ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІФЕНД

(VFEND(R))

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: voriconazole; (2R, 3S) -2 -(2,4-дифлюорофеніл)-3-(5-флюоро-4-піримідил)-1-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бутанол;

основніфізико-хімічні властивості: білі або майже білітаблетки, вкриті оболонкою, стандартної круглої форми, опуклі, маркованітисненням (напис “VOR 50” з одного боку і “Pfizer” – з іншого) – для таблеток50 мг; білі або майже білі таблетки, вкриті оболонкою, капсулоподібної форми,марковані тисненням (напис “VOR 200” з одного боку і “Pfizer” – з іншого) длятаблеток 200 мг;

склад: 1 таблетка містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль пептизований, натріюкроскармелоза, повідон, магнію стеарат, вода очищена; оболонка: Opadri^(R)білий (OY-LS-28914): гіпромелоза, титану діоксид (Е171), лактози моногідрат,гліцеролу триацетат.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Протигрибковий препарат для системного застосування. Похідне триазолу Код АТСJ02A C03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Вориконазол in vitro маєширокий спектр антимікотичної активності щодо видів Candida (включаючирезистентні до флуконазолу C.cruzei та резистентні штами C.Glabrata іC.ablicans), а також фунгіцидної активності проти всіх досліджених видівAspergillus. Крім того, вориконазол in vitro має фунгіцидну активність протипатогенних грибків, включаючи Scedosporiun або Fusarium, які є малочутливими доіснуючих протигрибкових засобів. Механізм дії полягає в інгібуванні залежноговід цитохрому Р450 14a-стерин-деметилювання, основної ланки біосинтезуергостерину у грибків.

Клінічна ефективність вориконазолу була доведена щодо видівAspergillus, включаючи A. ftavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.nidulans; видів Candida, включаючи C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis, C. tropicalis та C. dubliniensis, C. inconspicua, C.guilliermondii, видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. Prolificans,та видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, в лікуванні яких ефективний вориконазол(часткова або повна ефективність) включають поодинокі випадки захворювання, щоспричинені видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus,видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi,Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включаючи P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та видамиTrichosporon, включаючи T. beigelli.

Була виявлена активність in vitro щодо патогенних штамів видівAcremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum,причому більшість штамів пригнічувалася концентраціями вориконазолу 0,05–2мкг/мл.

Була виявлена активність in vitro щодо збудників видів Curvularia таSporothrix, але клінічне значення цієї активності нез’ясоване.

У дослідженнях виявлена кореляція між мінімальними інгібуючимиконцентраціями та ефективністю при експериментальних мікозах. Однак в клініцінаявність кореляції між мінімальними інгібуючими концентраціями і результатамилікування не встановлено. Крім того, не виявлена кореляція і між плазмовимиконцентраціями та результатами лікування. Це є типовим для антимікотичнихзасобів – похідних азолу.

Виявлені патогенні штами із зниженою чутливістю до вориконазолу. Протепідвищення мінімальних інгібуючих концентрацій не завжди корелює з результатамилікування, а ефективність терапії може спостерігатися у пацієнтів, інфікованихзбудниками, що резистентні до інших азолів.

Фармакокінетика. Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною у зв’язку знасиченістю його метаболізму. При підвищенні дози спостерігається більш ніжпропорційне зростання його вмісту в організмі. При підвищенні пероральної дозиз 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази на добу спостерігається збільшенняплощі під кривою співвідношення концентрація – час (AUCt) в 2,5 разу. Призастосуванні рекомендованого перорального дозового режиму плазмові концентраціїблизькі до рівноважних, досягаються протягом перших 24 годин після введення.Поза рамками цього режиму кумуляція досягається при застосуванні дози 2 рази надобу, а рівноважні концентрації вориконазолу в плазмі визначаються на 6 день вбільшості осіб.

Вориконазол швидко і майже повністю абсорбується при пероральномуприйомі, а максимальні плазмові концентрації (Cmax) досягаються через 1–2години після введення. Абсолютна біодоступність вориконазолу після пероральногоприйому становить 96%. При багаторазовому прийомі вориконазолу разом із великоюкількістю жирної їжі максимальної концентрації (Cmax) та AUCt зменшуються на34% і 24% відповідно. Абсорбція вориконазолу не зменшується залежно від рНвмісту шлунка.

Рівноважний об’єм розподілу вориконазолу дорівнює 4,6 л/кг, що свідчитьпро екстенсивний розподіл в тканинах. Зв’язування з білками плазми становить58%. Проби спинномозкової рідини виявили наявність вориконазолу у всіхпацієнтів.

Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол метаболізуєтьсяізоформами печінкового цитохрому Р450-CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Індивідуальніособливості фармакокінетики вориконазолу є значними.

Дослідження in vitro вказують, що CYP2C19 значною мірою бере участь убіотрансформації вориконазолу. Цей фермент зазнає генетичного поліморфізму.Гетерозиготні особи з екстенсивним метаболізмом мають в 2 рази вищіконцентрації вориконазолу, ніж їх гомозиготні родичі з екстенсивнимметаболізмом.

Основним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% міченихрадіоізотопом циркулюючих метаболітів в плазмі. Цей метаболіт має мінімальнупротигрибкову активність і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Вориконазол виділяється шляхом печінкового метаболізму, менше 2%введеної дози виділяється у незмінному стані з сечею.Більшість (>94%)загальної радіоактивної мітки виводиться протягом перших 96 годин припероральному шляху введення.

Термінальний період напіврозпаду вориконазолу є дозозалежним істановить приблизно 6 годин при пероральній дозі 200 мг. У зв’язку з нелінійноюфармакокінетикою термінальний період напіврозпаду не прогнозує кумуляцію абоелімінацію вориконазолу.

Позитивної кореляції між середньою, максимальною або мінімальноюплазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю у клінічних дослідженняхне виявлено.

Фармакокінетично-фармакодинамічний аналіз результатів клінічнихвипробувань свідчить про позитивну кореляцію між плазмовими концентраціямивориконазолу та змінами функціональних печінкових проб і порушеннями зору.

При багаторазовому пероральному прийомi Cmaxта AUCt у здорових молодих жінок були вище на 83% і 113% відповідно, ніж уздорових молодих чоловіків (18–45 років). В цьому ж дослідженні будь-якихдостовірних відмінностей Cmax та AUCt між здоровими чоловіками та жінкамипохилого віку (=>65 років) не було виявлено. При багаторазовому пероральномуприйомі Cmax та AUCt у здорових чоловіків похилого віку (=>65 років) буливище на 61% і 86% відповідно, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років).Будь-яких достовірних відмінностей Cmax та AUCt між жінками похилого (=>65років) та молодого (18–45 років) віку не виявлено. Було виявлено взаємозв’язокміж плазмовими концентраціями та віком. Однак характеристики безпекивориконазолу у пацієнтів молодого та похилого віку були тотожними, і томубудь-яка корекція дози залежно від віку не потрібна.

В клінічній програмі випробувань будь-якої корекції дози залежно відстаті не проводилося. Характеристики безпеки та плазмові концентрації учоловіків та жінок були тотожними. Таким чином, корекція дози залежно від статінепотрібна.

Показання для застосування. Лікування:

інвазивного аспергільозу;

тяжких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. crusei);

кандидозу стравоходу;

тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

інших тяжких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші видитерапії або рефрактерні до них.

Профілактикаспалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з лихоманкою та високим ризикомвиникнення грибкової інфекції (алогенна трансплантація кісткового мозку,рецидив лейкозу).

Спосіб застосування та дози. Віфенд, таблетки, вкриті оболонкою, слідзастосовувати не менш ніж за годину до їжі або через годину після їжі.

Застосування для лікуваннядорослих. Терапію слід призначати так, щоб обране дозування Віфенду пероральнозабезпечувало досягнення рівноважних плазмових концентрацій вже на 1 деньлікування.

Враховуючи високу пероральну біодоступність,можливе переведення з внутрішньовенного на пероральне застосування з врахуваннямклінічних показань.

Стартовий дозовий режим (протягом першої доби). Рекомендована дозастановить 400 мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою 40 кг і більше,або 200 мг 2 рази на добу для пацієнтів вагою менше 40 кг.

Підтримуючий дозовий режим (після першої доби). Попередження тяжкоїгрибкової інфекції, тяжкі форми кандидозу та інвазивний аспергильоз, інфекції,що спричинені Scedosporium і Fusarium та інші тяжкі грибкові інфекції, кандидозстравоходу – рекомендована доза становить 200 мг 2 рази на добу перорально дляпацієнтів вагою 40 кг і більше, або 100 мг 2 рази на добу для пацієнтів вагоюменше 40 кг.

З метою визначення етіологічного фактора захворювання збудники повиннібути виділені до початку лікування. Також необхідне попереднє проведеннялабораторних досліджень (серологічних, патогістологічних). Терапію можнарозпочати і до отримання результатів мікробіологічних та лабораторнихдосліджень, проте в цьому випадку після їх одержання лікування повинно бутивідповідно скориговане.

Титрування дози. У разі відсутності адекватного клінічного ефекту,підтримуюча доза може бути збільшена до 300 мг перорально 2 рази на добу. Упацієнтів вагою менше 40 кг пероральна доза може бути збільшена до 150 мг 2рази на добу.

Якщо в пацієнтів відзначається непереносимість високих доз, останніможуть досягатися поетапним збільшенням пероральної дози від 50 мг до 200 мг 2рази на добу (чи до 100 мг 2 рази на добу у пацієнтів вагою менш 40 кг) увигляді підтримуючої дози.

Фенітоїн може застосовуватися разом звориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена від 200 мг до 400мг 2 рази на день перорально (чи від 100 мг до 200 мг 2 рази на добу пероральнодля пацієнтів вагою менше 40 кг).

Рифабутин може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуючадоза вориконазолу збільшена від 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (чивід 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою менше 40кг).

Тривалість лікування визначається клінічними і мікологічнимирезультатами.

Застосування для лікування літніх хворих (осіб похилого та старечоговіку). Для лікування осіб похилого та старечого віку, як правило, корекції дозинепотрібно.

Застосування для лікуванняхворих з порушеннями функції нирок. Фармакокінетика вориконазолу при пероральномуприйомі не змінюється при порушеннях функції нирок. Отже, корекції пероральноїдози для лікування пацієнтів з легкими і важкими порушеннями функції нирокнепотрібно. Вориконазол піддається гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. Присеансі гемодіалізу тривалістю 4 год. виведення вориконазолу в кількостях, щовимагає корекції дози, не відбувається.

Застосування для лікування хворих з порушеннями функції печінки. Змінидозування для пацієнтів з гострим гепатитом, що проявляються підвищеннямпоказників печінкових проб (АлАТ, АсАТ), непотрібно. Однак рекомендуєтьсянаступний моніторинг динаміки печінкових проб.

У пацієнтів зі слабко і помірно вираженими проявами цирозу печінки(Чайлд-Пьюдж А і В), що одержують Віфенд, рекомендується стандартний стартовийдозовий режим, однак підтримуючі дози слід зменшити вдвічі.

Застосування Віфенду в пацієнтів з важкими формами цирозу печінки(Чайлд-Пьюдж С) не вивчалося.

Застосування Віфенду може супроводжуватися підвищенням показниківпечінкових проб і клінічними проявами ураження печінки, зокрема жовтяниці, іможе здійснюватися в пацієнтів з важкими ураженнями печінки тільки у випадку,якщо користь перевищує можливий ризик. У пацієнтів з порушеннями функціїпечінки слід проводити ретельний моніторинг токсичності препарату.

Застосування для лікування дітей. У педіатричній практиці в цілому данідля вибору оптимального дозового режиму обмежені. Однак можна рекомендуватидітям віком від 5 до 12 років – стартовий дозовий режим (протягом першої доби)складає 6 мг/кг кожні 12 годин перорально; підтримуючий дозовий режим (післяпершої доби) складає 4 мг/кг кожні 12 годин (двічі на добу) перорально.

Якщо дитина може проковтнути таблетки, слід застосовувати найближчудозу, кратну цілій таблетці 50 мг. Фармакокінетика і переносимість вищих доз упедіатричній популяції не визначалися.

Підлітки (вік 12–16 років). Дозовий режим аналогічний рекомендованомудля дорослих.

Таблетки Віфенду містять лактозу і їх неслід призначати пацієнтам з рідкими спадковими формами непереносимості лактози,наприклад, при лактозній недостатності Лаппа чи при порушеннях всмоктуванняглюкози і галактози.

Побічна дія. При застосуванні Віфенду найчастішими побічнимиефектами були порушення зору, пропасниця, висипання, нудота, блювання, діарея,головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Вираженість побічнихефектів загалом була слабкою та помірною. Будь-якої значущої залежності данихщодо безпеки від віку, раси або статі пацієнтів не встановлено.

Загальні прояви. Дуже часті – пропасниця, периферичні набряки; часті –пропасниця, астенія, біль у грудях, грипоподібний синдром; рідкі – алергічніреакції, анафілактичні реакції. Серцево-судинна система. Часті – гіпотензія,тромбофлебіт, флебіт; рідкі – передсердна аритмія, брадикардія, тахікардія,шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, суправентрикулярна тахікардія,подовження інтервалу QT, лімфангоїт; дуже рідкі – повна атріовентрикулярнаблокада, блокада ніжки пучка гіса, синусова аритмія, вентрикулярна тахікардія(у тому числі тріпотіння/мерехтіння шлуночків). Травний тракт. Дуже часті –нудота, блювання, діарея, біль у животі; часті – підвищення печінковихфункціональних проб (включаючи АсАТ, АлАТ, лужну фосфатазу, ГГТ, ЛДГ,білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця, хейліт, гастроентерит; рідкі – холецистит,холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність, запор,дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт,печінкова кома; дуже рідкі – псевдомембранозний коліт. Ендокринна система.Рідкі – адрекортикальна недостатність; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм,гіпотиреоїдизм. Кров та лімфа. Часті – тромбоцитопенія, анемія (включаючимакроцитарну, мікроцитарну, нормоцитарну, мегалобластичну, апластичну),лейкопенія, панцитопенія; рідкі – лімфаденопатія, агранулоцитоз, еозинофілія,дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, депресія кісткового мозку.Метаболізм та обмін речовин. Часті – гіпокаліємія, гіпоглікемія; рідкі –гіперхолестеринемія; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм.Опорно-рухова систем. Рідкі – біль у спині; дуже рідкі – артрит. Нервовасистема. Дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, тремор, парестезії,галюцинації, сплутана свідомість, депресія, тривожність, збудження; рідкі –атаксія, набряк мозку, гіпертонус, гіпоестезії, ністагм, синкопе; дуже рідкі –синдром гульєн-барре, окуловестибулярний криз, екстрапірамідний синдром,безсоння, енцефалопатія. Дихальна система. Часті – респіраторнийдистрес-синдром, набряк легенів, синусит. Шкіра та підшкірна клітковина. Дужечасті – висипання; часті – набряк обличчя, свербіж, макулопапулярні висипання,шкірні реакції фоточутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, пурпура;рідкі – лущення, екзема, псоріаз, синдром стівенса-джонсона, кропив’янка; дужерідкі – дискоїдний вовчаковий еритематоз, мультиформна еритема, токсичнийепідермальний некроліз. Органи чуття. Дуже часті – порушення зору (включаючипорушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення, зміни кольоросприйняття,фотофобія); рідкі – блефарит, неврит зорового нерва, набряк диска зоровогонерва, склерит, диплопія, порушення смакової чутливості, погіршення слуху, шуму вухах; дуже рідкі – крововиливи у сітківку, помутніння рогівки, атрофіязорового нерва. Сечостатева система. Часті – збільшення рівня креатиніну,гостра ниркова недостатність, гематурія; рідкі – нефрит, альбумінурія,збільшення рівня азоту сечовини; дуже рідкі – нирковий тубулярний некроз.

Порушення зору. Порушення зору(порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміникольоросприйняття або фотофобія) при лікуванні вориконазолом спостерігаютьсячасто. Порушення зору були минущі та повністю оборотні, більшість з нихспонтанно зникала протягом 60 хвилин. Існують дані про послаблення їх проявівпри подовженні лікування вориконазолом. Порушення зору загалом булислабковиражені, дуже рідко вони були приводом для припинення лікування та немали довготривалих наслідків. Порушення зору можуть бути пов’язані з вищимиконцентраціями в плазмі та/або збільшенням дози.

Механізм дії препарату в цьому випадку невідомий, хоча найбільшімовірним місцем дії є сітківка. В дослідженні впливу вориконазолу на функціїсітківки у здорових добровольців вориконазол викликав зменшення амплітуди хвильна електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ відображає електричні процеси в сітківці. ЗміниЕРГ не зазнавали прогресу протягом 29 днів лікування і повністю зникали післявідміни вориконазолу.

Дерматологічні реакції. Дерматологічніреакції часто відзначалися у пацієнтів, що отримували вориконазол при клінічнихвипробуваннях, але у цих пацієнтів були важкі захворювання і вони отримувализначну кількість супутніх препаратів. У більшості випадків висипи були слабкоабо помірно виражені. Важкі шкірні реакції, включаючи синдромСтівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему,під час лікування Віфендом зустрічалися дуже рідко.

При виникненні висипів пацієнтів слід постійно контролювати, а припрогресуванні симптомів необхідно відмінити лікування Віфендом.

Печінкові функціональні проби. Дослідженнятоксичності вориконазолу з використанням багаторазових доз свідчать про йогоосновний вплив на печінку. Загальна частота клінічно значущих змін трансаміназв клінічній програмі лікування вориконазолом становила 13,4% (200/1493) осіб,що отримували вориконазол. Зміни печінкових функціональних проб можуть бутипов’язані з високими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози. Більшістьз цих змін приходила до норми при продовженні лікування без будь-якої корекціїдози або після припинення лікування. Прийом вориконазолу зрідка пов’язаний ізвипадками важких токсичних уражень печінки у пацієнтів з наявністю іншої важкоїпатології. Ці випадки включають розвиток жовтяниці та дуже рідко – гепатиту іпечінкової недостатності, що призводить до летальних наслідків.

Тривалість лікування. Залежить від перебігуі тяжкості захворювання.

Дослідження безпеки, генотоксичності чи канцерогенного потенціалу невиявили будь-якого специфічного ризику для людини.

Протипоказання. Віфенд протипоказаний пацієнтам звідомою гіперчутливістю до вориконазолу чи до будь-якого з компонентівпрепарату.

Передозування. Випадкові передозування буливідзначені у дітей, які отримали п’ятикратну рекомендовану внутрішньовенну дозувориконазолу. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобіютривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у разі передозування рекомендуєтьсяпроводити симптоматичну терапію.

Вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. Припередозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу зорганізму.

Особливості застосування. Гіперчутливість. При призначенні Віфендупацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. Застосування деякихазолів, в тому числі Віфенду, може супроводжуватися подовженням інтервалу QT наЕКГ. Спостерігалися поодинокі випадки тріпотіння/мерехтіння шлуночків на фонізастосування Віфенду. У хворих, які мали такі фактори ризику, як застосуванняхіміотерапевтичних препаратів з кардіотоксичною дією, кардіоміопатією, гіпокаліємією,або застосування препаратів, що здатні спричинити гіпокаліємію, ці проявипризводили до серйозних порушень. Тому застосовувати Віфенд для лікуванняхворих з вищеназваними факторами ризику слід з обережністю.

Токсичний впливна печінку. Приодноразовому пероральному прийомі (200 мг) AUC_t у пацієнтів зцирозом печінки легкого та середнього ступеня (Чайлд-Пьюдж А і В) була на 233%вище, ніж в осіб з нормальною функцією печінки, зв’язування вориконазолу збілками плазми не змінювалося залежно від ступеня порушень функції печінки.

При багаторазовому пероральному прийомі у пацієнтів, що отримувалипідтримуючу дозу 100 мг 2 рази на день, з цирозом печінки середнього ступеня(Чайлд-Пьюдж В) показники AUC_t були подібні як і в осіб, щоотримували 200 мг 2 рази на добу, з нормальною функцією печінки. Будь-якіфармакокінетичні дані у пацієнтів з цирозом печінки тяжкого ступеня(Чайлд-Пьюдж С) відсутні. Відзначені рідкі випадки розвитку важких ураженьпечінки при застосуванні Віфенду (включаючи клінічно виражений гепатит,холестаз і фульмінантні форми печінкової недостатності, у тому числі злетальним наслідком). Подібні реакції відзначалися переважно в пацієнтів знаявністю важких супутніх захворювань (в основному злоякісних захворюванькрові). Минущі ураження печінки, включаючи гепатит і жовтяницю, фіксувалися впацієнтів без супутніх факторів ризику. Порушення функції печінки звичайнонормалізувалися при припиненні лікування.

Моніторинг функцій печінки. Хворим, якіотримують Віфенд, рекомендується періодично визначати показники функції печінкиі рівень білірубіну. У разі появи проявів порушення функції печінкизастосування Віфенду слід припинити.

Вплив на нирки. При одноразовому пероральному прийомі (200 мг) в осіб знормальною фукцією нирок та у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього(кліренс креатиніну 41–60 мл/хв.) та важкого (кліренс креатиніу <20мл/хв.)ступеня фармакокінетика вориконазолу залежно від ступеня порушень функції нирокдостовірно не змінювалася, зв’язування вориконазолу з білками плазми булооднаковим у пацієнтів з різним ступенем порушень функції нирок.

У тяжко хворих пацієнтів у процесі лікування Віфендом відзначавсярозвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти до моменту початку терапіївориконазолом отримували супутнє лікування нефротоксичними препаратами і малистан, що сприяє розвитку порушень функцій нирок.

Моніторинг функцій нирок. Щоб запобігти розвитку порушень функційнирок, слід контролювати показники їх функції, включаючи лабораторну оцінку,особливо рівня сироваткового креатиніну.

Дерматологічні реакції. У процесі лікування Віфендом зрідкаспостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона.З появою висипів необхідно провести моніторинг, а при прогресуванні ураженьлікування Віфендом слід припинити.

Застосування Віфенду може бути пов’язано з розвитком реакцій шкірноїфоточутливості, особливо при тривалій терапії. Слід рекомендувати пацієнтамуникати прямих сонячних променів у процесі лікування.

Застосування в педіатрії. Безпека й ефективність у дітей у віці до 2років не встановлена.

Вагітність та лактація.Відповідні дослідження застосування Віфенду у вагітних жінок відсутні. ТомуВіфенд не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь дляматері, безумовно, не перевищує ризик для плоду.

Жінки дітородного віку повинні завжди застосовувати ефективні засобиконтрацепції під час лікування.

Екскреція вориконазолу з грудним молоком не досліджувалася. Годуваннягруддю повинно бути припинене з початком лікування Віфендом.

Вплив на можливості керувати автомобілем тапрацювати з технікою. Вориконазол може викликати минущі та оборотнізміни зору, включаючи затьмарення, порушення/підвищення зорової чутливостіта/або фотофобію. Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечноїдіяльності, зокрема керування автомобілем та роботи з механізмами під часпрояву зазначених симптомів. Пацієнтам, які приймають Віфенд, не слід керуватиавтомобілем у нічний час.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Вплив інших лікарських препаратів навориконазол. Вориконазол метаболізується ізоформами цитохрому P450 – CYP2C19,CYP2C9 і CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоформ можуть відповіднопідвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Сумісне з Віфендом застосування субстратів CYP3А4 – терфенадину,астемізолу, цизаприду, пімозиду чи хінідину протипоказане, оскільки збільшенняплазмових концентрацій цих лікарських препаратів може сприяти подовженнюінтервалу QT і зрідка – виникненню тріпотіння/мерехтіння шлуночків.

Сумісне з Віфендом застосування рифампіцину, карбамазепіну ібарбітуратів пролонгованої дії (наприклад фенобарбіталу) протипоказане,оскільки ці препарати можуть істотно знижувати плазмові концентраціївориконазолу.

Сумісне застосування Віфенду і ритонавіру (400 мг кожні 12 год.)протипоказано, оскільки ритонавір значимо знижує концентрацію вориконазолу вплазмі.

Сумісне застосування алкалоїдів ріжків(ерготаміну, дигідроерготаміну), що є субстратами CYP3A4, протипоказано, оскількипідвищення плазмових концентрацій цих препаратів може призводити до розвиткуерготизму. Спільне застосування вориконазолу і сиролімусу протипоказане,оскільки вориконазол може істотно підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.

Рифампіцин (індуктор CYP450). Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижуєCmax (максимальну плазмову концентрацію) і AUCt (площа під кривою плазмоваконцентрація/час у межах інтервалу доз) вориконазолу на 93% і 96% відповідно.Спільний прийом вориконазолу і рифампіцину протипоказаний.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450, інгібітор і субстрат CYP3А4).Ритонавір (400 мг 2 рази на добу) зменшував Cmax і AUCt пероральнозастосованого вориконазолу на 62% і 82% відповідно. Вплив менших доз ритонавіруна концентрацію вориконазолу невідомий. Тривале застосування вориконазолу невпливало на Cmax і AUCt ритонавіру. Спільне застосування вориконазолу іритонавіру протипоказане.

Карбамазепін і барбітурати пролонгованої дії (потужні індукториCYP450). Хоча прямих досліджень не проводилося, карбамазепін і фенобарбіталможуть істотно знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Спільний прийомвориконазолу і карбамазепіну або барбітуратів пролонгованої дії протипоказаний.

Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, що підвищує рН шлункового вмісту).Циметидин (400 мг 2 рази на добу) підвищує Cmax і AUCt для вориконазолу на 18%і 23% відповідно. Корекції дози вориконазолу непотрібно.

Ранітидин (підвищує рН шлункового вмісту). Ранітидин (150 мг 2 рази надобу) не виявляв значущого впливу на Cmax і AUCt вориконазолу.

Макролідні антибіотики. Еритроміцин (інгібітор CYP3A4; 1 г 2 рази надобу) і азитроміцин (500 мг 1 раз на добу) не чинять значущого ефекту на C_maxі AUC_t вориконазолу.

Вплив вориконазолу на інші лікарські препарати. Вориконазол інгібуєактивність ізоформ цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9 і CYP3A4. Отже, під впливомвориконазолу можливе збільшення плазмових концентрацій речовин, якіметаболізуються цими ферментами.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид і хінідин (субстрати CYP3A4).Хоча прямих досліджень не проводилося, одночасний прийом вориконазолу зтерфенадином, астемізолом, цисапридом, пімозидом або хінідином протипоказаний,оскільки збільшення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може сприятиподовженню інтервалу Q-T і зрідка – виникненню тріпотіння/мерехтіння шлуночків.

Сиролімус (субстрат CYP3A4). Вориконазол підвищує C_max і AUC_tсиролімусу (2мг одноразово) на 556% і 1014% відповідно. Сумісний прийомвориконазолу і сиролімусу протипоказаний.

Алкалоїди ріжків (субстрат CYP3A4). Хоча прямих досліджень непроводилося, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдівріжків (ерготаміну і дигідроерготаміну) і сприяти розвитку ерготизму. Суміснийприйом вориконазолу й алкалоїдів ріжків протипоказаний.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4). У пацієнтів з пересадженою ниркою встабільному стані вориконазол підвищує C_max і AUC_t циклоспоринуна 13% і 70% відповідно. При початку лікування вориконазолом у пацієнтів, щовже одержують циклоспорин, дозу циклоспорину слід зменшити вдвічі, а його рівнів плазмі постійно контролювати. Підвищення рівнів циклоспорину може призвестидо токсичного впливу на нирки. При припиненні лікування вориконазолом слідпродовжити моніторинг рівнів циклоспорину і підвищувати його дозу занеобхідністю.

Такролімус (субстрат CYP3А4). Вориконазол підвищує C_maxтакролімусу (0,1 мг/кг одноразово) і AUC_τ (область під кривоюплазмова концентрація/час для останньої кількісно можливої оцінки) на 117% і221% відповідно. На початку лікування вориконазолом у пацієнтів, що вжеодержують такролімус, дозу такролімусу слід зменшити до 1/3 початкової дози, айого рівні в плазмі постійно контролювати. Підвищення рівнів такролімусу можепризвести до токсичного впливу на нирки. При припиненні лікування вориконазоломслід продовжувати моніторинг рівнів такролімусу і підвищувати дозу занеобхідністю.

Варфарин (субстрат CYP2C9). Спільне застосування вориконазолу (300 мг 2рази на добу) і варфарину (30 мг одноразово) підвищує максимальнийпротромбіновий час на 93%. При спільному застосуванні вориконазолу і варфаринупотрібен постійний моніторинг протромбінового часу. Інші пероральніантикоагулянти, у т.ч. фенопрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9, CYP3A4).Хоча прямих досліджень не проводилося, вориконазол може підвищувати плазмовіконцентрації кумаринів і тим самим подовжувати протромбіновий час. Якщопацієнтам, які отримують препарати кумаринів, паралельно призначаютьвориконазол, слід з короткими інтервалами проводити визначення протромбіновогочасу і відповідно коригувати дози антикоагулянтів.

Похідні сульфонілсечовини (субстрати CYP2C9). Хоча прямих досліджень непроводилося, вориконазол може підвищувати рівні похідних сульфонілсечовини (ут.ч. толбутаміду, гліпізиду, глібуриду) у плазмі і викликати гіпоглікемію. Приспільному застосуванні рекомендується ретельний моніторинг рівня глюкози вкрові.

Статини (субстрати CYP3A4). Хоча прямих клінічних досліджень непроводилося, було показано, що вориконазол інгібує метаболізм ловастатину invitro (у мікросомах печінки людини). Отже, вориконазол може підвищувати уплазмі рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4. Слід враховувати необхідністькорекції дози статинів при одночасному застосуванні. Підвищення рівнів статинівможе призводити до рабдоміолізу.

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4). Хоча прямих клінічних досліджень непроводилося, було показано, що вориконазол інгібує метаболізм мідазоламу invitro (у мікросомах печінки людини). Отже, вориконазол може підвищувати рівнібензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4 (у т.ч. мідазоламу, триазоламу,алпразоламу) у плазмі і призводити до посилення седативного ефекту.Рекомендується враховувати необхідність корекції дози бензодіазепінів приспільному застосуванні.

Алкалоїди барвінку (субстрати CYP3A4). Хоча прямих досліджень непроводилося, вориконазол може підвищувати рівні алкалоїдів барвінку (у т.ч.вінкристину і вінбластину) у плазмі і приводити до нефротоксичності.Рекомендується враховувати можливість корекції дози алкалоїдів барвінку приспільному застосуванні.

Преднізолон (субстрат CYP3A4). Вориконазол підвищує C_max іAUC_t преднізолону (60 мг одноразово) на 11% і 34% відповідно.Будь-якої корекції дози непотрібно.

Дигоксин (транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном). Вориконазол непроявляє значущого ефекту на C_max і AUC_t дигоксину (0,25мг 1 раз на добу).

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази). Вориконазолне впливає на C_max і AUC_t мікофенолової кислоти (1 гмотилмікофенолату одноразово).

Ефавіренз (ненуклеозидний оборотний інгібітор транскриптази [індукторCYP450, субстрат і інгібітор CYP3А4]). Ефавіренз (400 мг перорально 1 раз надобу) зменшував рівні C_max і AUC_t вориконазолу на 61% і77% відповідно. Вориконазол (400 мг перорально 2 рази протягом першої доби,потім 200 мг перорально 2 рази на добу протягом 8 діб) збільшував рівні C_maxі AUC_t ефавірензу на 38% і 44% відповідно. Спільне застосуваннявориконазолу і ефавірензу протипоказано, оскільки ефавіренз значимо зменшуєконцентрацію вориконазолу в плазмі, а також призводить до збільшенняконцентрації в плазмі ефавірензу.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 і потужний індуктор CYP450). Одночаснийприйом вориконазолу і фенітоїну повинен бути виключений, якщо тільки користь неперевищує ризик. Фенітоїн (300 мг раз на добу) знижує C_max і AUC_tвориконазолу на 49% і 69% відповідно. Вориконазол (400 мг 2 рази на добу)підвищує C_max і AUC_t фенітоїну (300 мг раз на добу) на67% і 81% відповідно. При спільному прийомі фенітоїну і вориконазолу потрібенретельний моніторинг рівнів фенітоїну в плазмі. Фенітоїн може застосовуватисяразом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу підвищується від 200мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 разина добу для осіб вагою менше 40 кг).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). Одночасний прийом вориконазолу ірифабутину повинен бути виключений, якщо тільки користь не перевищує ризик.Рифабутин (300 мг раз на добу) знижує C_max і AUC_tвориконазолу (200 мг 2 рази на добу) на 69% і 78% відповідно. При спільномуприйомі з рифабутином C_max і AUC_t вориконазолу (350 мг 2рази на добу) становлять 96% і 68% відповідно від величин при прийомі самоговориконазолу 200 мг 2 рази на добу. При дозі вориконазолу 400 мг 2 рази на деньC_max і AUC_t становили 104% і 87% відповідно від величинпри прийомі самого вориконазолу 200 мг 2 рази на добу. Вориконазол у дозі 400мг 2 рази на добу підвищує C_max і AUC_t рифабутину на 195%і 331% відповідно. При необхідності спільного прийому рифабутину і вориконазолупідтримуючу дозу вориконазолу слід підвищити від 200 мг до 350 мг перорально 2рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу в осіб вагою менше40 кг). При спільному застосуванні рифабутину і вориконазолу потрібен ретельниймоніторинг гемограми і можливого розвитку побічних ефектів рифабутину(наприклад, увеїту).

Омепразол (інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 і CYP3A4). Омепразол (40мг 1 раз на добу) підвищує C_max і AUC_t вориконазолу на 15%і 41% відповідно. Будь-якої корекції дози вориконазолу непотрібно. Вориконазолпідвищує C_max і AUC_t омепразолу на 116% і 280%відповідно. На початку лікування вориконазолом у пацієнтів, що вже одержуютьомепразол, рекомендується зменшити дозу омепразолу вдвічі. Метаболізм іншихінгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може інгібуватисявориконазолом.

Індинавір (інгібітор і субстрат CYP3A4). Індинавір (800 мг 3 рази надобу) не виявляє значущого ефекту на C_max і AUC_tвориконазолу. Вориконазол не виявляє значущого ефекту на C_max і AUC_tіндинавіру (800 мг 3 рази на добу). Інші інгібітори ВІЛ-протеази (субстрати йінгібітори CYP3A4). Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол можеінгібувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази (у т.ч. саквінавіру,ампренавіру, нелфінавіру). Дослідження in vitro також свідчать, що метаболізмвориконазолу може інгібуватися інгібіторами ВІЛ-протеази. При спільномузастосуванні вориконазолу й інгібіторів ВІЛ-протеази слід проводити ретельниймоніторинг будь-яких проявів лікарської токсичності та/або відсутностіефективності.

Ненуклеозидні інгібітори оборотноїтранскриптази (НІОТ) (субстрати CYP3A4, інгібітори або індуктори CYP450).Дослідження in vitro свідчать, що делавірдин може інгібувати метаболізм вориконазолу.Хоча прямих досліджень не проводилося, метаболізм вориконазолу можеіндукуватися невірапіном. Вориконазол також може інгібувати метаболізм НІОТ. Узв’язку з відсутністю досліджень in vivo потрібен ретельний моніторингбудь-яких проявів лікарської токсичності та/або відсутності ефективності приспільному прийомі вориконазолу і НІОТ.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому,захищеному від світла місці при температурі 15 – 25°С.

Термін придатності – 3 роки.