І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
Алкеран
(Alkeran™)
Загальнахарактеристика:
міжнародна тахімічна назви: мелфалан; 4-[Bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanine.
основніфізико-хімічні властивості: білі або майже білі, округлі, двоопуклі,вкриті оболонкою таблетки з витисненим написом “GX EH3” з одногобоку та “A”- з іншого;
склад: 1 таблеткамістить мелфалану 2 мг;
допоміжніречовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію ангідрид колоїдний,магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид, макрогол.
Форма випуску. Таблетки,вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01AA03.
Фармакологічнівластивості.
Фармакодинаміка.
Мелфалан єбіфункціональною алкілуючою сполукою. Алкілує багато внутрішньоклітиннихмолекул, включаючи ДНК та РНК. Утворює перехресні зв´язки молекули ДНК,що приводить до порушення поділу клітини пухлини або клітини лімфоїдної тканинита її загибелі.
Фармакокінетика.
Абсорбція мелфалану дужерізниться як у часі першої появи препарату в плазмі крові (0–336 хвилин), так ів досягненні пікової концентрації в плазмі (70–630 нг/мл). Біодоступність післявнутрішньовенного введення дози 0,6 мг/кг становить приблизно 56±27%. Період напіввиведеннястановить 90±57 хвилин.
Прийом таблетокАлкерану одразу після їжі сповільнює час досягнення пікової концентраціїпрепарату в плазмі крові та зменшує площу під кривою концентрація/час.
Показання длязастосування.
Таблетки Алкеранузастосовуються для лікування:
- множинноїмієломи;
- пізніхстадій раку яєчників.
Таблетки Алкеран можутьзастосовуватися для лікування:
- карциномимолочної залози: Алкеран як монотерапія або в поєднанні з іншими препаратамивиявляє значний терапевтичний ефект у частини хворих з пізніми стадіями ракумолочної залози. Алкеран також може застосовуватись як доповнення дохірургічного лікування раку молочної залози;
- істинноїполіцитемії: Алкеран ефективний для лікування частини пацієнтів, хворих наістинну поліцитемію.
Спосібзастосування та дози.
Алкеран - цецитотоксичний препарат, що належить до алкілуючих сполук і повинен призначатисялікарем, що має досвід лікування злоякісних хвороб цією групою ліків. У зв’язку з тим, щоАлкеран має мієлосупресивну дію, потрібно досить часто котролювати картинукрові та при необхідності зменшувати дозу або припиняти терапію.
Абсорбція Алкерану припероральному застосуванні непостійна. Може виникнути необхідність в обережномузбільшенні дози до появи ознак мієлосупресії, щоб забезпечити досягненнятерапевтичних рівнів.
Множинна мієлома
Типова схемаперорального застосування Алкерану – 0,15 мг/кг маси тіла на добу за кількаприйомів протягом 4 днів, повторювати з інтервалом 6 тижнів.
Додатково при різнихрежимах лікування додається преднізолон.
Встановлено, щопродовження строку лікування більше одного року не покращує результати.
Аденокарциномаяєчників (пізні стадії)
Типовий режим лікування– 0,2 мг/кг маси тіла на добу, перорально, протягом 5 днів. Цей циклповторюється кожні 4–8 тижнів або до відновлення показників формулипериферичної крові.
Карцинома молочнихзалоз
Алкеран застосовуєтьсяперорально в дозі 0,15 мг/кг маси тіла або 6 мг/м2 поверхні тіла протягом5 днів, цей цикл повторюється кожні 6 тижнів. При появі ознак токсичного впливуна кістковий мозок дозу потрібно зменшити.
Істинна поліцитемія
Для індукції ремісії застосовуютьсядози 6–10 мг на добу протягом 5–7 днів, після досягнення задовільного ступеняремісії призначаються дози 2–4 мг на добу.
Для підтримуючоїтерапії застосовуються дози 2–6 мг один раз на тиждень.
У зв´язку зможливістю тяжкої мієлосупресії при постійному застосуванні Алкерану дужеважливо постійно контролювати показники периферичної крові під час терапії, принеобхідності коригувати дозу або робити перерви в лікуванні для забезпеченняретельного контролю гематологічних показників.
Діти
Алкеран у звичайнихдозах застосовується в дитячій практиці дуже рідко, тому загальних рекомендаційщодо дозування немає.
Хворі похилого віку
Хоча Алкеран частозастосовується у звичайних дозах при лікуванні хворих похилого віку,спеціальних рекомендацій для цієї групи пацієнтів немає.
Ниркова недостатність
Кліренс Алкерану, хочаі неоднаково, зменшується при нирковій недостатності. Наявні на сьогодні дані зфармакокінетики не дають чітких рекомендацій зі зниження дози при призначенніАлкерану в таблетках пацієнтам з нирковою недостатністю, але доцільним єзменшення початкової дози для забезпечення адекватної переносимості.
Побічна дія.
Частота виникнення таступінь тяжкості побічної дії варіює залежно від дози препарату, щозастосовується, показань, при яких застосовується, та комбінації ліків, з якимизастосовується Алкеран.
Для визначення частотивиникнення побічної дії застосовується така класифікація: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 та < 1/10, нечасто ³ 1/1000 та < 1/100, рідко ³ 1/10,000 та < 1/1000, дуже рідко< 1/10,000.
Кровоносна талімфатична системи
Дуже часто: пригніченнякісткового мозку, що призводить до лейкопенії та тромбоцитопенії.
Рідко: гемолітичнаанемія.
Імунна система
Рідко: алергічніреакції (див. Шкіра та підшкірні тканини).
Алергічні реакції наАлкеран, такі як кропив’янка, набряк, шкірний висип та анафілактичний шок, не єчастими і виникають лише після початкової або наступної дози, головним чином,при внутрішньовенному введенні. У цих випадках були поодинокі повідомлення прозупинку серця.
Дихальнасистема та грудна клітка
Рідко: інтерстиціальнийпневмонит та легений фіброз (включаючи летальні випадки).
Шлунково-кишковийтракт
Дуже часто: нудота,блювання та діарея, стоматит при високих дозах.
Рідко: стоматит при звичайнихдозах.
Шлунково-кишковірозлади, такі як нудота та блювання виникають приблизно у 30% пацієнтів, щоотримують звичайні пероральні дози Алкерану.
Гепатобіліарнасистема
Рідко: розлади з бокупечінки варіюють від порушення функціональних печінкових тестів до клінічнихпроявів гепатиту та жовтяниці.
Шкіра тапідшкірні тканини
Дуже часто: алопеціяпри високих дозах.
Часто: алопеція призвичайних дозах.
Рідко:макулопапульозний висип та свербіж.
Нирки тасечовивідна система
Часто: тимчасовепідвищення рівня сечовини крові на ранніх стадіях терапії мелфаланомвідзначалось у хворих на міелому, які мали ураження нирок.
Протипоказання.
Алкеран непризначається пацієнтам, які мали реакції гіперчутливості до мелфалану ванамнезі.
Передозування.
Симптоми
Найчастішими раннімисимптомами гострого передозування таблеток Алкерану є розлади з бокушлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання та діарею. Головнимпроявом токсичності є пригнічення кісткового мозку, що призводить долейкопенії, тромбоцитопенії та анемії.
Лікування
Загальні підтримуючізаходи разом з відповідними трансфузіями крові та тромбоцитів. При необхідностіхворого слід госпіталізувати та призначити антиінфекційні засоби і препарати,що стимулюють ріст клітин крові. Специфічного антидоту немає. Протягомщонайменше 4 тижнів після передозування необхідно ретельно контролювати аналізикрові до появи ознак одужання.
Особливостізастосування.
Алкеран – цитотоксичнийпрепарат, який повинен застосовуватись лише під наглядом лікаря, що має досвідлікування такими групами ліків.
Імунізація вакцинами,що містять живі мікроорганізми, може призводити до інфекційних ускладнень вімуноскомпроментованих хворих, тому проведення імунізації цими вакцинами нерекомендується.
При використанніАлкерану слід дотримуватися вказівок щодо безпечного застосування цитотоксичнихзасобів (відповідно до існуючих державних положень).
Таблетки Алкерану неможна ділити. Якщо цілісність оболонки таблетки Алкерану не порушена, контакт знею не є небезпечним.
У зв´язку з тим,що Алкеран – сильний мієлосупресивний засіб, істотне значення має перевіркакартини крові для того, щоб запобігти надмірній мієлосупресії та ризикунеоборотної аплазії кісткового мозку.
Кількість клітин кровіможе продовжувати знижуватися після припинення лікування, тому при першихознаках надмірного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слідтимчасово припинити. З обережністю слід застосовувати Алкеран пацієнтам, щонедавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв´язку зпідвищенням токсичного впливу на кістковий мозок.
Ниркованедостатність
Кліренс Алкерану можебути знижений у пацієнтів з нирковою недостатністю, які також можуть мати пригніченнякісткового мозку в результаті уремії, тому необхідно зменшити дозу. Такіпацієнти підлягають ретельному нагляду. На початку терапії Алкераном у хворихна мієлому, які мають ураження нирок, може спостерігатись тимчасове підвищеннярівня сечовини в крові.
Мутагенність
У хворих, що лікувалисьАлкераном, спостерігались хромосомні аберації.
Канцерогенність
Мелфалан, як й іншіалкілуючі препарати, має лейкозогенну дію. Повідомлялось про розвиток гостроголейкозу після тривалого лікування мелфаланом таких хвороб, як амілоїд,злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія, синдром холодовоїаглютинації та рак яєчників. При порівнянні хворих на рак яєчників значнобільше випадків розвитку гострого лейкозу спостерігалось у тих пацієнтів, щолікувались алкілуючими препаратами, включаючи мелфалан, ніж у тих, хто цимипрепаратами не лікувався. При призначенні Алкерану слід враховувати потенційнутерапевтичну користь від застосування препарату з ризиком розвитку гостроголейкозу.
Тератогенність
Тератогенна діяАлкерану не вивчена. Але, з огляду на його мутагенні властивості та структурнуподібність до відомих тератогенних засобів, мелфалан може бути причиноювроджених дефектів у потомства пацієнтів, що лікувались цим препаратом.
Фертильність
У значної кількостіжінок у період перед менопаузою Алкеран може спричинити пригнічення функціїяєчників аж до виникнення аменореї.
У дослідах на тваринахбуло виявлено негативний вплив Алкерану на сперматогенез. Не виключено, щоАлкеран може спричинити тимчасову або постійну безплідність у чоловіків.
Вагітність
Як і при застосуванніінших цитостатиків, при лікуванні будь-кого з партнерів Алкераном потрібнозастосовувати адекватні контрацептивні засоби.
Під час вагітностітреба по змозі уникати застосування Алкерану, особливо у першому триместрі. Укожному окремому випадку потенційна небезпека для плода повинна бути порівняназ очікуваною користю для матері.
Лактація
Жінки, що лікуютьсяАлкераном, не повинні годувати груддю.
Вплив на здатністькерувати автомобілем та іншими механізмами
Невідомий.
Взаємодія зіншими лікарськими засобами.
Імуноскомпроментованимхворим не рекомендується вакцинація вакцинами, що містять живі мікроорганізми.
Дані про несумісність зіншими лікарськими засобами стосуються ін´єкційної форми Алкерану.Застосування високих доз внутрішньовенного мелфалану з налідіксовою кислотоюможе призводити до летальних випадків у зв´язку з виникненнямгеморагічного ентероколіту. Високі дози внутрішньовенного мелфалану приодночасному застосуванні з циклоспорином у хворих після пересадки кістковогомозку можуть призводити до порушень функції нирок.
Умови та термінзберігання.
Зберігати притемпературі 2–8°С у захищеному від дітей місці.
Термін придатності – 2роки.