ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

КАРБОПЛАТИН “ЕБЕВЕ"

(Carboplatin “Ebewe")

Загальна характеристика:

міжнародна назва: carboplatin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або майже безбарвнийрозчин;

склад: 1 мл препарату містить 10 мг карбоплатину;

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфат безводний, натрію гідроксид,вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Карбоплатин “ЕБЕВЕ” – протипухлинний засіб, який являєсобою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активністькарбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин,незалежно від їхньої локалізації. Механізм його протипухлинної дії пов’язаний зпригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини.Здатність препарату спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів пов’язанатакож з його впливом на імунну ситуему організму.

Дослідженняметодом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якіснусхожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин,спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з “ефектомвкорочення ДНК". Також він спричиняє утворення міжниткових івнутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика. При внутрішньовенному введенні карбоплатинуспостерігається лінійна залежність між дозами і концентраціями загальної івільної ультрафільтрабельної платини у плазмі крові. Залежність між дозами іплощею під фармакокінетичною кривою для загальної платини також є лінійною.

При введенні препарату протягом 4 днів поспіль накопичення карбоплатинув плазмі крові не спостерігалося.

Термінальніперіоди напіввиведення вільної ультрафільтрабельної платини і карбоплатину влюдини становлять, відповідно, приблизно 6 год і 1,5 год. Під час початковоїфази вільна ультрафільтрабельна платина присутня переважно у виглядікарбоплатину. Термінальний період напіввиведення загальної платини з плазмикрові становить понад 24 - 40 год і більше. Приблизно 87% платини в плазмікрові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

Карбоплатинвиводиться переважно із сечею (за 24 години виводиться приблизно 70% платини).Більшість платини екскретується у перші 6 годин.

Загальний інирковий кліренси вільної ультрафільтрабельної платини корелюють зі швидкістюклубочкової фільтрації, але не канальцевої секреції.

Показання для застосування. Карбоплатин “Ебеве” застосовується у виглядімонотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікуванняепітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів.

Спосіб застосування та дози. Дорослим пацієнтам, які раніше нелікувалися, за умови нормальної функції нирок карбоплатин вводиться у дозі 400мг/м² поверхні тіла шляхом коротких внутрішньовенних інфузій(тривалістю 15-60 хвилин). Курси терапії можуть повторюватися з інтервалами 4тижні. Пацієнтам, що належать до групи ризику (яким раніше призначали препаратиз активною мієлосупресивною дією і/або променеву терапію, а також хворим іззагальним поганим станом здоров’я), карбоплатин призначається у початковій дозі300-320 мг/м² поверхні тіла. При наявності у пацієнтів порушеньфункції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до швидкостіклубочкової фільтрації. Відповідні рекомендації наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Дози також можуть бути розраховані за допомогою формули Кальверта,виходячи з швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичноюкривою (ППК). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальвертарозраховуються у мг, а не мг/м².

Таблиця 2

Специфічні рекомендації щодо доз для дітей надати неможливо черезнестачу відповідних даних. При лікуванні літніх пацієнтів (віком понад 65років) дози повинні коригуватися залежно від їхнього загального стану здоров’я.При лікуванні пацієнтів літнього віку (понад 60 років) дози карбоплатинуповинні коригуватися залежно від їхнього загального стану здоров’я.

Інструкції персоналу

Карбоплатин“Ебеве” вводять шляхом коротких внутрішньовенних інфузій тривалістю 15-60хвилин після розведення 5% розчином глюкози до концентрації карбоплатину 0,4мг/мл.

ОскількиКарбоплатин “Ебеве” не містить антибактеріальних консервантів, розчини дляінфузій можна зберігати при температурі 2-8°C не більше 24 годин. Змікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.

Карбоплатин неможна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмінієвічастини, або через голки, що містять алюміній, оскільки у цьому разі можливезниження його протипухлинної активності.

Набирати розчин зфлакону слід безпосередньо перед використанням.

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакону.

При маніпуляціяхз препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками.

Карбоплатин неможна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмієві частиниабо через голки, що містять алюміній, оскільки у цьому разі можливо зниженняйого протипухлинної активності.

Побічна дія.

Інфекції та інвазії

Непоширені (>0,1% – <1%). Інфекційні ускладнення.

Побічні ефекти з боку системи кровотворення і лімфатичної системи

Дуже поширені (>10%). Мієлосупресія є дозолімітуючим фактором прилікуванні карбоплатином. При монотерапії карбоплатином у максимальнопереносимих дозах тромбоцитопенія (мінімальна кількість тромбоцитів < 50× 10⁹/л) спостерігається приблизно у 25% пацієнтів. Кількістьтромбоцитів у крові звичайно знижується до мінімуму через 14-21 день івідновлюється протягом 35 днів після введення препарату.

Пригніченняфункції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів зпорушеннями функції нирок, хворих, які раніше одержували хіміо- і/або променевутерапію, з поганим загальним станом здоров’я і віком старше 65 років.

У разімонотерапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністювведення мієлосупресія звичайно є оборотною і некумулятивною.

Лейкопенія відзначається приблизно у 14% пацієнтів. Відновленнякількості лейкоцитів звичайно відбувається дещо повільніше порівняно зтромбоцитами – протягом 42 днів після введення препарату (мінімальна кількістьлейкоцитів спостерігається через 14-28 днів). Нейтропенія (кількістьгранулоцитів < 1 × 10⁹/л) відзначається приблизно у 20%пацієнтів. Анемія з рівнями гемоглобіну < 11 г/дл розвивається більш ніж удвох третин пацієнтів з нормальними вихідними показниками.

Лікуваннякарбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитівстановить 100 000 в 1 мкл, а лейкоцитів – 4 000 в 1 мкл. Якщо ж кількістьклітин менше цих рівнів, необхідно призупиняти терапію до відновленнянормальних значень показників (звичайно через 5 – 6 тижнів). У тяжких випадкахможе бути необхідною підтримуюча трансфузійна терапія. Щоб уникнути глибокоїмієлосупресії, повторні курси лікування карбоплатином не слід проводити ранішеніж через 4 тижні.

Побічні ефекти з боку імунної системи

Поширені (>1% – <10%). Як і інші препарати, що містять платину,Карбоплатин “Ебеве” може спричинювати алергічні реакції, зокрема еритематозні висипання,свербіж і пропасницю. В таких випадках призначають відповідне підтримуючелікування.

Метаболічні розлади

Дуже поширені (>10%). Аномальні результати функціональних печінковихтестів (звичайно відхилення незначні або середні) відзначаються приблизно утретини пацієнтів з нормальними вихідними показниками. Підвищення рівня лужноїфосфатази спостерігається частіше, ніж рівнів АЛТ, АСТ або загальногобілірубіну. В більшості випадків в процесі терапії відбувається спонтаннарегресія відхилень.

Непоширені (>0,1% – <1%). Після терапії карбоплатином можевідзначатися зниження рівнів електролітів сироватки крові (натрію, магнію,калію і кальцію), однак ці відхилення не такі значні, щоб спричинити появуклінічних ознак або симптомів.

Побічні ефекти з боку нервової системи

Поширені (>1% – <10%). Периферична невропатія розвивається у 4%пацієнтів. У більшості з цих хворих симптоми нейротоксичного ураженняобмежуються парестезією і зниженням глибоких сухожильних рефлексів. Частота ітяжкість побічних ефектів вища в осіб похилого віку і пацієнтів, що ранішелікувалися цисплатином. Парестезія, наявна до початку терапії карбоплатином(зокрема спричинена попередньою терапією цисплатином), може посилюватися впроцесі лікування карбоплатином.

Можлива зміна смакових відчуттів. Можливі галюцинації, тривоги істрахи.

Поодинокі (>0,01% – <0,1%). Транзиторні порушення зору, інколитранзиторне зниження гостроти зору. Ці порушення звичайно асоціюються зтерапією високими дозами і відзначаються у хворих з порушеннями функції нирок.Можливі галюцинації, тривога і жахи.

Побічні ефекти з боку органів слуху

Дуже поширені (>10%). Субклінічне зниження гостроти слуху (виходячиз результатів аудіологічних обстежень) в діапазоні високих частот (4000-8000Гц) відзначається у 15% пацієнтів. Однак клінічні симптоми, переважно шум увухах, спостерігаються лише в 1% хворих. При лікуванні карбоплатином пацієнтівзі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином їх слух може щепогіршитися.

Побічні ефекти з боку судинної системи

Непоширені (>0,1% – <1%). Геморагічні ускладнення (звичайно нетяжкі).

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені (>10%). Нудота без блювання спостерігається приблизноу 15% пацієнтів. Блювання відзначається більш ніж у половини пацієнтів(приблизно у 20% з них – тяжке блювання). Зазначені симптоми звичайно минаютьпротягом 24 годин після введення карбоплатину. Вони можуть бути послаблені задопомогою антиеметиків. Приблизно у 20% хворих нудота і блювання не виникають.

Поширені (>1% – <10%). Діарея або запор виникають у 6% і 4%пацієнтів відповідно.

Дерматологічні побічні ефекти

Поширені (>1% – <10%). Алопеція.

Побічні ефекти з боку м’язово-скелетної системи і з’єднувальної тканини

Поширені (>1% – <10%). Астенія.

Побічні ефекти з боку нирок і сечовидільної системи

Дуже поширені (>10%). Нефротоксичні ефекти зазвичай не вимагаютьзапобіжних заходів на зразок гідратації великим об’ємом рідини або форсованогодіурезу. При терапії карбоплатином можливе підвищення рівнів сечовини і креатинінув сироватці крові, а також зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв, щосвідчить про порушення функції нирок. Частота і тяжкість нефротоксичних ураженьможе бути більшою серед пацієнтів з наявними порушеннями функції нирок. Точноне з’ясовано, чи може відповідна гідратація запобігти таким ефектам. Призначних відхиленнях результатів ниркових тестів необхідно знижувати дози абоприпиняти терапію карбоплатином.

Гіперурикеміяспостерігається приблизно у 25% пацієнтів. Для зменшення концентрації сечовоїкислоти у сироватці крові може застосовуватися алопуринол.

Поодинокі (>0,01% – <0,1%). Гемолітико-уремічний синдром. Булизафіксовані випадки гематурії і появи набряків. Гіперурекемія спостерігається уприблизно 25% пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватцікрові може застосовуватися алопуринол.

Побічні ефекти загального характеру

Поширені (>1% – <10%). Озноб і пропасниця, головний біль,порушення смаку.

Місцеві реакції

У місцях ін’єкцій можуть виникати еритема і біль.

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату або інших сполук платини.

Вагітність і лактація.

Тяжка мієлосупресія.

Порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30мл/хв).

Порушення слуху.

Передозування. Специфічний антидот карбоплатину невідомий. Припередозуванні можна очікувати тяжке пригнічення функції кісткового мозку, атакож порушення функції печінки та нирок. Терапія – симптоматична іпідтримуюча. Гемотрансфузії та пересадка кісткового мозку можуть допомогтизменшити інтенсивність побічних ефектів з боку системи крові.

Особливості застосування. Лікування Карбоплатином “Ебеве” має здійснюватисяпід наглядом лікаря-онколога в умовах стаціонару за наявності засобів дляадекватного моніторингу стану пацієнта.

Перед введеннямкарбоплатину і регулярно в процесі терапії необхідно визначати кількістьформених елементів крові, виконувати функціональні ниркові і печінкові тести, атакож проводити неврологічні обстеження і контроль функції слуху.

Мієлосупресивнадія карбоплатину сильно залежить від його ниркового кліренсу. Більш тяжке ітривале пригнічення функції кісткового мозку звичайно спостерігається упацієнтів з порушеннями функції нирок, а також у хворих, які одержують супутнютерапію нефротоксичними препаратами. Тому перед початком і в процесі лікуваннякарбоплатином необхідно ретельно оцінювати функцію нирок. Звичайно тривалістьінтервалів між курсами терапії повинна бути не менше 4 тижнів. Введеннякарбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію і анемію. Рекомендуєтьсящотижнево контролювати кількість формених елементів у периферичній крові івідповідним чином коригувати дози. При комбінованій терапії карбоплатином таіншими препаратами з мієлосупресивною дією необхідно ретельно підбирати дози ічас введення з метою мінімізації адитивних небажаних ефектів. Пацієнти з тяжкимпригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати трансфузійної терапії.

Премедикаціяантиеметиками може допомогти зменшити частоту й тяжкість нудоти і блювання,спричинених карбоплатином.

При лікуваннідуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень,асоційованих з нефротоксичними ураженнями.

Як і іншілікарські засоби, що містять сполуки платини, Карбоплатин “Ебеве” може викликатиалергічні і анафілактичні реакції через декілька хвилин після введення. У такихвипадках призначається відповідна підтримуюча терапія.

Дослідження показали, що карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo.Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджувався, однак інші сполуки зісхожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

Вагітність і лактація

Не з’ясовано,наскільки безпечним є застосування карбоплатину в період вагітності. Результатидосліджень на щурах свідчать про ембріотоксичну і тератогенну дію карбоплатину,тому препарат не можна застосовувати в період вагітності.

Невідомо, чи екскретується карбоплатин з материнським молоком. Томуйого не можна призначати в період лактації.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно відіндивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керуватитранспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При комбінованій терапії карбоплатином у поєднанніз іншими мієлосупресивними препаратами пригнічення функції кісткового мозкупосилюється.

Враховуючи нефротоксичну дію карбоплатину, не рекомендуєтьсязастосовувати його у поєднанні з аміноглікозидами та іншими нефротоксичнимилікарськими засобами.

Карбоплатин неслід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскількивони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію карбоплатину.Експериментально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом івіндесином.

Несумісність

При контактікарбоплатину з алюмінієм може випадати осад.

Умови та термін зберігання. Зберігати в упаковці виробника у захищеномувід світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.

Термін придатності препарату – 3 роки.

Після розведення5% розчином глюкози розчин для інфузій є фізично й хімічно стабільним протягом24 годин у разі зберігання при температурі 2-8°C або при кімнатній температурі(15-25°C). З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовуватинегайно. Якщо розчин для інфузій не вводиться відразу ж, за терміном і умовамийого зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчинузвичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°C, якщо тількивін не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.