ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ГЕМЗАР ®

(GEMZAR®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хiмічна назви: gemcitabin;2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидин- моногiдрохлорид ( b-ізомер);

основні фізuко-хімічні властивосmі: білий або майже білий ліофілізований

порошок у флаконах;

склад: 1 флакон містить 200 мг або 1 000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовинu: манітол, натрію ацетат, кислотахлористоводнева та/або натрію гідроксид для коригування рН.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурніаналоги піримідину. Код АТС L01BС05.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Гемцитабін виявляєклітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, які проходятьфазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин черезмежу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітиннопід впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидів. Виявляєтъся, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовленаінгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатним ітрифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібуєрибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок якихутворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшенняконцентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге,dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином,зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднаннятрифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможніусувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Післяприєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК,які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить доповного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) ізaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика. Гемцитабін швидко виводиться зплазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти2’-дезокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дозивиділяється з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболітиdFdU - це єдині сполуки, виявлені в плазмі крові, вони становлять 99 %зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язуваннягемцитабіну з білками плазми незначне і не береться до уваги.

Аналіз фармакокінетичних даних дослідженьодноразових і багаторазових доз у різних гpуп населення показують, що на об’ємрозподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності вконцентрації гемцитабіну в плазмі і в інтенсивності виведення (періоднапіввиведення) із системи циркуляції.

Загальний кліренс знаходився в межах від 40 л/г/м²до 130 л/г/м² і приблизно на 30% нижче у жінок, ніж у чоловіків.

За рекомендованої тривалості вливання періоднапiввиведення становить 32 - 94 хв.

Показання для застосування.

Рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемзар® у комбінації показаний длялікування хворих на неоперабельний, локальнорецидивуючий чи метастатичний ракмолочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії.Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань. АбоГемзар® як монотерапія показаний для лікування хворих на неоперабельний,локальнорецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після хіміотерапіїметастатичної хвороби. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немаєпротипоказань.

Рак шийки матки. Гемзар® у комбінації показаний як препаратпершої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичнимраком шийки матки.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемзар® у вигляді монотерапії або укомбінації показаний як препарат першої лінії лікування хворих з локальнопрогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легенів.

Рак яєчників. Гемзар® як монотерапія або в комбінаціїпоказаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчниківпісля попередньої терапії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемзар® показаний для лікування пацієнтів злокально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози,в тому числі резистентний до 5-фторурацилу.

Спосіб застосування та дози.

Рак жовчних протоків. Монотерапія. Дорослі: рекомендована дозаГемзару® - 1 000 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв.Інфузія проводиться один раз на тиждень в один і той же день тижня три тижніпоспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється,починаючи з того ж самого дня тижня, як в першому циклі. Зменшення дози зкожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно відвеличини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® укомбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м²у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії після Гемзару® у дозі 1 250мг/м². Гемзар® вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклушляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється.Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можезастосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура. Монотерапія. Дорослі: рекомендована дозаГемзару® - 1 250 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв.Дозу слід призначати в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Потім цейчотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогосьодного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнаєпацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі: для Гемзару®рекомендується доза 1 000 мг/м², що вводиться шляхом в/в30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день кожного28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованоюдозою 70 мг/м² у 1-й день після Гемзару® або в 2-й день кожного28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози зкожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежновід ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт. Клінічні випробування показализначніше пригнічення кісткового мозку, коли цисплатин застосовувався в дозах100 мг/м².

Застосування внутрішньоміхурово. Дорослі:рекомендована доза Гемзару® для застосування внутрішньо у сечовий міхур длялікування поверхневого раку сечового міхура – 2 000 мг, розведена у 100 або 50мл фізіологічного розчину (концентрація 20 або 40 мг/мл). Розчин вводитьсяпротягом 60 хв один раз на тиждень послідовно 6 тижнів. Концентрація не повиннаперевищувати 40 мг/мл та зменшення дози може відбуватися залежно від величинитоксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози. Монотерапія. Дорослі: рекомендована дозастановить 1 000-1 200 мг/м² і вводиться шляхом внутрішньовенноїінфузії протягом 30 хв. у 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28- денного циклу. Потімцей 4-тижневий цикл повторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожнимциклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якоїзазнає хворий.

Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® укомбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел(175 мг/м²) вводиться в 1-й день протягом 3-годинноївнутрішньовенної інфузії після гемцитабіну (1 250 мг/м²), якийвводиться протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й денькожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом абопротягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнаєхворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу пацієнтиповинні мати абсолютну кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (х10⁶/л).

Рак шийки матки. Комбіноване застосування. Дорослі. Неоад’ювантнатерапія та лікування метастатичної хвороби: Гемзар® у комбінації з цисплатином- рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день післяГемзару® у дозі 1 250 мг/м², що вводиться в 1-й та 8-й дні кожного21-денного циклу. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожнимциклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно відступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Дорослі. Комбінована терапія із застосуваннямпроменевої терапії: Гемзар® у комбінації з цисплатином рекомендуєтьсязастосовувати цисплатин 40 мг/м² після внутрішньовенної інфузіїгемцитабіну 125 мг/м² один раз на тиждень протягом 6 тижнів (дні1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й та 36-й), за 1 чи 2 год. до супутньої променевоїтерапії тазової зони. Променева терапія застосовується у дозі 50.4 Gyзовнішнього променя, рознесеного на все поле опромінювання 28 фракцій, 1.8Gy/день, 5 днів/тиждень, протягом 6 тижнів хіміотерапії.

Рак легенів недрібноклітинний. Монотерапія. Дорослі: рекомендована дозастановить

 1 000 мг/м² і вводиться шляхом30-хвилинної внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом трьохтижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий циклповторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклуможе проводитися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з цисплатином. Дорослі:Гемзар® разом із цисплатином досліджено із застосуванням двох режимівдозування: 3-тижнева і 4-тижнева схема застосування препарату. За 3-тижневоюсхемою застосовували Гемзар® 1 250 мг/м² шляхом 30-хвилинноговнутрішньовенного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Зменшеннядози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежновід ступеня токсичностi, якої зазнає пацієнт.

За 4-тижневою схемою застосовували Гемзар® 1 000мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й, 8-й і15-й день кожного 28-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягомякогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичностi,якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з карбоплатином. Дорослі:Гемзар® у комбінації з карбоплатином рекомендується у дозах - Гемзар® 1 000мг/м² або 1 200 мг/м², введений шляхом 30-хвилинноговнутрішньовенного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Післягемцитабіну вводиться карбоплатин у 1-й день послідовно до досягненнязапланованої AUC 5 мг/мл/хв. Зменшення дози з кожним циклом або протягомякогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичностi, якоїзазнає пацієнт.

Рак яєчників. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза становить800-1 250 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозуслід давати в 1-й, 8-й і 15-й день 28-денного циклу. Цей 4-тижневий цикл потімповторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягомякогось одного циклу залежно від ступеня токсичності,якої зазнає хворий.Комбіноване застосування. Дорослі: Гемзар® у комбінації з карбоплатиномрекомендовано вводити у дозах – гемцитабін 1 000 мг/м² шляхом 30-хвилинноговнутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й день 21-денного циклу. В 1-й день циклупісля Гемзару® вводиться карбоплатин у дозі до досягнення запланованої AUC 4мг/мл/хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогосьодного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози. Дорослі: рекомендована доза Гемзару®становить 1 000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногoвливання протягом 30 хвилин один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чогоробиться тижнева перерва. Наступні цикли повинні складатися з щотижневиxінфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-гo тижня. 3меншення дозиз кожним циклом або протягoм якогось одного циклу може відбуватися залежно відступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль, індивідуальний підбір дозu, методиприпинення лікування.

Пацієнти, які одержують Гемзар®, перед кожною дозоюповинні перевірятись на

визначення кількостi тромбоцитів, лейкоцитів ігpанулоцитiв, і за необхідності доза Гемзару® може зменшуватись або можливовідкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності відповідно дотакої градації:

Для виявлення негематологічної токсичності необхідноздійснювати періодичне об’єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки.Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклy можепроводитися залежно

від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Доки токсичність не буде скоригована, від лікуванняслід утриматися.

Пацієнти похилого віку. Препарaт призначають беззміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю.Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковоюнедостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних,щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня(швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітнона фармакокінетику гемцитабіну.

Діти. Гемзар® вивчався в обмежених клінічнихдослідженнях фази 1 та 2 у дітей для лікування різноманітних типів пухлин. Даніцих досліджень недостатні для визначення ефективності та безпечностігемцитабіну у дітей.

Побічна дія.

Дані клінічних досліджень.

З боку кровоносної і лімфamичної систем. Оскількигемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, анемія, лейкопенія татромбоцитопенія можуть з’являтися після застосування препарату. Повідомлялосятакож про фебрильну нейтропенію.

З боку травного mpaкmу. Часто спостерігаютьсяпорушення печінкових тестів, але, як правило вони транзиторні, не прогресуютьта рідко потребують зупинення лікування.

Нудота та нудота с блюванням спостерігаються дужечасто. Ці побічні дії рідко потребують змінення дозування та легко коригуютьсяпротиблювотними засобами. Про діарею та стоматит також часто повідомлялось.

З боку сечостатевої системи. Часто спостерігалисьслабка протеїнурія і гематурія.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Часто повідомлялосяпро висипання, яке супроводжувалося свербежем. Також часто повідомлялося прооблисіння (з мінімальною втратою волосся).

З боку ресnіраторної системи. Часто повідомлялосяпро задишку, рідко - про бронхоспазм та інтерстиціальний пневмоніт.

Тіло загалом. Дуже поширені гpипоподібні симптоми.Пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитyспостерігались найчастіше. А також часто повідомлялося про кашель, риніт,нездужання та пітливість. Також часто повідомлялось про пропасницю й аcтeнію,як про окремі симптоми.

Гіперчутливість: про анафілактоїдну реакціюповідомлялося дуже рідко. Повідомлялось про радіотоксичність.

З боку серцево-судинної системи. Частоспостерігались набряки/периферичні набряки. Також повідомлялось про декількавипадків гіпотензії.

Постмаркетингові дані.

З боку ресnіраторної системи. Про вплив на легені,інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт абореспіраторний дистрес-синдром у дорослих [ARDS]) у зв’язку з терапiєю Гемзаром®повідомлялося рідко. Етiологія цих проявів невідома. Якщо такі явищарозвиваються, то слід подумати про припинення лікування Гемзаром®. Поліпшитистан можна завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

З боку сечостатевої системи. Клінічні дані,пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (HUS), рідко відмічались упацієнтів, які отримували Гемзар®. Введення препарату повинно припинятись припояві перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї,наприклад: швидке падіння вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією,пiдвищення рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові,сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyтизворотною навіть у разі припинення терапії, і може з’явитись потреба в діалізі.

З боку серцево-судинної системи. Дуже рідкоспостерігались випадки інфаркту міокарда. Повідомлялось про аритмії, переважносуправентрикулярні.

З боку судин. Дуже рідко спостерігались клінічніознаки периферичних васкулітів та гангрена.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Дуже рідкоповідомлялось про тяжкі реакції з боку шкіри, як то десквамація та бульозневисипання.

З боку гепатобіліарного тракту. Про підвищеннярівнів печінкових тестів, таких як аспартат амінотрансфераза (АSТ), аланінамінотрансфераза (АLТ), гама-глутаміл трансфераза (GGT), алкалін фосфатаза табілірубіну повідомлялось рідко.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенніпроцедури.

Повідомлялося про реакції на опромінення.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату.

Передозування. Відомого антидоту на випадок передозуваннягемцитабіну не

існує. Клінічно допустима токсичність спостерігаласяпри призначенні дози до 5.7 г/м² шляхом 30-хвилинноївнутрішньовенної інфузії протягом 2 тижнів. У випадку підозри на передозуваннянеобхідно здійснювати контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові,за необхідності призначається симптоматична терапія.

Особливості застосування. Застереження. Збільшення тривалоcтi ічастоти введення доз підвищують токсичність.

Як показують лейкоцитопенія, тромбоцитопенія таанемія, гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку.

Попередження. Лабораторні показники. Пацієнти, якіодержують гемцитабін, перед кожною дозою повинні перевірятись на визначеннякількостi тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза Гемзару® можезменшуватись або можна відкласти введення дози за наявності гематологічноїтоксичності.Періодично повинна проводитися лабораторна оцінка ниркових тапечінкових показників.

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, пригепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки, може призвестидо збільшення печінкової недостатності.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринахне виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivoгемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші(L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв умишей-самців зворотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсуванняпрепарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось.

Застосування під час вагiтностi і в період лактаціі.Вагітним слід уникати приймання Гемзару® через потенційну загpозу для плода,оскільки оцінка експериментальних досліджень на тваринax показала йогоембріотоксичну дію, наприклад дефекти народження чи інші впливи на розвитокембріона або плода, перебіг гестації чи пери- та постнатальний розвиток.

Жінкам, які отримують Гемзар®, слід уникати годуватигруддю через потенційну небезпеку для немовляти.

Вплив на здатність керуватиавтомобілем та працювати з технічними пристроями. Оскільки Гемзар® можеспричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічнихзасобів, керувати автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.

Особливості пpuготування розчинудля інфузії.

Єдиним випробуваним розчинником для розчиненнястерильного порошку Гемзару® є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій безконсервантів.

Максимальна концентрація для Гемзару® післяприготування розчину становить

40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бутинеповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 %розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошкугемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій уфлакон, що містить 1 000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити.Відповідну кількіcть лікарського препарату можна вводити одразу післяпригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Перед введенням розчин слід оглядати візуально нанаявність сторонніх

часток і забарвлення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Радіотерanія. Супутня (разом або ≤ 7 днівпісля) – токсичність, спричинена терапією різними методами залежить відбагатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу,заплановану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Передклінічні та клінічні дослідження показали, щогемцитабін виявляє радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, деГемзар® у дозі 1 000 мг/м² вводився протягом до 6 тижнів разом ізтерапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним ракомлегенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційнозагpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо упацієнтів, для лікуванні яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах(медіана лікування обсягом 4,795 см³). Оптимальний режим безпечногозастосування Гемзару® із терапевтичними дозами опромінення ще не визначений длявсіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів) – аналіз данихне виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемзару® понад 7 днів до чипісля опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починатипісля того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тижденьпісля радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин післярадіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як зсупутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Умови та термін зберігання.

Флакони з ліофілізованим порошком зберігають унедоступному для дітей, сухому, захищеному від світлa місці, при температурі 15-25°С.

Термін придатності - 3 роки.

Розчини гемцитабіну залишаються стійкими протягoм 24год при кiмнатній температурі, їх забороняється охолоджувати, оскiльки можливакристалізація.