ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

5-ФТОРУРАЦИЛ“ЕБЕВЕ"

(5-Fluorouracil“Ebewe")

Склад:

діюча речовина: фторурацил (fluorouracil);

1 ампула або флакон містить 250 мг, 500 мг або 1000 мг фторурацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурніаналоги піримідину. Код АТС L01B C02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування раку молочної залози і колоректального раку (у виглядімонотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами).

Лікування раку шлунка, раку голови та шиї і раку підшлункової залози.

Протипоказання.

· Гіперчутливість до фторурацилу.

· Пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевоїтерапії або лікування іншими протипухлинними препаратами.

· Значні відхилення кількості формених елементів у крові.

· Кровотечі.

· Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишковоготракту.

· Тяжка діарея.

· Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.

· Тяжкі інфекційні захворювання.

· Сильне виснаження.

· Рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л.

· У період лікування фторурацилом необхідно уникати активноївакцинації.

Спосіб застосування та дози.

Дози і схема терапії визначаються індивідуально залежно від станупацієнта і виду раку, а також залежно від того, застосовується 5-фторурацил“Ебеве” у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими видами лікування.

Починати лікування 5-фторурацилом “Ебеве” необхідно в умовахстаціонару. Загальна добова доза для дорослих не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дорослим дози визначають з розрахунку на 1 кг реальної маситіла пацієнта, однак хворим зі значною надмірною вагою, набряками, асцитом таіншими формами аномальної затримки рідини в організмі дози визначають зрозрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

5-фторурацил “Ебеве” вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій,внутрішньовенних інфузій або внутрішньоартеріальних інфузій.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо доз.

Лікування колоректального раку

Під час початкового курсу терапії препарат можна вводити шляхом інфузійабо ін’єкцій. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає меншетоксичних ефектів.

Внутрішньовенні інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600мг/м² поверхні тіла), але не більше 1 г/інфузію, розводять 300-500мл 5% розчину глюкози або 0,9% розчину натрію хлориду. Розчин для інфузійвводять внутрішньовенно протягом 4 год. У наступні дні препарат вводять у такійже дозі, доки не проявляться токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12-15г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г фторурацилу по 1 г на добу (максимальнадобова доза). При появі небажаних побічних ефектів з боку системи кровотворенняабо шлунково-кишкового тракту наступне введення препарату відкладають довідновлення гематологічних показників і зникнення токсичних ефектів.Альтернативно 5-фторурацил “Ебеве” можна вводити шляхом безперервних24-годинних внутрішньовенних інфузій.

Внутрішньовенні ін’єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м²поверхні тіла) вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій щодня протягом 3 днів.При відсутності ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат удозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м² поверхні тіла) у п’ятий, сьомий ідев’ятий дні курсу.

Для підтримуючої терапії препарат вводять у дозі 5-10 мг/кг маси тіла(200-400 мг/м² поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі небажаних побічних ефектів наступне введення препаратувідкладають до зникнення токсичних ефектів!

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози 5-фторурацил “Ебеве” застосовують упоєднанні з іншими хіміопрепаратами, наприклад, метотрексатом і циклофосфамідомабо доксорубіцином і циклофосфамідом.

При таких схемах лікування 5-фторурацил “Ебеве” вводять внутрішньовеннопо 10-15 мг/кг маси тіла (400-600 мг/м² поверхні тіла) у перший івосьмий дні курсу тривалістю 28 днів.

5-фторурацил “Ебеве” також можна вводити шляхом безперервних24-годинних внутрішньовенних інфузій, при цьому звичайна доза становить 8,25мг/кг маси тіла (350 мг/м² поверхні тіла).

Інші способи введення

Внутрішньоартеріальні інфузії. Добову дозу 5-7,5 мг/кг маси тіла(200-300 мг/м² поверхні тіла) вводять шляхом безперервної24-годинної внутрішньоартеріальної інфузії. У деяких випадках можутьзастосовуватися регіональні внутрішньоартеріальні інфузії для лікуванняпервинних пухлин або метастазів.

Особливі популяції пацієнтів

Зниження доз рекомендується у разі кахексії, серйозних хірургічнихвтручань у попередні 30 днів, зниження функції кісткового мозку, а також принаявності порушень функції печінки або нирок.

При лікуванні літніх хворих коригувати дози немає потреби.

Інструкції персоналу

Набирати розчин з флакона/ампули необхідно безпосередньо передвикористанням.

Якщо в результаті охолодження в препараті утворився осад, йогорозчиняють шляхом нагрівання до 60°C та інтенсивного збовтування. Передвикористанням препарат охолоджують до температури тіла.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з5‑фторурацилом “Ебеве” необхідно додержуватися правил безпеки:користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами іодноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеномудля цих цілей приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизовіоболонки. Якщо ж це трапилося, їх ретельно промивають водою з милом. Припотраплянні розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістюводи і негайно звернутися за медичною допомогою.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Пропасниця.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часті (> 10%). Лейкопенія і тромбоцитопенія. Необхіднододержуватися описаних нижче запобіжних заходів.

Часті (> 1% – < 10%). Агранулоцитоз, анемія, пригнічення функціїкісткового мозку.

З боку імунної системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Алергічні реакції.

Метаболічні розлади

Поодинокі (< 0,01%). Ризик розвитку тяжких і тривалих побічнихреакцій невдовзі після початку лікування фторурацилом найвищий у пацієнтів знизькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якоїпричини, зокрема, внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енилурацилу абопротивірусного препарату сорувідину). Рекомендується контролювати активністьДПД на початку лікування.

З боку нервової системи

Часті (> 1% – < 10%). Можливий транзиторний оборотнийцеребральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомостіі екстрапірамідні рухові і кортикальні розлади. Зазвичай зазначені явищазникають після відміни препарату.

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Сонливість.

Поодинокі (< 0,01%). Повідомлялося про випадки лейкоенцефалопатії,оборотної при негайній відміні фторурацилу. Ризик розвитку лейкоенцефалопатіївищий у пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази. Для діагностикилейкоенцефалопатії доцільно застосовувати метод дифузійно зваженої томографії.При комбінованій хіміотерапії (зокрема фторурацилом у поєднанні з мітоміцином Сабо цисплатином) відмічалися випадки інфаркту головного мозку.

Офтальмологічні розлади

Рідкі (> 0,01% – < 0,1%). Кон’юнктивіт, надмірне сльозовиділення,дакріостеноз, порушення зору, фотофобія, неврит зорового нерва.

З боку серцевої системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Біль у грудях, ішемія, відхилення наЕКГ, дисфункція лівого шлуночка.

Рідкі (> 0,01% – < 0,1%). Інфаркт міокарда.

Поодинокі (< 0,01%). Кардіогенний шок.

Судинні розлади

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Носові кровотечі, артеріальна гіпотензія,тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часті (> 10%). Запалення слизових оболонок (зокрема, стоматит,езофагіт, фарингіт, проктит).

Часті (> 1% – < 10%). Діарея, нудота, блювання. Анорексія.

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Виразки шлунково-кишкового тракту,шлунково-кишкові кровотечі.

Поодинокі (< 0,01%). Ушкодження клітин печінки. Летальний некрозпечінки.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Часті (> 1% – < 10%). Алопеція (оборотна).

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Дерматит, зміни шкіри (зокрема, сухістьшкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипи, свербіж, фоточутливість, шкірніалергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація у виглядісмуг поблизу вен, зміни нігтів, випадання нігтів). Незвичним ускладненням приболюсному введенні високих доз і при тривалих безперервних інфузіях фторурацилує синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Некроз носових кісток.

З боку нирок і сечовивідної системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Порушення сперматогенезу і овуляції.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Нечасті (> 0,1% – < 1%). Утома.

Лабораторні показники

Поодинокі (< 0,01%). Відмічалися поодинокі випадки збільшенняпротромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину.

Передозування.

Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативнихпрепаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначати діазепамвнутрішньовенно у малих дозах (наприклад, починаючи з 5 мг) при постійномумоніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвиткуагранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразкишлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Лікування

Специфічний антидот фторурацилу невідомий. З профілактичною метоюможуть/повинні застосовуватися трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарногоконцентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а такожкоригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немаєпотреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомогабільш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень.Подальше лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годуваннягруддю.

Ефекти при монотерапії фторурацилом у період вагітності вивчені недостатньо.При лікуванні фторурацилом у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами іпроменевою терапією були відмічені як випадки народження дітей з вадамирозвитку, так і випадки народження здорових дітей, незважаючи на застосуванняфторурацилу в перший триместр вагітності.

Дослідження на різних видах тварин показали, що фторурацил єтератогенним і фетотоксичним, а також несприятливо впливає на фертильність.

5‑фторурацил “Ебеве” не рекомендується призначати в періодвагітності, особливо в перший триместр. У кожному окремому випадку необхідноретельно зважувати очікувану користь для матері і потенційний ризик для плоду.

Невідомо, чи виділяється фторурацил з жіночим молоком. У періодлікування фторурацилом годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Рекомендації щодо лікування фторурацилом дітей не розроблені.

Особливості застосування.

Лікування 5-фторурацилом “Ебеве” повинно здійснюватися під наглядомкваліфікованого лікаря-онколога, що має досвід застосування потужнихантиметаболітів. Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвиваєтьсялейкопенія. Мінімальна кількість лейкоцитів зазвичай спостерігається в періодміж сьомим і чотирнадцятим днями першого курсу терапії, але іноді мінімум можеспостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується дотридцятого дня.

Рекомендується щодня контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів іприпиняти лікування у разі зниження кількості тромбоцитів до рівня < 100× 10⁹/л, а лейкоцитів – < 3 × 10⁹/л. Призменшенні кількості лейкоцитів нижче 2 × 10⁹/л, особливо принаявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів улікарняний ізолятор і вживати заходів для запобігання розвитку системнихінфекцій.

Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматитуабо виразок ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок шлунково-кишковоготракту, кровотечі з шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечах ікрововиливах будь-якої локалізації.

Фторурацил має вузький “коридор безпеки” – різниця між терапевтичними ітоксичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичногоефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів іпідбирати дози.

Фторурацил необхідно з обережністю призначати хворим з порушеннямифункції нирок або печінки, а також жовтяницею. Обережність також необхідна прилікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль угрудях, а також хворим з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. У разітяжких кардіотоксичних ефектів лікування фторурацилом необхідно припинити.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високогоризику (які одержували високі дози променевої терапії на ділянку тазу,алкілуючі препарати, а також які перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).

Під час лікування фторурацилом і протягом 3 місяців після закінченнятерапії пацієнти (і чоловіки, і жінки) повинні користуватися відповіднимиконтрацептивними засобами.

Здатність впливати на швидкість реакції прикеруванні автотранспортом або іншими механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості, 5‑фторурацил “Ебеве” можевпливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші видивзаємодій.

У медичній літературі описується комбінована терапія фторурацилом упоєднанні з кальцію фолінатом (фоліновою кислотою). При такій комбінованійтерапії фторурацил може спричиняти більш тяжкі побічні ефекти, зокрема, тяжкудіарею.

Ефективність і токсичність терапії збільшується у разі застосуванняфторурацилу в поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (циклофосфамідом,вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-αабо фоліновою кислотою.

При комбінованій терапії у поєднанні з іншими препаратами, щопригнічують функцію кісткового мозку, необхідна корекція доз фторурацилу.Зниження доз також може бути потрібно у разі супутньої або попередньоїпроменевої терапії. Кардіотоксичність антрациклінів може посилюватися при комбінованомузастосуванні з фторурацилом.

Перед або під час лікування фторурацилом не можна прийматиамінофеназон, фенілбутазон і сульфонаміди.

При супутньому призначенні алопуринолу токсичність і ефективністьтерапії фторурацилом можуть знижуватися.

Хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін та ізоніазид можутьпідвищувати ефективність терапії фторурацилом.

Фторурацил послаблює загальні захисні механізми організму, тому імуннавідповідь знижується. Застосування живих вакцин у період лікування фторурациломможе призвести до посиленої реплікації вірусу.

Повідомлялося про розвиток гемолітико-уремічного синдрому післятривалого лікування фторурацилом у поєднанні з мітоміцином.

Циметидин може підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові.

Метронідазол може підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові іпосилювати токсичні ефекти.

Левамізол може посилювати гепатотоксичність фторурацилу.

Тіазиди можуть посилювати мієлотоксичність протипухлинних препаратів.

Вінорельбін у поєднанні з фторурацилом і фоліновою кислотою можеспричиняти серйозні запалення слизових оболонок.

Гемцитабін може збільшувати системну експозицію фторурацилу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фторурацил – протипухлинний засіб з групи антиметаболітів. Якантагоніст піримідину він порушує синтез ДНК і таким чином інгібує поділклітин. Сам фторурацил не має антинеопластичної активності. Протипухлинна діяпроявляється в організмі після ферментної трансформації фторурацилу вфосфорильовані форми – 5-фторуридин і 5‑фтордезоксиуридин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Спостерігається велика інтер- і інтраваріабельність показниківабсорбції фторурацилу з шлунково-кишкового тракту після перорального прийому.Фторурацил також піддається метаболізму “першого проходження” у печінці. Біодоступністьфторурацилу становить 0-80%.

Допускається лише внутрішньовенне і внутрішньоартеріальне введенняфторурацилу.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення фторурацил розподіляється в організмі,особливо у швидко проліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизоваоболонка шлунково-кишкового тракту і новоутворення. Фторурацил проникає черезгематоенцефалічний і плацентарний бар’єри.

Об’єм розподілу фторурацилу становить 0,12 л/кг маси тіла, зв’язуванняз білками плазми крові становить приблизно 10%.

Біотрансформація

Метаболізм фторурацилу відбувається в печінці і подібний до метаболізмуурацилу. Відбувається швидка ферментна трансформація фторурацилу в активнийметаболіт дигідро-5‑фторурацил, період напіввиведення якого значнобільший за період напіввиведення фторурацилу. При метаболізації такожутворюються нетоксичні сполуки – діоксид вуглецю і сечовина.

Елімінація

Середній період напіввиведення фторурацилу з плазми крові становить10-20 хвилин і залежить від дози. Через 3 години після внутрішньовенноговведення незмінений фторурацил у плазмі крові не виявляється.

Фторурацил виводиться переважно через легені у вигляді діоксиду вуглецю(60-80%). Також фторурацил виводиться через нирки у вигляді незміненої вихідноїсполуки (7-20%), приблизно 90% протягом першої години. Нирковий кліренсфторурацилу становить приблизно 170-180 мл/хв. У пацієнтів з порушеннямифункції нирок фторурацил виводиться повільніше.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтийрозчин.

Несумісність.

5‑фторурацил “Ебеве” необхідно розводити 0,9% розчином натріюхлориду або 5% розчином глюкози.

Не було виявлено несумісності з жодним з випробуваних розчинів-носіїв.

Сумісність у Кальціумфолінатом “Ебеве"

Суміш 1000 мг Кальціумфолінату “Ебеве” (100 мл Кальціумфолінату “Ебеве”10 мг/мл), 5000 мг 5‑фторурацилу “Ебеве” (100 мл 5‑фторурацилу“Ебеве” 50 мг/мл) і 40 мл 0,9% розчину натрію хлориду в інфузійному насосі(приміром типу “Easy pump") є стабільною при кімнатній температуріпротягом 48 год.

Інформація про можливість змішування 5‑фторурацилу “Ебеве” зіншими лікарськими засобами відсутня. Тому 5‑фторурацил “Ебеве” не можназмішувати з іншими лікарськими препаратами (зокрема з фолінатом кальцію іншихвиробників).

Термін придатності.

5-фторурацил “Ебеве” в оригінальній упаковці – 2 роки.

Розчини для інфузій з концентрацією 0,35 мг/мл і 15,0 мг/мл,приготовлені шляхом розведення 5‑фторурацилу “Ебеве” 5% розчином глюкозиабо 0,9% розчином натрію хлориду, є хімічно і фізично стабільними протягом 28діб у разі зберігання в холодильнику або при кімнатній температурі в захищеномуабо незахищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовуватинегайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном іумовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберіганнярозчину не повинен перевищувати 24 год при температурі 2-8°C, якщо тільки вінне готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці притемпературі 15- 25°C. Не охолоджувати і не заморожувати!