ІНСТРУКЦІЯ

длямедичного застосування препарату

Спірива®

(SPIRIVA®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: тіотропію бромід;3-окса-9-азоніатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан,7-[(гідроксиди-2-тіенілацетил)окси]-9,9-диметил-,бромідмоногідрат, (1α, 2β, 4β, 5α, 7β);

основні фізико-хімічнівластивості: твердіжелатинові капсули розміром 3, що містять білий порошок; оболонка капсул:світло-зелені, непрозорі, з відтиском символу компанії “TI 01” чорного кольору;

склад: 1 капсула містить тіотропіюброміду моногідрату 22,5 мкг, що відповідає 18 мкг тіотропію;

допоміжна речовина: лактоза.

Форма випуску. Капсули з порошком дляінгаляцій в комплекті з пристрoєм  ХендіХейлер^®.

Фармакотерапевтична група. Протиастматичний засіб, щозастосовується інгаляційно.  АТС: R03B B04.

Фармакологічні властивості. Тіотропіум є специфічнимантихолінергічним агентом тривалої дії. Тіотропіум має подібну спорідненість зпідтипами мускаринових рецепторів М₁ до М₅. У дихальнихшляхах інгібіція М₃-рецепторів приводить до розслаблення гладкоїмускулатури. Конкурентний та зворотний антагонізм був продемонстрований нарецепторах людського та тваринного походження. В доклінічних дослідженнях in vitro та in vivo бронхопротективний ефект був дозозалежний татривав більше 24 годин. Тривалість ефекту, певно, зумовлена дуже повільнимвивільненням із М₃-рецепторів, що проявляє період напіврозпаду, і єзначно довшим, ніж спостерігався з іпратропіумом. Як N- четвертиннийантихолінергик, тіотропіум є місцево (бронхо-) селективним при інгаляційномузастосуванні, він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до виявленнясистемних антихолінергічних ефектів. Дисоціація із M₂-рецепторів єшвидшим, ніж M₃ в функціональному дослідженні in vitro. М₃– більше прийнятний (кінетично контрольований) рецептор підтипу селективності,ніж М₂. Висока ефективність та повільна дисоціація з рецепторамиклінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів зхронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ). Бронходилатація післяінгаляції тіотропіумом є в першу чергу місцевим ефектом на дихальні шляхи, щоне є системним. В рандомізованих, подвійних-сліпих клінічних дослідженняхзастосування Спіриви^® один раз в день відмічено значне покращанняфункції легень (збільшення об''єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁)та форсованої життєвої ємкості легень) протягом 30 хвилин після першої дози,ефект тривав 24 години. Фармакодинамічний стабільний стан досягався протягомодного тижня.

Згідно з щоденним вимірюваннямСпірива^® значно покращила ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху.

Шість тривалих дослідженьзастосування Спіриви^® показали, що покращання функції легеньзберігається без ознак толерантності.

Рандомізоване, плацебо-контрольоване клінічневипробування у 105 пацієнтів з ХОЗЛ  продемонструвало, що бронходилатаціятриває протягом 24-годинного інтервалу дозування у порівнянні з плацебо. Прицьому не враховувалося, призначалася Спірива^®  вранці чи увечері.

 В довготривалих дослідженнях(шестимісячне та річне) були досягнуті такі результати:

Спірива^® значно зменшилазадишку; покращання стану  утримувалося протягом всього періоду лікування;

Спірива^® значно зменшилакількість загострень ХОЗЛ та припиняє виникнення першого загострення упорівнянні з плацебо;

Спірива^® значнопокращила якість життя, що стосується здоров’я; покращання утримувалосяпротягом всього періоду лікування.

Річне плацебо-контрольованедослідження показало, що Спірива^®  значно скоротила кількістьгоспіталізованих пацієнтів з загостреннями ХОЗЛ та затримала час першоїгоспіталізації.

Фармакокінетика. Тіотропіум є четвертинноюамонієвою сполукою, що тяжко розчиняється у воді. Тіотропіум застосовується увигляді сухого порошку для інгаляцій. Як правило, при інгаляційному способізастосування більша частина дози, що вивільняється, осідає у шлунково-кишковомутракті та  в меншому об’ємі – у легенях. Фармакокінетичні дані, наведенінижче, були отримані при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні.

Абсорбція. Після інгаляції сухогопорошку у молодих здорових добровольців абсолютна біодоступність становила 19,5%.Це підтверджує, що фракція, що досягає легені, є високобіодоступною. Виходячи зхімічної структури сполуки (четвертинна амонієва сполука), припускається, щотіотропіум погано абсорбується з шлунково-кишкового тракту. З цієї ж причиниодночасне вживання їжі не впливає на абсорбцію тіотропіуму. Абсолютнабіодоступність розчину тіотропіуму для орального застосування становить 2-3%.Максимальна концентрація тіотропіуму в плазмі спостерігається через п‘ятьхвилин після інгаляції.

Розподіл. 72% препарату зв‘язуєтьсяз білками плазми. Препарат демонструє об‘єм розподілу 32 л/кг. При стабільномустані максимальний рівень тіотропіуму в плазмі у пацієнтів з ХОЗЛ становив17-19 пг/мл при визначенні через п‘ять хвилин після інгаляції дози 18 мкг ішвидко знижується багатостадійним чином. Усталений стан концентрації в плазмістановить 3-4 пг/мл. Локальна концентрація в легенях невідома, але, виходячи зіспособу застосування, припускається значно висока концентрація в легенях.Дослідження у щурів показали, що тіотропіум не проникає черезгематоенцефалічний бар‘єр в значному об‘ємі.

Біотрансформація. Ступінь біотрансформації –малий. Це очевидно з сечовиділення 74% незмінної субстанції післявнутрішньовенного застосування. Тіотропіум, як складний ефір, неферментативнорозпадається до спиртового N-метилскопіну і дитіенілглікольової кислоти, які незв‘язуються з мускариновими рецепторами.

Елімінація. Кінцевий елімінаційний період напіврозпадувідбувається на 5-6 день після інгаляції. Загальний кліренс становить 880 мл/хв.після внутрішньовенного застосування з внутрішньоіндивідуальною варіабельністю22%. При внутрішньовенному застосуванні тіотропіум здебільшого виводиться внезмінному стані з сечею (74%). Після інгаляції сухим порошком виділення зсечею становить 14% дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться зкалом. Ренальний кліренс тіотропіуму перевищує кліренс креатиніну, що вказує навиділення в сечу. Після постійної щоденної інгаляції у пацієнтів з ХОЗЛфармакокінетичний усталений стан досягався через 2-3 тижні без наступноїкумуляції.

Лінійність/нелінійність. Тіотропіум продемонстрував лінійніфармакокінетичні властивості в терапевтичному діапазоні як післявнутрішньовенного застосування, так і після інгаляції сухим порошком.

Фармакокінетика у пацієнтів похилого віку. Як і для всіх інших лікарських засобів, якіздебільшого виводяться з сечею, застосування тіотропіуму у пацієнтів похилоговіку пов‘язане зі зниженням ренального кліренсу як наслідок зниження ренальноїфункції (326 мл/хв. у пацієнтів з ХОЗЛ < 58 років у порівнянні з163 мл/хв. у пацієнтів з ХОЗЛ   > 70 років). Виділення тіотропіумув сечу після інгаляції зменшується від 14% (у молодих здорових добровольців) до7% (у пацієнтів з ХОЗЛ), однак, концентрація в плазмі суттєво не змінюється упацієнтів з ХОЗЛ похилого віку у порівнянні з між- та внутрішньоіндивідуальноюваріабельністю (43% збільшення в AUC_0-4г після інгаляції сухимпорошком).

Фармакокінетика у пацієнтів з порушеннямифункції нирок.  Спільноз іншими лікарськими засобами, які здебільшого виводяться з сечею, ниркованедостатність пов‘язана зі збільшенням концентрації препарату в плазмі тазниженням кліренсу як після внутрішньовенної інфузії, так і після інгаляціїсухим порошком. При незначних порушеннях функції нирок (CL_CR50-80 мл/хв), що часто спостерігаються у пацієнтів похилого віку, злегка підвищується концентрація  тіотропіуму  в плазмі (39%збільшення в AUC_0-4г після внутрішньовенної інфузії). У пацієнтів зХОЗЛ з нирковою недостатністю, від помірної до тяжкої (CL_CR <50 мл/хв), внутрішньовенне застосування тіотропіуму приводить до подвоєноїконцентрації в плазмі (82% збільшення в AUC_0-4г), теж самепідтверджено концентрацією в плазмі після інгаляції сухим порошком.

Фармакокінетика у пацієнтів зпорушеннями функції печінки. Печінкова недостатність не маєніякого відносного впливу на фармакокінетику тіотропіуму. Тіотропіумздебільшого виділяється шляхом ренальної елімінації (74% у молодих здоровихдобровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру дофармакологічно неактивних продуктів.

Показання для застосування.Спірива^®призначається для підтримуючої терапії пацієнтам з хронічними обструктивнимизахворюваннями легень (ХОЗЛ), що включають хронічний бронхіт та емфізему; дляпідтримуючої терапії задишки,  зумовленої ХОЗЛ, та профілактикизагострення захворювання.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза Спіриви^®складається з однієї інгаляції вмісту однієї капсули в день за допомогоюінгаляційного пристрою ХендіХейлера^®.

Інгаляцію слід робити в один і той же час доби.

Капсули Спірива^® не слід ковтати.

Пацієнти похилого віку можуть приймати Спіриву^®згідно з рекомендованою дозою.

Пацієнти з нирковою недостатністю можуть прийматиСпіриву^® згідно рекомендованої дози. Як і з іншими лікарськимизасобами, які здебільшого виділяються нирками, застосування Спіриви повиннобути під медичним контролем у пацієнтів з нирковою недостатністю, від помірноїдо тяжкої.

Пацієнти з печінковою недостатністю можуть прийматиСпіриву^® згідно рекомендованої дози.

Виходячи з того, що досвід застосування Спіриви^®у дітей відсутній, препарат рекомендується для застосування тільки у дорослих.

Інструкція по застосуванню.

Пристрій ХендіХейлер^® був розроблений спеціальнодля Спіриви^®. Його не слід використовувати з іншими медикаментами.

Ви можете застосовувати Ваш ХендіХейлер^®протягом одного року, використовуючи його за призначенням.

Капсули ані в блістері, анів інгаляторі не повинні зазнавати впливу екстремальних температур, а саме:впливу сонячного світла та нагрівання.

Побічна дія. Побічні дії, що описані нижче,стосуються застосування Спіриви^® та засновані на прийнятнихобґрунтуваннях, що підтверджують причинний зв’язок. Частота побічних ефектів,наведених нижче, вказує на побічні дії, не беручи до уваги оцінку причинного зв’язкув кожному окремому випадку. Інформація ґрунтується на даних чотирьох клінічнихвипробувань, що включали 906 пацієнтів, які приймали Спіриву^®протягом одного року.

Шлунково-кишковий тракт:

14%: сухість у роті, звичайнонезначна, яка проходить при продовженні лікування;

> 1% і < 10%: запор.

Респіраторна система:

> 1% і < 10%:  кашель імісцеве подразнення, що включає подразнення гортані (як і при іншомуінгаляційному лікуванні).

Серцево-судинна система:

> 0,1% і < 1%:тахікардія.

Крім того, повідомляли пропоодинокі випадки суправентрикулярної тахікардії і фібриляції передсердя, щопов’язані з прийомом тіотропіуму, звичайно у чутливих пацієнтів.

Сечостатева система:

> 0,1% і < 1%: утрудненесечовипускання і затримка сечі (у чоловіків зі сприятливими факторами).

Алергічні реакції:

> 0,1% і < 1%: реакціїгіперчутливості, що включають поодинокі випадки ангіоневротичного набряку.

Більшість вищевказанихпобічних реакцій можуть бути пов’язані з антихолінергічними властивостямиСпіриви^®. Можуть виникнути такі антихолінергічні реакції, якнечіткість зору і гостра глаукома.

Як і при будь-якій іншійінгаляційній терапії, може виникнути бронхоспазм, викликаний інгаляцією.

Протипоказання. Інгаляційний порошокСпірива^® протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю доатропіну або його похідних (наприклад, до іпратропіуму або окситропіуму) або доінших компонентів препарату.

Передозування. Високі дози Спіриви^®можуть призвести до антихолінергічних симптомів.

Проте системні антихолінергічніпобічні ефекти були відсутні після одиничної дози аж до 282 мкг тіотропіуму уздорових добровольців.

Білатеральний кон’юнктивіт в доповнення до сухості уроті спостерігався у здорових добровольців після інгаляції 141 мкг тіотропіуму вдень, при продовженні лікування кон’юнктивіт минає.

В дослідженнях багаторазового дозування у пацієнтівз ХОЗЛ застосування максимальної добової дози 36 мкг тіотропіуму протягом 4тижнів привело тільки до такого побічного ефекту, як сухість у роті.

Гостра інтоксикація припероральному прийомі капсул тіотропіуму – малоймовірна через низьку оральнубіодоступність.

Особливості застосування.

Вагітність і лактація. Клінічні дані стосовно прийомуСпіриви^® під час вагітності відсутні. Доклінічні дослідження невиявили прямого або опосередкованого впливу на перебіг вагітності, розвитокембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Клінічні дані стосовно прийомуСпіриви^® в період лактації відсутні. Випробування на гризунах показали,що невелика кількість тіотропіуму виділяється в грудне молоко.

Таким чином, Спіриву^® неслід застосовувати під час вагітності та в період лактації без оцінкиспіввідношення користі, що передбачається, та можливого ризику по відношенню доплода або дитини.

Спірива^® є бронходилататором, якийпризначається один раз на день для підтримуючої терапії, і не призначений дляпочаткового лікування гострих нападів бронхоспазму.

Безпосередньо після інгаляції Спіриви^®можуть виникнути реакції гіперчутливості.

Як і інші антихолінергічні препарати, Спірива^®має застосовуватися з обережністю у пацієнтів з закритокутовою глаукомою,гіперплазією передміхурової залози або обструкцією  шийки сечового міхура.

Інгаляційні препарати можуть викликатиінгаляційно-індукований бронхоспазм.

Як і для всіх іншихлікарських засобів, які здебільшого виводяться з сечею, застосування Спіриви^®має відбуватися під медичним контролем у пацієнтів з нирковою недостатністю,від помірної до тяжкої (CL_CR < 50 мл/хв).

Пацієнти мають бути проінструктованіщодо правильного застосування Спіриви^® капсул. Необхідно звернутиувагу пацієнтів на недопустимість потрапляння порошку в очі. Ознакамизакритокутової глаукоми можуть бути біль або дискомфорт в очах, неясність зору,відчуття появи ореола або кольорових плям перед очами у комбінації зпочервонінням ока у вигляді гіперемії кон’юнктиви або рогівки. При появіперелічених симптомів у будь-якій комбінації слід не гаючи часу звернутися поспеціалізовану медичну допомогу. Лікування краплями для очей, що викликаютьзвуження зіниці, не вважається ефективним.

Спіривою^® не слід користуватися більшеодного разу  на день.

Спірива^® капсулимають застосовуватися  тільки з пристроєм ХендіХейлер^®.

Взаємодія з іншимилікарськими засобами. Застосування Спіриви^® у поєднанні з іншимилікарськими засобами, що містять антихолінергики, не досліджувалося і, отже, нерекомендується.

Незважаючи на те, що формальні дослідження взаємодіїз іншими лікарськими засобами не проводилися, інгаляційний порошок тіотропіумузастосовувався сумісно з іншими препаратами (симпатоміметичні бронходилататори,метилксантини, оральні і інгаляційні стероїди, що застосовують в лікуванніХОЗЛ) без побічних реакцій.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатнійтемпературі (не вище 25^О С) у місці, недоступному для дітей.Захищати від прямих сонячних променів, тепла та морозу. Термін зберігання –24 місяці. Після першого розкриття смуги (стріпа) блістера використати протягом9 днів.