ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ФЕМАРА®

(Femara®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: летрозол;4,4’-[(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-метилен]біс-бензонітрил;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки темно-жовті, круглі, злегкадвоопуклі, зі скошеними краями; на одному боці маркування “FV", на іншому- “CG";

склад: 1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлозамікрокристалічна, лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний,натрію крохмальгліколят, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь 8000,тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби.Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Летрозол -високоспецифічний інгібітор активності ароматази.

У тих випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявностіестрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовоюпригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважноза участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються унадниркових залозах (у першу чергу, андростендіон і тестостерон), в естрон таестрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можнадосягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлиннійтканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування зсубодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що приводить до зниженнябіосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, якастановить 0,1, 0,5 и 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватцікрові (порівняно з початковим рівнем) на 75 - 78% і на 78% відповідно.Максимальне зниження досягається через 48 - 78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози в постменопаузіщоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 до 5 мг приводить до зниженнярівнів естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75 - 95% відпочаткового рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьохвипадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межічутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує нате, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригніченнясинтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування увсіх пацієнток.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушеннясинтезу стероїдних гормонів у наднирникових залозах не виявлено. У пацієнток упостменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1 - 5 мг,клінічного значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону,11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну небуло виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапіїлетрозолом у добовій дозі 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 і 5 мг не виявило будь-якогопомітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немаєнеобхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосуваннялетрозолу в дозах 0,1, 0,5 і 2,5 мг змін концентрації андрогенів(андростендіону та тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток упостменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 до 5 мг, змінрівня андростендіону в плазмі крові також не відмічено. Все це вказує на те, щоблокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які єпопередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не буловідзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулючого гормонів уплазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, якуоцінювали за рівнями тиреотропного гормону, T₄ і T₃.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується ізшлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%).Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часудосягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t_max) становить1 годину при прийомі Фемари натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнєзначення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max)становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л - приприйомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею підкривою “концентрація - час") не змінюється. Незначні зміни швидкостівсмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, томулетрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становитьприблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу веритроцитах становить близько 80% від його рівня в плазмі крові. Післязастосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивностів плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системнийвплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляєтьсяв тканинах. Уявний об’єм розподілу в період рівноважного стану досягає близько1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму зутворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренслетрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку(близько 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу в його метаболітздійснюється під впливом ізоферментів 3А4 і 2А6 цитохрому Р450. Утворенняневеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а такожвиведення незміненого препарату із сечею і калом відіграють лише незначну рольу загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровимдобровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечібуло виявлено 88,2 ± 7,6% радіоактивності, а в калі - 3,8 ± 0,9%. Принаймні 75%радіоактивності, яка виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8% відвеличини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбіноловогометаболіту, близько 9% - на два інші неідентифіковані метаболіти і 6% - нанезмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення із плазми крові становить близько2 діб. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентраціялетрозолу досягається протягом 2 - 6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разіввища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважноїконцентрації у 1,5 - 2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, якеможна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи із величин,зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, щопри щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика маєзлегка нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолупідтримується підчас лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновокпро те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, якіпроводились у добровольців із різним станом функції нирок (24-годинний кліренскреатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразовогоприйому летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінюється. У подібномудослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, буловстановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки середнівеличини площі під кривою “концентрація - час” (AUC) були на 37% вищі, ніж уздорових осіб, але залишалися в межах того діапазону значень, якіспостерігалися в осіб без порушень функції печінки. Крім того, не буловідзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значеннякліренса креатиніну становили 20 - 50 мл/хв) або порушень функції печінки наконцентрацію летрозолу в плазмі в 359 пацієнток з поширеними формами ракумолочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Показання для застосування.

Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях ужінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантнатерапія тамоксифеном.

Терапія першого ступеня у жінок, хворих на рак молочної залози, упостменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі(природної або викликаної штучно), які отримували попередню терапіюантиестрогенами.

Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованимгормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшогохірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії Фемарою хірургічнелікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікуванняповинна відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти похилого віку. Рекомендована доза Фемари становить2,5 мг один раз на добу щоденно. У розширеній ад’ювантній терапії лікуванняФемарою повинно тривати протягом 5 років або доки не настане рецидивзахворювання. У хворих з метастазами терапію Фемарою продовжують до появи ознакпрогресування захворювання. Для пацієнток похилого віку не потрібна корекціядози Фемари.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовується.

Пацієнтки з порушенням функції печінки і/або нирок. Для пацієнток зураженням печінки або нирок (при кліренсі креатиніну => 10 мл/хв) корекціядози препарату не потрібна.

Побічна дія. Небажані явища були в основному слабко абопомірно вираженими. Небажані явища, які були значною мірою виражені і потребувалиприпинення лікування, були зареєстровані рідко. Небажані явища можуть бутиобумовлені як основним захворюванням, так і природними фармакологічниминаслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, потоншання волосся).

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалисятакі градації: “дуже часто” – => 10, “часто” – від => 1% до < 10%,“іноді” – від => 0,1% до < 1%, “рідко” – від => 0,01% до < 0,1%,“дуже рідко” – < 0,01%.

Інфекції

Іноді: інфекції сечової системи.

Пухлини

Іноді: біль.

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Іноді: лейкопенія.

Метаболічні порушення

Часто: анорексія, підвищення апетиту.

Іноді: гіперхолестеролемія, набряки.

Психічні порушення

Іноді: депресія, хвилювання¹.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

Іноді: сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дисентезія²,порушення смакових відчуттів.

Рідко: цереброваскулярні порушення.

Зорові порушення

Іноді: катаракта, подразнення очей, помутніння зору.

З боку серцево-судинної системи

Іноді: відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт³.

Рідко: артеріальна гіпертензія, легенева емболія, артеріальний тромбоз,інфаркт.

З боку системи дихання

Рідко: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, блювання, диспепсія, запор, пронос.

Іноді: черевний біль, стоматит, сухість у роті, збільшення рівняпечінкових ферментів.

Дерматологічні реакції

Часто: облисіння, посилення потовиділення, висип⁴.

Іноді: свербіж, сухість шкіри, кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи

Часто: міалгія, біль у кістках, артралгія, артрит.

З боку сечовидільної системи

Іноді: збільшення частоти сечовипускання.

З боку репродуктивної системи

Іноді: вагінальні кровотечі, вагінальні виділення, вагінальна сухість,біль у молочних залозах.

Загальні порушення

Дуже часто: припливи крові.

Часто: стомлюваність⁵, периферичний набряк.

Іноді: підвищення температури, сухість слизових оболонок, спрага.

Дослідження

Часто: збільшення маси тіла.

Іноді: зменшення маси тіла.

* Включаючи:

у тому числі нервозність, дратівливість;

 у тому числі парестезія, гіпостезія;

 у тому числі поверхневий та глибокийтромбофлебіт;

 у тому числі еритематозний,плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висип;

 у тому числі астенія та нездужання;

тільки при метастатичній/неад’ювантній терапії.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активної речовини абобудь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний дляпередменопаузного періоду (якщо немає показників наявності повної менопаузи).Вагітність, лактація.

Передозування. Деякі випадки передозування були зафіксовані.Специфічні методи лікування не відомі, у випадку передозування терапія повиннабути симптоматичною та підтримуючою.

Особливості застосування. Немає даних щодо застосування Фемари для лікування пацієнтокз кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням Фемари такимпацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваногоефекту лікування. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю часнапіввиведення летрозолу приблизно в два рази довший, ніж у здорової людини.Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вагітність і лактація. Препарат Фемара протипоказаний в періодивагітності і лактації.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.Малоймовірно, що застосування Фемари порушить здатність пацієнток керуватиавтомашиною чи працювати з механізмами. Однак оскільки при лікуванні препаратомспостерігалися загальна слабкість і запаморочення, слід попереджувати пацієнтокпро те, що їх фізична і/або психічна здатність, яка потрібна для керуванняавтомашиною або роботи з механізмами, може порушуватися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У клінічних дослідженнях було показано, щопри одночасному застосуванні Фемари з циметидином і варфарином клінічнозначущої взаємодії не спостерігається.

Аналіз даних клінічних досліджень показав, що клінічно значущоївзаємодії Фемари з іншими препаратами, які часто застосовуються, відзначено небуло.

Клінічного досвіду щодо застосування Фемари у комбінації з іншимипротипухлинними засобами на сьогодні немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічуєактивність ізоферментів цитохрому Р450 - 2А6 і 2С19 (причому останнього - помірно).Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарськихпрепаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, якийзастосовується в концентраціях, що в 100 разів перевищують рівноважні значенняв плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстратудля CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуваннілетрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участі вищеназванихізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30°С, запобігативпливу вологи, у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 5 років.