ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДІОВАН^®

(DIOVAN^(R))

Загальна характеристика.

міжнародна та хімічна назви: Valsartan;(S)-N-валерил-N-{[2’-(1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл]метил}-валін;

основніфізико-хімічні властивості:

Діован 40 мг: круглі таблетки жовтого кольору, зіскошеними краями, трохи опуклої форми, без риски, на одному боці витиснено DO,на іншому – NVR.

Діован 80 мг: круглі таблетки світло-червоного кольору, зіскошеними краями, трохи опуклої форми, з борозянкою, на одному боці витисненоd/v, на іншому – NVR.

Діован 160 мг: овальні таблетки сіро-оранжевого кольору, опуклоїформи, з борозянкою, на одному боці витиснено dХ, на іншому – NVR.

склад: 1 таблетка містить 40 мг, 80 мг або 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнійбезводний колоїдний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е171),макрогол 8000, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), залізаоксид чорний (Е172; лише для таблеток 40 мг і 160 мг).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтичнагрупа. Прості препаратиантагоністів ангіотензину ІІ. Код АТС: С09С А03.

Фармакологічні властивості. Валсартан є активним, специфічним антагоністомрецепторів ангіотензину ІІ (Анг ІІ), призначеним для застосування внутрішньо.Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ_1, які є відповідальними завідомі ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину ІІ в плазмі післяблокади АТ₁ рецепторів валсартаном, можуть стимулювати неблокованийАТ₂ рецептор, який урівноважує ефект АТ₁ рецептора.Валсартан не виявляє будь-якої часткової активності агоніста по відношенню доАТ₁ рецептора але має набагато більшу (приблизно у 20.000 разів)спорідненість з АТ₁ рецептором, ніж з АТ₂ рецептором.

Валсартан непригнічує АПФ (ангіотензин перетворюючий фермент), відомий також під назвоюкінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнуєбрадикінін. Застосування препарату у пацієнтів з гіпертензією в результатіпризводить до зниження артеріального тиску без впливу на частоту пульсу.

Початокгіпотензивної дії відмічається в межах 2-х годин, максимум - в межах 4–6 годпісля прийому внутрішньо; тривалість дії - більше 24 год. Максимальнийтерапевтичний ефект розвивається через 2-4 тижні від початку лікування ізберігається при тривалій терапії. При застосуванні з гідрохлортіазидомдосягається достовірне додаткове зниження артеріального тиску.

Раптова відмінапрепарату не супроводжується розвитком синдрому відміни.

При тривалому застосуванні препарату у хворих з артеріальноюгіпертензією встановлено, що препарат не виявляв істотного впливу на рівеньзагального холестерину, сечової кислоти, а також при дослідженнях натщесерце -на концентрацію тригліцеридів і глюкози в сироватці крові.

Застосуванняпрепарату призводить до зменшення випадків госпіталізації з приводу серцевоїнедостатності, уповільнення прогресування серцевої недостатності, поліпшенняфункціонального класу за класифікацією NYHA, збільшення фракції вибросу, атакож зменшення ознак і симптомів серцевої недостатності та покращення якостіжиття у порівнянні з плацебо.

VALIANT - дослідження продемонструвало ефективність валсартану, як ікаптоприлу у зменшенні загальної смертності після інфаркту міокарда. Валсартанбув також ефективним у зменшенні смертності внаслідок серцево-судинноїпатології, позитивно впливав на такий показник як період до першогопатологічного прояву серцево-судинної смерті, у зменшенні випадківгоспіталізації внаслідок серцевої недостатності і зменшенні випадківрецидивуючого інфаркту міокарда.

Комбінація валсартану з каптоприлом не додавала ефективності впорівнянні із застосуванням самого каптоприлу. Ніяких відмінностей в загальнійсмертності залежно від віку, статі, расової приналежності, базового лікуванняабо основного захворювання не спостерігалося.

Валсартанбув таким же ефективним, як і каптоприл, щодо зменшення випадків смерті,викликаної будь-якими причинами, після інфаркту міокарда. Випадки смерті,викликані будь-якими причинами, були подібні в групах валсартану (19.9 %),каптоприлу (19.5 %), і групі валсартан + каптоприл (19.3 %). Валсартан бувтакож ефективний щодо подовження часу до і зменшення випадків смерті внаслідоксерцево-судинних захворювань, госпіталізації через серцеву недостатність,рецидивного інфаркту міокарда, реанімованої зупинки серця, нападу, який не є фатальним(вторинна складова кінцева точка).

Крім того, користь від лікування комбінацією валсартан + каптоприл,монотерапії валсартаном і монотерапії каптоприлом була підтверджена впацієнтів, які приймали бета-блокатори.

Фармакокінетика.Після прийому препарату внутрішньо всмоктування валсартану відбувається швидко,однак ступінь всмоктування варіює в широких межах. Середня величина абсолютноїбіодоступності препарату становить 23%. Фармакокінетична крива валсартану маєнизхідний мультиекспоненційний характер (Т_1/2a < 1 год і Т_1/2bблизько 9 год).

В діапазонівивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер. При повторномузастосуванні валсартану змін кінетичних показників не відмічалося. При прийоміпрепарату один раз на добу кумуляція незначна. Концентрації препарату в плазмікрові у жінок і чоловіків були однакові.

Валсартан значноюмірою зв’язується з білками сироватки крові (94 – 97%), переважно з альбуміном.Об’єм розподілу в період рівноважного стану низький (приблизно 17 л). Упорівнянні з печінковим кровотоком (близько 30 л/год), плазмовий кліренсвалсартану відбувається відносно повільно (близько 2 л/год). Кількістьвалсартану що виводиться з калом становить 70% (від величини прийнятоївнутрішньо дози), а близько 30% виводиться з сечею, переважно у незміненомустані.

При призначеннівалсартану з їжею, площа під кривою “концентрація-час” (AUC) зменшується на48%, хоча починаючи приблизно з 8 години після прийому препарату концентраціявалсартану в плазмі як у разі прийому його натще, так і у разі прийому з їжею,однакові. Зменшення площі під кривою “концентрація-час”, однак, несупроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, томупрепарат можна приймати і натщесерце, і під час їжі.

Середній часдосягнення найвищої концентрації і період напіввиведення валсартану у пацієнтівз серцевою недостатністю і здорових добровольців однакові. Величини площі підкривою “концентрація-час” (AUC) і максимальної концентрації валсартанузбільшуються лінійно і майже пропорційно підвищенню дози вище клінічногодіапазону (40 – 160 мг два рази на добу). Коефіцієнт кумуляції становить всередньому 1.7. Кліренс валсартану після прийому внутрішньо становить приблизно4.5 л/год. Вік не впливає на кліренс препарату у пацієнтів із серцевоюнедостатністю.

Фармакокінетика вокремих групах пацієнтів.

Хворі похилоговіку. У деяких хворих похилого віку системний вплив валсартану був дещо більшвираженим, ніж у хворих молодого віку; однак, не було показано будь-якоїклінічної значущості цього.

Хворі зпорушенням функції нирок. Не було виявлено кореляції між функцією нирок ісистемним впливом валсартану. Тому у хворих з порушенням функції нирок корекціядози препарату не потрібна. Поки що не були проведені дослідженняфармакокінетики препарату у хворих, що знаходяться на гемодіалізі. Однак,валсартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми і його виведення пригемодіалізі малоймовірне.

Хворі зпорушенням функції печінки. Близько 70% від величини дози препарату, щовсмокталася, екскретується з жовчю, переважно у незміненому стані. Валсартан непіддається значній біотрансформації, і, як можна очікувати, системний впливвалсартану не корелює зі ступенем порушень функції печінки. Тому у хворих зпечінковою недостатністю небіліарного походження і при відсутності холестазукорекція дози валсартану не потрібна. Було показано, що у хворих з біліарнимцирозом печінки або обструкцією жовчовивідних шляхів AUC валсартанузбільшується приблизно вдвічі.

Показання для застосування.

Гіпертензія

Лікування гіпертензії.

Серцева недостатність

Лікування серцевої недостатності (ІІ-ІV класу за класифікацієюНью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA)) у пацієнтів, які, як правило,лікуються діуретиками, дигіталісом та іншими інгібіторами АПФ або бета-блокаторами;застосування всіх цих видів стандартної терапії не обов’язкове.

Постінфарктний стан

Діован показаний для поліпшення стану після інфаркту міокарда уклінічно стабільних пацієнтів з ознаками, симптомами і рентгенологічними данимилівошлуночкової недостатності і/або систолічної дисфункції лівого шлуночка.

Спосіб застосування та дози.

Гіпертензія. Рекомендована доза Діовану становить 80 мг або 160мг один раз на добу, незалежно від раси, віку та статі. Антигіпертензивнийефект досягається протягом 2 тижнів, а максимальний ефект очевидний через 4тижні. У пацієнтів з неконтрольованим артеріальним тиском добова доза може бутипідвищена до 320 мг, або додатково призначені діуретики.

Діован можнапризначати також сумісно з іншими антигіпертензивними засобами.

Серцеванедостатність. Рекомендованапочаткова доза Діовану становить 40 мг двічі на добу. Підвищення дози від 80 мгі 160 мг двічі на добу до найвищої дози повинно здійснюватися відповідно допереносимості пацієнтом препарату. Максимальна добова доза, яка застосовуваласяв клінічних випробуваннях, становила 320 мг, розподілена на декілька прийомів.

Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю завжди повинна включатиоцінку стану ниркової функції.

Постінфарктний стан. Лікування може бути розпочате вже через 12 годинпісля інфаркту міокарда. Після початкової дози 20 мг 2 рази на добу, дозувалсартану необхідно збільшувати до 40 мг, 80 мг і 160 мг 2 рази на добупротягом наступних декількох тижнів. Для одержання початкової дози таблетка 40мг поділяється навпіл.

Планова максимальна доза - 160 мг 2 рази надобу. Загалом рекомендується, щоб пацієнти досягали рівня дози 80 мг 2 рази надобу протягом 2-х тижнів після початку лікування і, щоб планова максимальнадоза була досягнута протягом трьох місяців, виходячи з переносимості пацієнтомвалсартану в період титрування дози. Якщо виникає симптоматична гіпотензія абониркова дисфункція, слід розглянути питання про зниження дози.

Валсартан може застосовуватися у пацієнтів, які лікувалися іншимипрепаратами, застосовуваними після інфаркту міокарда, наприклад,тромболітиками, ацетилсаліциловою кислотою, бета-блокаторами і статинами.

Оцінка стану пацієнтів після інфарктуміокарда завжди повинна включати оцінку функції нирок.

ПРИМІТКА щодо всіх показань: пацієнтам з порушенням функції нирок абопацієнтам з печінковою недостатністю нежовчного походження і без холестазукорекція дози препарату не потрібна.

Безпека і ефективність застосування Діовану у дітей та підлітків(молодше 18 років) не встановлені.

Побічна дія.

Гіпертензія. В плацебо-контрольованих дослідженняхзагальна частота побічних явищ, обумовлених застосуванням Діовану,співставлялася із такою при використанні плацебо.

6-місячне відкрите розширене дослідження, щовключало пацієнтів з гіпертензією, яким призначався валсартан у дозі 320 мг,продемонструвало загальне число розвитку побічних явищ, порівняне з числом, якеспостерігалося в плацебо-контрольованих дослідженнях.

Включені також побічні реакції препарату упацієнтів з гіпертензією із постмаркетингових повідомлень.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: “дужечасто” - > 1/10, “часто” – від > 1/100, < 1/10, “іноді” – від >1/1000, < 1/100, “рідко” – від > 1/10000, < 1/1000, “дуже рідко” -< 1/100000.

Інфекції та інвазії: часто - вірусні інфекції; рідко - інфекції верхніхдихальних шляхів, фарингіти, синусити; дуже рідко – риніти.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: часто – нейтропенія; дуже рідко –тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: дуже рідко - реакції гіперчутливості, включаючисироваткову хворобу.

Порушення обміну речовин: іноді – гіперкаліємія*^#.

Порушення психіки: іноді - безсоння, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто – постуральне запаморочення^#; іноді– запаморочення*; рідко - вертиго; дуже рідко – головний біль^##.

З боку зору та лабіринтні порушення: іноді – вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто – ортостатична гіпотензія; іноді –серцева недостатність*, гіпотензія*^##; дуже рідко – васкуліт.

З боку дихальної системи: іноді – кашель.

З боку системи травлення: іноді - діарея, біль у животі; дуже рідко – нудота^##.

Шкірні та підшкірні порушення: дуже рідко – ангіоневратичний набряк**,висип, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: іноді - біль у спині; дуже рідко –артралгія, міалгія.

З боку сечостатевої системи: дуже рідко – порушення функції нирок**^##,гостра ниркова недостатність**, ниркова недостатність**.

Загальні порушення: іноді – слабкість, астенія, набряк.

*повідомлялося про постінфарктний стан; ^#повідомлялосяпро симптоми серцевої недостатності; **повідомлялося про постінфарктний стан,як про побічну реакцію, яка іноді зустрічалася; ^##повідомлялося прочастіші випадки серцевої недостатності (часто: запаморочення, порушення функціїнирок, гіпотензія; іноді: головний біль, нудота).

Серцеванедостатність. В подвійнихсліпих короткочасних дослідженнях у пацієнтів з серцевою недостатністю, а такожза данними перших 4 місяців дослідження Val-HeFT, препарат мав відношення довиникнення побічних явищ, зазначених вище, що спостерігалися більше ніж в 1%випадків і частіше у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів,які лікувалися плацебо. Всі пацієнти отримували стандартну терапію лікарськимзасобами для лікування серцевої недостатості, часто як багаторазове лікування,яке могло включати діуретики, дигіталіс, бета-блокатори або інгібітори АПФ.

При триваломузастосуванні валсартану у пацієнтів з серцевою недостатністю інші побічніреакції не були відмічені.

Постінфарктний стан. У подвійному сліпому рандомізованому, активно контрольованомудослідженні VALIANT, проведеному в паралельних групах, порівнювали ефективністьі безпеку тривалого лікування валсартаном, каптоприлом і їхньою комбінацією упацієнтів групи високого ризику після інфаркту міокарда, профіль безпекивалсартану відповідав фармакологічним властивостям препарату та етіологіїзахворювання, факторам ризику з боку серцево-судинної системи і клінічнійкартині захворювання в пацієнтів, яких лікували після інфаркту міокарда.

Серйозні побічні явища виникали переважно з боку серцево-судинноїсистеми й у більшості випадків були зв’язані з основним захворюванням, щовідображалося в кінцевій точці первинної ефективності у всіх випадках злетальним кінцем. Побічні явища, зазначені вище, які не приводили до летальногокінця і ймовірно були зв’язані з досліджуваною речовиною, виникали в => 0.1%випадків. До цих явищ відносилися гіпотензія і порушення функції нирок.

Через виникнення побічних ефектів лікування було припинено в 5.8%пацієнтів, яких лікували валсартаном, і в 7.7% пацієнтів, яких лікуваликаптоприлом.

Результатилабораторних досліджень. Впоодиноких випадках валсартан викликав зниження рівня гемоглобіну і числагематокриту. В контрольованих клінічних дослідженнях у 0.8% і 0.4% пацієнтів,які отримували Діован, спостерігалося значне зниження (> 20%) числагематокриту і рівня гемоглобіну, відповідно. Порівняно з цим, у 0.1% пацієнтів,що отримували плацебо, відмічалося зниження обох параметрів, і числа гематокритаі рівня гемоглобіну.

Нейтропеніяспостерігалася в 1.9% пацієнтів, які лікувалися валсартаном, у порівнянні з1.6% пацієнтів, що лікувалися інгібітором АПФ.

В контрольованихклінічних дослідженнях у пацієнтів з гіпертензією спостерігалося значне підвищеннярівня креатиніну в сироватці крові, калію і загального білірубіну, відповідно,у 0.8%, 4.4% і 6% пацієнтів, які лікувалися валсартаном, у порівнянні з 1.6%,6.4% і 12.9% пацієнтів, що лікувалися інгібітором АПФ. Повідомлялося про окремівипадки підвищення параметрів функції печінки у пацієнтів, які лікувалисявалсартаном.

Ніякийспеціальний моніторинг лабораторних параметрів не потрібний у пацієнтів зесенційною гіпертензією, що отримують терапію валсартаном.

У пацієнтів з серцевою недостатністю більше ніж на 50% підвищувасярівень креатиніну у сироватці крові у 3.9% пацієнтів, які приймали Діован, упорівнянні з 0.9% пацієнтів, що приймали плацебо. У цих пацієнтівспостерігалося підвищення рівня калію у сироватці крові більш ніж на 20% у 10%у пацієнтів, які приймали Діован, у порівнянні з 5.1% пацієнтів, що приймалиплацебо. У 4.2% пацієнтів, які лікувалися валсартаном, 4.8% пацієнтів, якихлікували комбінацією валсартану і каптоприлу, і 3.4% пацієнтів, яких лікуваликаптоприлом, у постінфарктному періоді спостерігалося збільшення рівнякреатиніну в сироватці у 2 рази.

У дослідженняхсерцевої недостатності спостерігали підвищення рівня азоту сечовини в крові у16.6%, що приймали валсартан, у порівнянні з 6.3% пацієнетів, які приймалиплацебо.

Протипоказання. Підвищена чутливість до валсартану чи будь-якого зкомпонентів препарату. Вагітність.

Передозування. Внаслідок передозування Діовану можерозвинутися виражена гіпотензія, що може призвести до пригнічення свідомості,колапсу і/або шоку. Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід викликатиблювання. При гіпотензії звичайним методом терапії є внутрішньовенне вливаннясольового розчину.

Малоймовірно, щовалсартан можна вивести із організму шляхом гемодіалізу.

Особливості застосування.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію і/або об’єму циркулюючої крові(ОЦК). У пацієнтів з тяжким ступенем дефіциту натрію і/або об’єму циркулюючоїкрові в організмі, як наприклад у тих, що отримують високі дози діуретиків, вокремих випадках після початку терапії Діованом може спостерігатисясимптоматична гіпотензія. Перед початком терапії Діованом слід провестикорекцію вмісту в організмі натрію і/або об’єму циркулюючої крові, наприклад,шляхом зниження дози діуретика.

У разі гіпотензії пацієнта слід покласти і, якщо необхідно, провестивнутрішньовенну інфузію сольового розчину. Лікування можна продовжувити одразупісля стабілізації артеріального тиску.

Стеноз ниркової артерії. Короткочасне застосування Діовану у 12пацієнтів з вазоренальною гіпертензією, що є вторинною внаслідокодностороннього стенозу ниркової артерії, не викликає ніяких істотних змінгемодинамічних параметрів нирок, креатиніну сироватки або азоту сечовини крові.Однак, оскільки інші лікарські засоби, які впливають наренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), можуть підвищувати рівеньсечовини у крові і креатиніну сироватки у пацієнтів з одностороннім абодвостроннім стенозом ниркової артерії, як захід безпеки рекомендується моніторингцих рівнів.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирокрегулювання дози не потрібне. Однак, в тяжких випадках (кліренс креатиніну <10 мл/хв) слід дотримуватись обережності, оскільки досвід застосування в цихвипадках відсутній.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністюрегулювання дози не потрібне. Валсартан виводиться, головним чином, з жовчю унезміненому стані. У пацієнтів з обструктивними порушеннями жовчовивіднихшляхів спостерігався більш низький кліренс валсартану. Тому слід дотримуватисьособливої обережності при призначенні валсартану пацієнтам з обструктивнимипорушеннями жовчовивідних шляхів.

Серцева недостатність/Постінфарктний стан. У пацієнтів з серцевоюнедостатністю чи постінфарктним станом, які приймають Діован у звичайних дозах,спостерігається незначне зниження артеріального тиску, але припинення терапіїчерез тривалу симптоматичну гіпотензію, як правило, не потрібне, якщодотримуватись інструкцій щодо дозування препарату. Обережності сліддотримуватись у пацієнтів з серцевою недостатністю чи постінфарктним станом,які розпочинають терапію.

Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи(РААС), в осіб з підвищеною чутливістю можуть спостерігатися порушення функціїнирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функція нирок можезалежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікуванняінгібіторами АПФ чи антагоністами рецепторів ангіотензину може супроводжуватисяолігурією і/або прогресуючою азотемією і (рідко) гострою нирковою недостатністюі/або смертю. Оцінка стану пацієнтів із серцевою недостатністю чипостінфарктним станом завжди повинна включати оцінку стану ниркової функції.

Для пацієнтів із серцевою недостатністю необхідна обережність привикористанні потрійної комбінації інгібіторів АПФ, бета-блокаторів тавалсартану.

Вагітність і лактація. Із-за механізму дії антагоністів ангіотензинуІІ, ризик для плода не може бути виключений. Повідомлялося, що дія інгібіторівангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) на матку, у разі їх призначеннявагітним протягом 2 і 3 триместрів вагітності, призводить до ушкодження ізагибелі плода, що розвивається. Є повідомлення про випадки мимовільногоаборту, маловоддя і порушення функції нирок у немовлят, якщо вагітні жінкивипадково прийняли валсартан. Як і інші препарати, які мають безпосереднійвплив на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РAAС), Діован не слідзастосовувати в період вагітності. Якщо вагітність виявлена під час терапіїпрепаратом, прийом Діовану слід припинити якнайшвидше.

Невідомо, чи проникає валсартан у грудне молоко людини. Тому небажанозастосовувати Діован у жінок в період лактації.

Вплив на здатність керувати автотранспорттом та працювати змеханізмами. Як і при прийомі інших антигіпертензивних засобів, бажанодотримуватись обережності під час керування автотранспортом та роботи змеханізмами.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.Лікарської взаємодії препарату, яка б мала клінічне значення не виявлено. Допрепаратів, що досліджувалися в клінічних випробуваннях, належать: циметидин,варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид,амлодипін, глібенкламід.

Оскільки Діованзначною мірою не метаболізується, клінічно значущої взаємодіїї між ліками у виглядіметаболічної індукції або пригнічення системи цитохрому Р450 при сумісномузастосуванні з валсартаном не спостерігалося. Незважаючи на те, що валсартанмає високий ступінь зв’язування з білками плазми, дослідження in vitro непродемонстрували ніякої взаємодії на цьому рівні з рядом молекул, які такожмають високий ступінь зв’язування з білками, а саме з диклофенаком, фуросемідомі варфарином.

Суміснезастосування з калійзберігаючими діуретиками (наприклад, спіронолактон,триамтерен, амілорид), добавками калію або замінниками солі, що містять калій,може призвести до підвищення рівня калію у сироватці крові та збільшення вмістукреатиніну у сироватці крові у пацієнтів із серцевою недостатнісю. Якщо суміснелікування необхідне, у цьому разі слід дотримуватись обережності.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С, запобігативід дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності -3 роки.