ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

Алкеран™

(Alkeran™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: melphalan;4-[біс(2-хлоретил)аміно]-L-фенілаланін;

основні фізико-хімічні властивості: білий чи білуватого кольору порошок, який прирозчиненні утворює прозорий, без видимих частинок розчин;

склад: 1 флакон містить мелфалану 50 мг;

допоміжні речовини: повідон, кислота хлористоводнева;

розчинник: натрію цитрат, етанол, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін‘єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, алкілуючі сполуки.

Код ATC L01A A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мелфалан є біфункціональною алкілуючою сполукою. Алкілує багатовнутрішньоклітинних молекул, включаючи ДНК та РНК. Утворює перехресні зв’язкимолекули ДНК, що призводить до порушення поділу клітин пухлини або клітинлімфоїдної тканини та їх загибелі.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Для того, щоб уникнути абсорбційної варіабельності, пов‘язаної зпероральним застосуванням препарату, можна застосовувати мелфалан длявнутрішньовенного введення.

Розподіл

Об‘єм розподілу мелфалану у стаціонарному стані становить 0,5 л/кг.

Мелфалан помірно зв‘язується з білками плазми крові, у межах від 69 до78%. Зв‘язування з білками крові носить лінійний характер у межах плазмовихконцентрацій препарату при застосуванні стандартних доз лікування, привисокодозовій терапії рівень зв‘язування з білками стає дозозалежним. Головнимбілком зв‘язування є сироватковий альбумін, що становить 55 – 60 % загальноїкількості, 20% препарату зв‘язується з  α₁-ацидоглюкопротеїном.Додатково, за даними досліджень, було виявлено наявність необоротногокомпонента, пов‘язаного з реакцією алкілування з білками плазми.

Мелфалан мінімально проникає крізь гематоенцефалічний бар‘єр. Деякимидослідниками було отримано кілька зразків цереброспинальної рідини з кількістюпрепарату, що не піддавалась вимірюванню. Низька концентрація (~10% відплазмової) спостерігалась в одному клінічному дослідженні при лікуванні дітейвисокими дозами препарату.

Метаболізм

За даними in vivo та in vitro досліджень головниммеханізмом напіввиведення препарату є спонтанна деградація препарату раніше,ніж ферментативний метаболізм.

Виведення

Виводиться із сечею у вигляді метаболітів моногідроксимелфалану тадигідроксимелфалану. Період напіввиведення у термінальній стадії становить 40-140 хвилин.

Ниркова недостатність

Кліренс мелфалану може зменшуватись у хворих з нирковою недостатністю.

Хворі літнього віку

Кореляції між віком пацієнта та кліренсом або кінцевим періодомнапіввиведення мелфалану немає.

Показання для застосування.

При введенні шляхом регіональної артеріальної перфузії лікування:

локалізованої малігнізованої меланоми кінцівок, локалізованої саркомим’яких тканин кінцівок;

При внутрішньовенному введенні середніх терапевтичних доз лікування

множинної мієломи (ін’єкційний Алкеран самостійно або в комбінації зіншими цитостатиками має таку ж ефективність, що й пероральна форма препарату,для лікування мієломи);

пізніх стадій раку яєчників (ін’єкційний Алкеран дає позитивний ефектприблизно у 50% хворих з пізніми стадіями аденокарциноми яєчників призастосуванні як монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичнимипрепаратами);

У високих внутрішьовенних терапевтичних дозах для лікування:

множинної мієломи (повна ремісія спостерігається у приблизно 50% хворихпри призначенні високих доз Алкерану, з трансплантацією аутологічного кістковогомозку або без нього, як основного лікування або допоміжного засобу призвичайній циторедуктивній хіміотерапії);

пізніх стадій нейробластоми у дітей (Алкеран у високих дозах зтрансплантацією аутологічного кісткового мозку використовувався або як монотерапія,або в поєднанні з радіотерапією і/або іншими цитотоксичними препаратами дляпідсилення ефекту звичайної терапії).

Спосіб застосування та дози.

Алкеран – цитотоксичний препарат, що належить до алкілуючих сполук.Повинен призначатися лікарем, що має досвід лікування злоякісних хвороб цієюгрупою ліків. У зв’язку з тим, що Алкеран має мієлосупресивну дію, потрібнодосить часто котролювати картину крові та при необхідності зменшувати дозу абоприпиняти терапію.

Множинна мієлома

Застосовуються як окремі ін’єкції Алкерану, так і в комбінації з іншимицитостатиками на інтермітуючій основі у дозах, що варіюють від 8 мг/м²до 30 мг/м² поверхні тіла з інтервалом від 2 до 6 тижнів. Додатковопри різних режимах лікування застосовується преднізолон.

При самостійному застосуванні стандартна внутрішньовенна доза становить0,4 мг/кг маси тіла (16 мг/м² поверхні тіла), повторювана знеобхідним інтервалом (наприклад, 1 раз у 4 тижні) для відновлення функціїкісткового мозку.

При високодозових режимах застосовуються разові внутрішньовенні дози100–200 мг/м² поверхні тіла (приблизно 2,5–5,0 мг/кг ваги тіла), аледози, що перевищують 140 мг/м² поверхні тіла, застосовуються підзахистом трансплантації аутологічного кісткового мозку. У разі нирковоїнедостатності дози зменшуються на 50%. З огляду на тяжку мієлосупресію, щоспричиняється застосуванням високих доз ін`єкційного Алкерану, лікування слідпроводити лише в спеціалізованих центрах з відповідним обладнанням таспеціалістами.

Аденокарцинома яєчників (пізні стадії)

При окремому внутрішньовенному застосуванні доза становить 1 мг/кг маситіла (приблизно 40 мг/м² поверхні тіла) з інтервалом у 4 тижні.

При комбінованому застосуванні з іншими цитостатиками внутрішньовенна дозастановить від 0,3 до 0,4 мг/кг маси тіла (12–16 мг/м² поверхні тіла)з інтервалом від 4 до 6 тижнів.

Злоякісна меланома

Гіпертермічні регіонарні перфузії Алкераном використовуються якад’ювантна терапія при хірургічних втручаннях на ранніх стадіях злоякісноїмеланоми та як паліативне лікування при запущених, але локалізованих формахзахворювання.

Саркома м’яких тканин

Гіпертермічні регіонарні перфузії Алкераном застосовуються прилікуванні всіх стадій локалізованої саркоми м’яких тканин, звичайно у поєднанніз хірургічними методами лікування. Алкеран часто призначають у поєднанні зактиноміцином D.

Пізні стадії нейробластоми у дітей

Застосовуються дози між 100 та 240 мг/м² поверхні тіла(інколи розподілені на три послідовні дні) під захистом трансплантаціїаутологічного кісткового мозку окремо або в комбінації з променевою терапієюта/або іншими цитостатиками.

Приготування розчину Алкерану дляін`єкцій

Розчин дляін`єкцій „Алкеран” готується при кімнатній температурі шляхом розчинення сухогозамороженого порошку розчинником, що входить до упаковки. Додається 10 млрозчинника у флакон з порошком і до повного розчинення обережно струшується.Отриманий розчин містить еквівалент 5 мг/мл безводного мелфалану та має рНприблизно 6,5.

Розчин ін’єкційного Алкерану має обмежену стабільність, тому готуватийого необхідно тільки перед застосуванням. Будь-який невикористаний розчинповинен бути ліквідований. Розведений розчин не можна заморожувати у зв`язку зможливою преципітацією.

Парентеральне застосування

За винятком випадків, коли показана регіонарна перфузія, ін’єкційнийАлкеран призначений лише для внутрішньовенного введення. При внутрішньовенномузастосуванні рекомендується повільне введення Алкерану в розчин длявнутрішньовенного введення, що має велику швидкість вливання, череззатампонований ін’єкційний порт.

Якщо пряме введення в розчин, що вливається з великою швидкістю,неможливе, Алкеран може бути розведений у флаконі для внутрішньовенноговливання.

Ін’єкційний Алкеран несумісний з розчинами, що містять декстрозу, томурекомендується застосовувати лише 0,9% розчин хлориду натрію. При подальшомурозведенні розчин Алкерану втрачає стабільність, швидкість його розпадузбільшується з підвищенням температури. При кімнатній температурі приблизно 25°Счас від приготування розчину для ін`єкцій до завершення інфузії не повиненперевищувати 1,5 години.

При появі будь-яких ознак каламутності або кристалізації при розчиненніабо розведенні розчину він повинен бути ліквідований.

Потрібно запобігати можливому потраплянню Алкерану за межі судин, увипадку погано виражених периферичних вен бажано вводити препарат черезкатетеризацію центральних вен. Особливо введення у центральні венирекомендується при застосуванні високих доз Алкерану з або без трансплантаціїаутологічного кісткового мозку.

Діти

Алкеран у високих ін’єкційних дозах під захистом трансплантаціїаутологічного кісткового мозку застосовується для лікування дитячоїнейробластоми, дози розраховуються залежно від площі поверхні тіла. Алкеран узвичайних дозах застосовується в дитячій практиці дуже рідко, тому загальнихрекомендацій щодо дозування немає.

Хворі літнього віку

Досвід застосування Алкерану в літніх пацієнтів обмежений. Припризначенні високих доз препарату необхідне ретельне обстеження функціональногостану пацієнта. Враховуючи фармакокінетичні властивості мелфалану длявнутрішньовенного введення кореляції між віком пацієнта та кліренсом абокінцевим періодом напіввиведення мелфалану немає. Обмежений досвід застосуванняпрепарату для лікування літніх пацієнтів не дає підстав для рекомендаціїзастосовувати спеціальні дози для цієї групи пацієнтів при лікуванні мелфаланомдля внутрішньовенного введення. Пропонується додержуватись загальнихрекомендацій щодо корекції доз лікарських засобів для лікування літніхпацієнтів, що базуються на оцінці загального стану пацієнта та ступенімієлосупресії, отримуваної під час лікування.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану, хоча і неоднаково, зменшується при нирковійнедостатності. При призначенні ін’єкційного Алкерану у звичайнихвнутрішньовенних дозах (8–40 мг/м² поверхні тіла) рекомендуєтьсяпочаткову дозу при помірній або тяжкій нирковій недостатності зменшувати на50%, а в подальшому визначати дозу залежно від ступеня супресії кровотворення.

При високих дозах ін’єкційного Алкерану (100–240 мг/м²поверхні тіла) необхідність зменшення дози залежить від ступеня нирковоїнедостатності, застосування аутотрансплантації стовбурових клітин кістковогомозку та терапевтичної необхідності.

Як правило, у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренскреатиніну  30–50 мл/хв.), у яких проводиться лікування високими дозамиАлкерану без аутотрансплантації стовбурових клітин, дозу слід зменшувати на50%. Пацієнтам з тяжким ступенем ураження нирок застосовувати високі дозиАлкерану без аутотрансплантації стовбурових клітин непотрібно.

Високі дози Алкерану з аутотрансплантацією стовбурових клітин успішнозастосовувалися навіть у пацієнтів з термінальними стадіями нирковоїнедостатності, що були на гемодіалізі.

Побічна дія.

Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована заорганами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникненнярозподілена на такі категорії: дуже часто ≥ 1 на 10, часто ≥ 1 на100 та < 1 на 10, не часто ≥ 1 на 1 000 та < 1 на 100, рідко ≥1 на 10 000 та < 1 на 1 000, дуже рідко < 1 на 10 000, невідома (частотане може бути визначена за наявними даними).

Кров і лімфатична система

Дуже часто: пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії,тромбоцитопенії та анемії.

Рідко: гемолітична анемія.

Імунна система

Рідко: алергічні реакції.

Алергічні реакції на Алкеран, такі як кропив’янка, набряк, шкірнийвисип та анафілактичний шок, не є частими і виникають лише після початкової абонаступної дози, головним чином при внутрішньовенному введенні. Були поодинокіповідомлення про зупинку серця у зв’язку з подібними алергічними реакціями.

Дихальна система та органи грудної клітки

Рідко: інтерстиціальний пневмоніт і фіброз легенів (включаючи летальнівипадки).

Шлунково-кишковий тракт

Дуже часто: нудота, блювання та діарея, стоматит при застосуваннівисоких доз.

Рідко: стоматит при застосуванні звичайних доз.

Частота діареї, блювання та стоматиту призводить до обмеження доз упацієнтів, що лікуються високими внутрішньовенними дозами Алкерану в поєднанніз аутотрансплантацією кісткового мозку. Тяжкість шлунково-кишкових порушеньможе бути зменшена попереднім застосуванням циклофосфаміду.

Гепатобіліарна система

Рідко: розлади з боку печінки – від відхилень у лабораторних показникахфункції печінки до клінічних проявів, таких як гепатит та жовтяниця.Венооклюзивні захворювання при застосуванні високих доз.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: алопеція при застосуванні високих доз.

Часто: алопеція при застосуванні звичайних доз.

Рідко: макулопапульозний висип та свербіж.

Скелетно-м‘язова система та сполучні тканини

Після регіональної перфузії кінцівок:

Дуже часто: м‘язова атрофія, м‘язовий фіброз, міалгія, підвищення рівнякреатинфосфокінази крові.

Часто: синдром міжфасційного простору.

Невідома: м‘язовий некроз, рабдоміоліз.

Нирки та сечовидільна система

Часто: тимчасове значне підвищення рівня сечовини в крові на початкутерапії Алкераном у хворих на мієлому, які мають ураження нирок.

Загальні розлади

Дуже часто: скороминучі відчуття тепла та/або пощипування в місцівведення.

Протипоказання.

Алкеран не призначають пацієнтам, які мали реакції гіперчутливості домелфалану в анамнезі.

Передозування.

Симптоми

При гострому внутрішньовенному передозуванні негайними проявами єнудота та блювання. Також може трапитись ушкодження слизової оболонкишлунково-кишкового тракту з розвитком діареї, інколи геморагічної. Головнимтоксичним ефектом є пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії,тромбоцитопенії та анемії.

Лікування

Загальні підтримуючі заходи разом з відповідними трансфузіями крові татромбоцитів. При необхідності хворого слід госпіталізувати та призначити антиінфекційнізасоби і препарати, що стимулюють ріст клітин крові. Специфічного антидотунемає. Протягом щонайменше 4 тижнів після передозування необхідно ретельноконтролювати аналізи крові до появи ознак одужання.

Особливості застосування.

Алкеран – сильний цитотоксичний препарат, який повинен застосовуватисьлише під наглядом лікаря, що має досвід лікування такими групами ліків.

Імунізація вакцинами, що містять живі мікроорганізми, може призводитидо інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проведенняімунізації цими вакцинами не рекомендується.

Ін`єкції Алкерану зумовлюють ушкодження м`яких тканини навколо судинпри екстравазальному потраплянні препарату, тому препарат не вводиться прямо упериферичну вену. Рекомендується повільне введення препарату в систему звнутрішньовенною інфузією через окремий порт або шляхом катетеризаціїцентральних вен.

У зв`язку з ризиком та високим рівнем підтримуючого забезпечення, якийнеобхідний при призначенні високих доз ін`єкційного Алкерану, його введенняслід проводити лише у спеціалізованих центрах з відповідними можливостями тапід керівництвом досвідчених клініцистів.

При призначенні високих доз ін`єкційного Алкерану слід вирішити питанняпро профілактичне призначення антиінфекційних препаратів, при необхідності –препаратів крові. Потрібно також впевнитись в адекватному функціональному станіпацієнта.

При використанні Алкерану слід дотримуватися вказівок щодо безпечноговикористання цитотоксичних засобів (відповідно до існуючих державних положень).

Моніторинг

У зв`язку з тим, що Алкеран – сильний мієлосупресивний засіб, істотнезначення має перевірка картини крові для того, щоб запобігти надмірніймієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.

Кількість клітин крові може продовжувати знижуватись після припиненнялікування, тому при перших ознаках надмірного зниження кількості лейкоцитів аботромбоцитів лікування слід тимчасово припинити. З обережністю слідзастосовувати Алкеран пацієнтам, що недавно пройшли курс променевої терапії абохіміотерапії, у зв’язку з підвищенням токсичного впливу на кістковий мозок.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану може бути знижений у пацієнтів з нирковоюнедостатністю, які також можуть мати пригнічення кісткового мозку в результаті уремії.Тому необхідно зменшити дозу, такі пацієнти підлягають ретельному нагляду.

Мутагенність

У хворих, що лікувались Алкераном, спостерігались хромосомні аберації.

Канцерогенність

Мелфалан, як й інші алкілуючі препарати, має лейкозогенну дію.Повідомлялось про розвиток гострого лейкозу після лікування мелфаланом такиххвороб, як амілоїд, злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія,синдром холодової аглютинації та рак яєчників. При порівнянні хворих на ракяєчників значно більше випадків розвитку гострого лейкозу спостерігалось у тихпацієнток, що лікувались алкілуючими препаратами, включаючи мелфалан, ніж утих, хто цими препаратами не лікувався. При призначенні Алкерану слід зважуватипотенційну терапевтичну користь від застосування препарату з ризиком розвиткугострого лейкозу.

Тератогенність

Тератогенна дія Алкерану не вивчена. Але з огляду на його мутагеннівластивості та структурну подібність до відомих тератогенних засобів, мелфаланможе бути причиною уроджених дефектів у потомства пацієнтів, що лікувались цимпрепаратом.

Фертильність

У значної кількості жінок у період перед менопаузою Алкеран можеспричинити пригнічення функції яєчників аж до виникнення аменореї.

У дослідах на тваринах був виявлений негативний вплив Алкерану насперматогенез. Не виключено, що Алкеран може спричиняти тимчасову або постійнубезплідність у чоловіків.

Вагітність

Як і при застосуванні інших цитостатиків, при лікуванні будь-кого зпартнерів мелфаланом потрібно застосовувати адекватні контрацептивні засоби.

Під час вагітності треба по змозі уникати застосування Алкерану,особливо у першому триместрі. У кожному окремому випадку потенційна небезпекадля плоду повинна бути порівняна з очікуваною користю для матері.

Лактація

Жінки, що лікуються Алкераном, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншимимеханізмами

Даних немає.

Інструкції щодо застосування.

Рекомендації з безпечного застосування ін’єкційАлкерану. Ін’єкції Алкерануповинні готуватися медичним персоналом, що добре знає властивості препарату тавимоги безпеки, або під ретельним наглядом таких спеціалістів. Ін’єкціїАлкерану слід готувати до застосування в асептичному приміщенні, обладнаномукімнатою з вертикальним ламінарним потоком. Якщо такої можливості немає, слідкористуватися спеціально виділеним приміщенням у клініці.

Персонал, що готує або має справу з ін’єкціями Алкерану, повинен носитизахисний одяг: одноразові рукавички з хірургічного латексу або полівінілхлоридувідповідної якості (гумові рукавички не є прийнятними); хірургічну лицьовумаску відповідної якості; захисні окуляри, які слід старанно промити водоюпісля використання; одноразовий фартух.

В асептичних умовах потрібно застосовувати інший відповідний одяг.

Розлита рідина повинна негайно прибиратися персоналом у захисному одязіза допомогою вологих одноразових паперових рушників, які після цього слідпомістити у пакет для небезпечного сміття і знищити відповідно до діючих норм.Забруднені поверхні слід вимити великою кількістю води.

Якщо розчин Алкерану потрапив на шкіру, необхідно негайно ретельнопромити це місце милом і великою кількістю холодної води. У таких випадкахдоцільно звернутися за консультацією до лікаря. При потраплянні розчину в очіїх потрібно НЕГАЙНО промити очним розчином натрію хлориду і одразу звернутисядо лікаря. Якщо розчин натрію хлориду відсутній, можна використати великийоб’єм води.

Знищення. Розчин для ін’єкцій Алкерану слід знищувати відповідно до діючихнормативів. Якщо таких вказівок немає, розчин повинен бути знищений аналогічнодо токсичних хімікатів, наприклад, шляхом спалювання або глибокого захоронення.Знищення гострих предметів (таких як голки, шприці, набори для ін’єкцій таампули) повинно відбуватися у жорстких контейнерах з маркуванням, що міститьвідповідне попередження про небезпеку. Персонал, що бере участь у знищенні,повинен знати про дотримання заходів безпеки; матеріал повинен бути знищенийшляхом спалювання. Це повинно відбуватися відповідно до місцевих вимог.

Приготування ін’єкційного розчину Алкерану. Розчин Алкерану повинен готуватися прикімнатній температурі шляхом розчинення ліофілізованого порошку у розчиннику,що додається. Слід додати 10 мл цієї речовини за один прийом і негайно початиенергійно струшувати флакон до повного розчинення. Отриманий розчин міститьеквівалент 5 мг/мл безводного мелфалану та рН приблизно 6,5.

Розчин Алкерану має обмежену стабільність, тому повинен готуватисябезпосередньо перед застосуванням. Весь невикористаний розчин слід вилити.Готовий розчин не можна заморожувати, оскільки це може зумовити преципітацію.

При подальшому розведенні в розчині для інфузій розчин Алкерану доситьнестабільний, швидкість розпаду підвищується із зростанням температури. Якщопрепарат вводиться при кімнатній температурі (приблизно 25°С), загальний часвід приготування розчину для ін’єкцій до завершення інфузії не повиненперевищувати 1,5 години.

Якщо у розчинених або розведених розчинах з’являються будь-які видиміознаки мутності або кристалізації, препарат слід вилити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Імуноскомпроментованим хворим не рекомендується вакцинація вакцинами,що містять живі мікроорганізми.

Одночасне призначення високих внутрішньовенних доз мелфалану таналідиксової кислоти може мати наслідком смертельні випадки у дітей врезультаті геморагічного ентероколіту. Ниркова недостатність описана впацієнтів після трансплантації кісткового мозку, які отримували високі дозивнутрішньовенного мелфалану і яким надалі призначали циклоспорин з метою профілактикиреакції відторгнення трансплантанта.

Умови та строки зберігання.

Термінпридатності - 3 роки. Зберігати при температурі нижче 30°С в захищеному відсвітла місці, недоступному для дітей.