ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуванняпрепарату
ЦИТОГЕМ
(CYTОGEM)
Загальнахарактеристика:
міжнародна та хімічна назви: gemcitabinum,(2’-дезокси-2’,2’-дифторцтидин моногідрохлорид (β-ізомер));
основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована пориста маса або агрегатипорошку, або сипучий порошок білого чи майже білого кольору;
склад: 1 г порошку містить гемцитабіну гідрохлориду в перерахуванні нагемцитабін 200 мг або 1 000 мг;
допоміжні речовини: манітол, натрію ацетат, натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошокліофілізований для інфузій.
Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичнийзасіб. Код АТС L01B C05.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Протипухлинний препаратгрупи антиметаболітів. Має клітиннофазову специфічність, діє головним чином наклітини, які знаходяться у S-фазі, але за певних умов може порушувати перехідклітин з фази G1 у фазу S.
Гемцитабін (dFdC) метаболізуютьсявнутрішньоклітинно за участі нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) ітрифосфатних (dFdCDТP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну зумовленапригніченням синтезу ДНК активними метаболітами препарату. Перше: дифосфатнийнуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу - каталізатор реакції, заякої утворюються дизоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК. Пригніченняактивності рибонуклеотидредуктази приводить до зниження вмістудезоксинуклеозидів, особливо dСTP. Друге: dFdCTP конкурує з dCTP при побудовіДНК. Пониження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатнихнуклеозидів у ланцюжок ДНК. Епсилон ДНК-полімераза спроможна видалитигемцитабін і відновити синтезуючі спіралі ДНК. Після включеннявнутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ДНК до синтезуючої спіралі ДНКприєднується 1 додатковий нуклеозид, після чого відбувається повне пригніченняїї синтезу і загибель клітини.
Фармакокінетика. Гемцитабін швидковиводиться з плазми крові, головним чином шляхом метаболізму з утвореннямнеактивних метаболітів 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридину (dFdU). Менше 10 %внутрішньовенно введеної дози виводиться із сечею у вигляді незміненогогемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU становлять 99 % від введеної дозипрепарату і виводяться із сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми кровінезначне. Об’єм розпроділення значною мірою залежить від статі. Загальнийкліренс становить 40-10 л/г в 1 м2 і приблизно на 30 % нищий ужінок, ніж у чоловіків. За дотримання рекомендованої тривалості інфузіїї періоднапіввиведення становить 32-94 хвилини.
Показання для застосування. Рак сечового міхура, як препарат першогоряду при локально прогресуючому метастазуючому недрібноклітинному раку легенів(для монотерапії або у поєднанні з циспластином), рак підшлункової залози(локально прогресуючий або метастазуючий, у тому числі резистентний дофлуороурацилу), рак молочної залози і яєчників (як монотерапія або у комбінаціїз іншими засобами), дрібноклітинний рак легенів і прогресуючий резистентний ракяєчників.
Спосіб застосування та дози. Для розчинення стерильного порошку Цитогемзастосовують 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.Максимальна концентрація Цитогему після виготовлення розчину не повиннаперевищувати 40 мг/мл, у противному разі можливо неповне розчинення речовини.Для виготовлення розчину добавляють не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлоридудля ін’єкцій у флакон, який містить 1 000 мг порошку Цитогем. Отриманий розчинможна вводити безпосередньо або додатково розвести 0,9 % розчином натріюхлориду для ін’єкцій.
Перед введенням кожної дози препаратувизначають кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів у периферичнійкрові, за наявності проявів гематологічної токсичносі дозу коректують:
| Абсолютна кількість гранулоцитів (.106/л)
| Кількість тромбоцитів
(.106/л)
| Відсоток повної дози
|
| >1 000
| >100 000
| 100
|
| 500-1 000
| 50 000-100 000
| 75
|
| <500
| <50 000
| Препарат не вводять
|
Для вявлення інших проявів токсичностііснують періодичні клінічні дослідження і контроль функцій нирок і печінки.Поки прояви токсичності не будуть скоректовані, від застосування препаратупотрібно утриматись. Може виникнути потреба знижувати дози з кожним циклом абопротягом якого-небудь одного циклу з урахуванням вираженості токсичних реакційу пацієнта.
Рак сечового міхура.
Монотерапія
Дорослі: рекомендована доза Цитогему – 1 250мг/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин інфузіїї. Призначають в1-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу, потім цей 4-тижневий циклповторюють. Зниження дози з кожним циклом або протягом будь- якого одного циклуможе відбуватися залежно від вираженості токсичних проявів у пацієнтів.
Комбіноване застосування
Дорослі: у дозі 1 000 мг/м2 ,внутрішньовенно інфузійно протягом 30 хвилин в 1-й, 8-й і 15-й день кожного28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин призначають у дозі 70мг/м2 в 1- й день після Цитогему на другий день кожного 28-денногоциклу на фоні гіпергідратації. Потім цей 4-тижневий цикл повторюють. Зниженнядози протягом кожного циклу або протягом будь-якого одного циклу можевідбуватися залежно від вираженості токсичних проявів у пацієнтів.Мієлосупрессія більш виражена, якщо цисплатин застосовують у дозі 100 мг/м2.
Недрібноклітинний рак легенів.
Монотерапія
Дорослі: у дозі 1 000 мг/м2 ,внутрішньовенно інфузійно 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чогороблять перерву на 1 тиждень. Цикл повторюють. Необхідність зниження дози зкожним циклом або протягом будь-якого одного циклу визначається залежно відтоксичних проявів у пацієнта.
Комбіноване застосування
Дорослі: Цитогем призначають у комбінації зцисплатином, використовують один з двох режимів дозування:
при використанні 3-тижневої схеми Цитогем удозі 1 250 мг/м2 вводять шляхом 30- хвилинної внутрішньовенноїінфузії в 1-й, 8-й день кожного 21-денного циклу. За необхідності дозукоректують з урахуванням проявів токсичності;
при використанні 4-тижневої схеми Цитогем удозі 1 000 мг/м2 вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30хвилин у 1-й ,8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. За необхідності дозукоректують з урахуванням проявів токсичності.
Рак підшлункової залози.
Дорослі: Цитогем у дозі 1 000 мг/м2вводять шляхом внутрішньовенного вливання протягом 30 хвилин 1 раз на тижденьпротягом 7 тижнів, після чого роблять перерву на один тиждень. Наступні циклискладаються з кожнотижневих ін’єкцій протягом 3 тижнів підряд з перервою кожний4-й тиждень. За необхідності дозу коректують з урахуванням проявів токсичності.
Для людей похилого віку доза некоректується.
Безпека і ефективність при лікуванні дітейне вивчались.
Побічна дія. Анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, транзиторніпідвищення трансаміназ, лужна фосфатаза і підвищення концентрації білірубіну вплазмі крові, нудота, блювання, діарея, нефротоксична дія (протеїнурія,гематурія, описані випадки розвитку ниркової недостатності), гемолітичнийуремічний синдром, задишка, висип, шкірний свербіж, алопеція, транзиторнийбронхоспазм, анафілактоїдні реакції, нейротоксичність (сонливість, астенії,парестезії), грипоподібний синдром (пропасниця, головний біль, біль у спині,озноб, міалгія, астенія, анорексія, кашель, реніт, нездужання, пітливість іпорушення сну), периферичні набряки, набряк легенів, артеріальна гіпотензія,описані випадки розвитку інфаркту міокарда, застійної серцевої недостатності іаритмій (прямий зв’язок із застосуванням препарату не встановлений).
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, комбінованезастосування гемцитабіну з цисплатином у пацієнтів з тяжкою нирковоюнедостатністю.
Передозування. Специфічних антидотів не існує. При підозрі напередозування необхідно визначити стан периферичної крові і за необхідностіпризначити симптоматичне лікування.
Особливості застосування. Збільшення тривалості і підвищення частотивведення препарату підвищує токсичність.
Препарат з обережністю призначають пацієнтамз нирковою і печінковою недостатністю, при цьому контролюють їх функціональнийстан (активність трансаміназ і рівень креатинину у сироватці крові).
Цитогем є потенційним мутагенним іембріотоксичним агентом: потрібно запобігати призначенню препарату під часвагітності і в перід лактації. За даними лабораторних досліджень, гемцитабінможе спричинювати олігоспермію.
Гемцитабін може спричинювати сонливість,тому хворим потрібно утримуватись від управління автотранспортом та потенційнонебезпечними механізмами до зникнення сомноленції.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодія лікарського засобу Цитогем зіншими препаратами не описана.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі 2-25 °С.
Термін придатності – 2 роки.