полного выведения орлистата из организма (с калом и мочой) - 3-5 сут. Орлистат и его метаболиты могут выводится с желчью.

Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым.

— длительная терапия больных ожирением или пациентов с избыточной массой тела, в т.ч. имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой;

— в комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, препараты сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом типа 2 с избыточной массой тела или ожирением.

Для взрослых рекомендованная доза Ксеникала составляет 120 мг (1 капсула) 3 раза/сут с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позже чем через час после еды). Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием Ксеникала также можно пропустить.

Увеличение дозы Ксеникала свыше рекомендованной (120 мг 3 раза/сут) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Нет необходимости специально корректировать дозу Ксеникала для лиц пожилого возраста.

Для пациентов с нарушениями функции печени или почек коррекции дозы не требуется.

Эффективность и безопасность Ксеникала у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Побочные реакции на Ксеникал возникали главным образом со стороны ЖКТ и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препятствующего всасыванию жиров пищи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации и недержание кала. Количество подобных явлений тем больше, чем выше содержание жиров в пище. Пациентов следует информировать о возможности возникновения таких побочных реакций и обучить, как устранять их путем строгого соблюдения диеты с низким содержанием жиров. Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца), причем у большинства больных было не более одного эпизода таких реакций. Возможны также боли или дискомфорт в животе, метеоризм, жидкий стул, мягкий стул, боли или дискомфорт в прямой кишке, поражение зубов, поражение десен.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Прочие: редко - инфекции верхних или нижних отделов дыхательных путей, грипп, головные боли, дисменорея, тревога, слабость, инфекции мочевыводящих путей.

У больных сахарным диабетом типа 2 характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением. Единственными новыми побочными действиями, возникавшими с частотой >2% и ≥1 % по сравнению с плацебо, были гипогликемические состояния (которые могли возникать в результате улучшения компенсации углеводного обмена) и метеоризм.

— синдром хронической мальабсорбции;

— холестаз;

— повышенная чувствительность к препарату или любым другим компонентам, содержащимся в капсуле.

Ксеникал не следует применять при беременности в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность его применения.

Не установлено, проникает ли орлистат в грудное молоко, в связи с чем применение Ксеникала в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуют.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного и эмбриотоксического действия орлистата.

Для пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Ксеникал эффективен в длительных программах контроля массы тела (снижение массы тела и ее длительное поддержание на новом уровне, предотвращение повторной прибавки массы тела). Эффективность применения Ксеникала проявляется в улучшении профиля факторов риска и заболеваний, связанных с ожирением (таких как гиперхолестеринемия, сахарный диабет типа 2, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия), и в уменьшении количества висцерального жира.

При использовании в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, препараты сульфонилмочевины и/или инсулин, у больных сахарным диабетом типа 2 с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) Ксеникал, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой, дает дополнительное улучшение компенсации углеводного обмена.

В клинических исследованиях у большинства пациентов, получавших Ксеникал в течение 2 полных лет, концентрации витаминов А, D, Е, К и бетакаротена оставались в пределах нормы. В некоторых случаях для адекватного поступления всех питательных веществ в организм можно назначить поливитамины, которые следует принимать не менее чем через 2 ч после приема Ксеникала или перед сном.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% суточной калорийности в виде жиров. Рекомендуется потреблять пищу, содержащую большое количество фруктов и овощей. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основных приема.

Вероятность побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если Ксеникал принимают на фоне питания, богатого жирами (например, 2000 ккал/сут, из них более 30% - в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира). Суточное потребление жиров должно быть распределено на 3 основных приема.

Уменьшение массы тела, связанное с применением Ксеникала, приводит к улучшению углеводного обмена при сахарном диабете типа 2, что может позволить или потребовать снижения доз гипогликемических препаратов.

Случаев передозировки не описано. В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и у пациентов с ожирением прием разовой дозы 800 мг или многократный прием по 400 мг 3 раза/сут в течение 15 дней не сопровождались значительными нежелательными реакциями. Имеется опыт применения препарата по 240 мг 3 раза/сут в течение 6 мес, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.

Лечение: в случае выраженной передозировки рекомендуется медицинское наблюдение в течение 24 ч. По данным исследований у человека и животных любой системный эффект, который можно было бы связать с действием орлистата, должен быть быстро обратим.

Не установлено лекарственное взаимодействие при одновременном применении Ксеникала с дигоксином, варфарином, пероральными контрацептивами, нифедипином, фенитоином, правастатином и этанолом.

При одновременном применении Ксеникал может уменьшать абсорбцию жирорастворимых витаминов A, D, Е, К и бетакаротена.

Возможно снижение концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении с Ксеникалом (при необходимости применения такой комбинации следует мониторировать содержание циклоспорина в плазме крови).

Препарат отпускается по рецепту.

Список Б. Препарат следует хранить в защищенном от влаги, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.