ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

ФУНГІЗОН

(FUNGIZONE®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: amphotericin B; [1R-( 1R*, 3S*, 5R*, 6R*,9R*, 11R*, 15S*, 16R*, 17R*, 18S*, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R*, 35S*, 36R*, 7S*)]-33-[(3- аміно-3,6-дидеокси-ß-D- манопіранозил)-окси], 3,5, 6, 9, 11, 17, 37-октагідрокси-15, 16, 18-триметил 13-оксо-14, 39-діоксабіцикло[ 33.3.1] нонатриаконта-19, 21, 23, 25, 27, 29,31-хептаєне-36-карбонова кислота;

основні фізико-хімічні властивості: пориста маса або суміш дрібного порошку тапористої маси жовто-оранжевого кольору;

склад: 1 флакон містить 50 мг амфотерицину В;

допоміжні речовини: кислота дезоксихолева, дізаміщений натрію фосфатдодекагідрат, однозаміщений натрію фосфат дигідрат, натрію гідроксид, кислотафосфорна.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.Антибіотики. Код АТС J 02 A А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амфотерицин B є полієновимпротигрибковим антибіотиком, що має широкий спектр активності проти дріжджів ідріжджоподібних грибів.

Амфотерицин В має високуактивність in vitro відносно численних видів грибів: Histoplasma capsulatum,Coccidiodes immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula spp.,Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo і Aspergillusfumigatus, ріст яких пригнічується концентраціями амфотерицину Б в інтервалівід 0,03 до 1 мкг/мл in vitro. Антибіотик неефективний відносно бактерій,рикетсій та вірусів.

У концентраціях, щодосягаються в біологічних рідинах, амфотерицин В має більше фунгістатичну, ніжфунгіцидну дію. Його можливий механізм дії пов’язаний з утворенням з’єднань зістерольними кільцями у складі мембран грибкових клітин. Унаслідок цьогомембрана стає більш проникною для внутрішньоклітинних компонентів, щопризводить до їх витікання з клітини. У клінічній практиці резистентних доамфотерицину В штамів грибів роду Candida виявлено не було.

Фармакокінетика.

У дорослих, які одержуютьпрепарат в дозах, що становять приблизно 0,5 мг/кг/день, середня максимальнаконцентрація в плазмі крові знаходиться в межах від 0,5 до 2,0 мкг/мл.Концентрація препарату в плазмі після введення швидко падає, досягаючипостійного рівня приблизно 0,5 мкг/мл. Період напіввиведення препаратустановить майже 15 діб, а початковий час напіввиведення з плазми близько 24годин. Дані щодо фармакокінетики амфотерицину В у дітей молодшого і середньоговіку обмежені. Амфотерицин В, що знаходиться в плазмі крові, майже весьзв’язаний з білками плазми (понад 90%) і погано піддається діалізу. У пробахрідини, одержаних із запаленої плеври, очеревини, суглоба, а також увнутрішньоочній рідині виявляються концентрації, що становлять приблизно двітретини від концентрації у плазмі крові, яка реєструється в той самий час.Концентрація препарату в спинномозковій рідині інколи перевищує 2,5% відконцентрації його у плазмі крові, але може і взагалі не виявлятися. АмфотерицинВ у незначних кількостях проникає у склоподібне тіло або у нормальну амніотичнурідину. Хоча достовірних даних про характер розподілу амфотерицину В у тканинахорганізму немає, ймовірно, основне накопичення препарату відбувається впечінці.

Амфотерицин В виділяється з організму нирками дуже повільно, причому вбіологічно активній формі виділяється від 2 до 5% введеної дози. Післяприпинення лікування через малу швидкість виділення препарату з організму йогоможна виявляти в сечі протягом 3-4 тижнів. Виділення препарату з жовчю можебути важливим шляхом виведення з організму. Деталі інших метаболічних шляхів невідомі. При захворюваннях нирок або печінки концентрація препарату в крові незмінюється.

Показання для застосування.

Системні мікози: кандидомікоз, аспергільоз, гістоплазмоз, криптококоз,кокцидіомікоз, бластомікоз, мукоромікоз.

Лікування потенційно загрозливих для життя грибкових інфекцій,зумовлених чутливими видами.

Лікування американського лейшманіозу шкіри і слизових оболонок.

Лікування хворих на персистуючу пропасницю, що обумовлена порушеннямиімунітету, коли попередня антибактеріальна терапія не давала бажаногорезультату.

Спосіб застосування та дози.

ФУНГІЗОН повинен застосовуватися шляхом повільного внутрішньовенного краплинноговливання. Внутрішньовенне вливання препарату слід проводити протягом 2 - 6годин, з дотриманням звичайних запобіжних заходів щодо проведеннявнутрішньовенних вливань. Рекомендована концентрація для внутрішньовенноговливання становить 0,1мг/мл (1мг/10мл). Оскільки препарат переноситься хворимипо-різному, його доза повинна підбиратися і коректуватись індивідуально, зурахуванням локалізації та інтенсивності інфекції, яка є етіологічним чинником.Лікування звичайно починають з добової дози, яка становить 0,25 мг/кг маситіла, причому цю дозу вводять протягом 2 - 6 годин. Перша пробна доза (1 мг в20 мл 5% розчину глюкози), що вводиться внутрішньовенно протягом 20 – 30хвилин, може бути орієнтиром, хоча це не є абсолютно надійним способом оцінки індивідуальноїпереносимості препарату. Температуру тіла, пульс, частоту дихання таартеріальний тиск хворого слід вимірювати з інтервалом 30 хвилин протягом 2 – 4годин. Хворий з тяжкою і швидко прогресуючою грибковою інфекцією, завідсутності порушень з боку серцево-судинної та дихальної систем, та якщо вінпереніс пробну дозу без тяжкої реакції, може одержати ФУНГІЗОН внутрішньовеннов дозі 0,3 мг/кг протягом 2 - 6 годин. Менша доза, наприклад 5-10 мг,рекомендується хворим з порушеннями функції серцево-судинної або дихальноїсистем за певної реакції на пробну дозу. Дозу можна поступово нарощувати від 5- 10 мг на день до середньодобової дози - 0,5 - 1 мг/кг. Нині накопиченонедостатньо даних, що базовані на контрольованих клінічних дослідженняхстосовно визначення дози та тривалості лікування хворих з різними формамимікозів (наприклад мукормікозів). Оптимальна доза залишається невідомою, іпідбір ефективної та водночас досить безпечної дози значною мірою здійснюєтьсяемпіричним шляхом. Рекомендована добова доза може бути 1 мг/кг на день або 1,5мг/кг через день у разі тяжких інфекцій, спричинених достатньо резистентнимизбудниками.

УВАГА. За будь-яких обставин загальна добова доза не повиннаперевищувати 1,5 мг/кг. Передозування препарату може призвести до зупинкисерцево-легеневої діяльності (див. розділ “Передозування”).

Кандидомікоз. При дисемінованих інфекціях, спричинених Candida,звичайна доза препарату знаходиться в межах від 0,4 до 0,6 мг/кг/день,застосовується протягом чотирьох тижнів і більше. Залежно від тяжкості інфекціїможуть застосовуватися дози до 1 мг/кг/день. Лікування триває до появи ознакявного клінічного поліпшення, дорослим хворим для цього можуть знадобитисязагальні кумулятивні дози препарату, що становлять 2-4 г. Менші дози (0,3 мг/кг/день)можуть знадобитися в особливих випадках, наприклад при езофагітах, спричиненихCandida, стійкими до місцевого лікування, або коли ФУНГІЗОН застосовується вкомбінації з іншими протигрибковими препаратами.

Криптококоз. Для лікування препаратом ФУНГІЗОН хворих без порушеньімунної системи звичайно можуть знадобитися дози, які становлять 0,3 мг/кг/деньприблизно протягом 4-6 тижнів або доти, доки щотижня проведені висіви не дадутьнегативних результатів протягом місяця. Хворим на імунодепресію, а також наменінгіт ФУНГІЗОН може призначатисьзастосовуватися в комбінації з іншимипротигрибковими засобами протягом 6 тижнів.

Хворим на криптококовий менінгіт, які мають синдром набутогоімунодефіциту (СНІД), можуть знадобитися вищі дози (0,7- 0,8 мг/кг/день), ікурси лікування можуть тривати до 12 тижнів. Стосовно хворих на СНІД знегативними результатами висіву після стандартного курсу лікування слідрозглянути можливість застосування тривалої підтримуючої дози, наприклад дози 1мг/кг на тиждень.

Кокцидіоїдомікоз. При потребі лікування первинного кокцидіоїдомікозуФУНГІЗОН у дозах від 1 мг/кг/день до максимальної дози 1,5 мг/кг/деньпризначають у кумулятивних дозах - від 0,5 до 2,5 г дорослм, залежно відтяжкості інфекції та її локалізації. При кокцидіальному менінгіті можливесистемне (внутрішньовенне) та інтратекальне введення препарату.

Бластомікоз. Для тяжких хворих на бластомікоз рекомендуєтьсязастосування препарату в дозах, що становлять 0,3-1 мг/кг/день до загальноїкумулятивної дози, яка у дорослих може бути від 1,5 до 2,5 г.

Гістоплазмоз. При хронічному легеневому чи дисемінованому гістоплазмозіу дорослих хворих звичайно рекомендуються дози, що приблизно становлять від 0,5до 1 мг/кг/день до загальної кумулятивної дози 2-2,5 г.

Аспергільоз. Аспергільоз піддавався лікуванню амфотерицином Ввнутрішньовенно протягом 11 місяців. Для лікування тяжких інфекцій потрібнідози 0,5-1 мг/кг/день або більші, дорослим можуть знадобитися сукупні дози 2-4г (наприклад при пневмонії чи занаявності грибкових збудників у крові).Тривалість лікування тяжких мікозів може становити 6-12 тижнів або більше.

Риноцеребральний мукормікоз. Це активне захворювання звичайнорозвивається у зв’язку з діабетичним кетоацидозом. Щоб лікування амфотерициномВ було успішним, абсолютно необхідним є швидке відновлення ступеня компенсаціїдіабету. Оскільки риноцеребральний мукормікоз звичайно швидко призводить долетального кінця, терапевтичний підхід за необхідності повинен бути більшагресивним, ніж при відносно легких мікозах.

Приготування розчинів.

Готують розчин з вихідною концентрацією 5 мг амфотерицину В в 1 млрозчину. Для цього шприцом зі стерильною голкою (мінімальний розмір 20) вводять10 мл стерильної води для ін’єкцій без бактеріостатичних добавок безпосередньоу флакон з препаратом. Вміст флакона струшують доти, доки колоїдний розчин нестане прозорим. Приготовлений розчин розводять до концентрації 10 мг/100 мл(1:5) 5% розчином глюкози для ін’єкцій з рН не нижче 4,2. Якщо рН нижче 4,2, топеред розведенням препарату розчином глюкози слід додати 1-2 мл буферу.Рекомендований буферний розчин має такий склад:

двозамісний фосфат натрію (безводний) 1,59 г;

однозамісний фосфат натрію (безводний) 0,96 г;

вода для ін’єкцій до 100 мл.

Буфер необхідно простерилізувати перед додаванням до розчину глюкозишляхом фільтрування через бактеріальний фільтруючий керамічний фільтр чимембрану або шляхом автоклавування протягом 30 хвилин при тиску 1 атм. (121°С).

УВАГА. Оскільки в антибіотику чи у матеріалах, що використовуються дляприготування ін’єкційної форми, відсутні консерванти чи бактеріостатичніагенти, при приготуванні буферу та розчину для вливання треба сувородотримуватися заходів асептики. Для перенесення розчину антибіотика чи агентів,які використовуються для його розведення, слід користуватися стерильною голкою.

Не розводити сольовими розчинами. Використання будь-якого розріджувача,за винятком зазначених вище, чи наявність у розріджувачі бактеріостатика(наприклад бензилового спирту) може призвести до випадання амфотерицину В восад. Не слід використовувати вихідний концентрат чи одержаний з нього розчиндля введення за наявності будь-яких ознак преципітації чи появи видимих часток.

Для внутрішньовенного введення ФУНГІЗОНУ в систему для вливання можебути встановлений мембранний фільтр, однак середній діаметр отворів фільтра неповиннен бути меншим 1 мікрона для забезпечення прохідності колоїдноїсуспензії.

Побічна дія.

Можливі нижченаведені побічні реакції:

Загального характеру: пропасниця (іноді супроводжується сильним ознобом,звичайно протягом 15-20 хвилин від початку вливання); нездужання, зменшеннямаси тіла, припливи.

Шлунково-кишковий тракт: анорексія, нудота, блювання, пронос,диспепсія, епігастральні болі спазматичного характеру, відхилення показниківфункціональних печінкових тестів від норми, жовтуха, гостра печінкованедостатність, геморагічний гастроентерит, мелена.

Кров: нормохромна, нормоцитарна анемія, агранулоцитоз, порушеннязгортання, тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, лейкоцитоз, гіпомагніємія,гіперкаліємія.

Місцеві реакції: біль у місці ін’єкції за наявності чи відсутностіфлебіту або тромбофлебіту.

Кістково-м’язова система: генералізований біль, включаючи біль у м’язахі суглобах.

Нервова система: головний біль, судоми, втрата слуху, тиніт, транзиторніявища шуму у вухах, порушення гостроти зору або диплопія, периферичнанейропатія, енцефалопатія, інші неврологічні симптоми.

Нирки: зниження та порушення функції нирок, включаючи азотемію,підвищення креатиніну сироватки, гіпокаліємію, гіпостенурію, ацидоз, зумовленийфункцією ниркових канальців, нефрокальциноз, гостра ниркова недостатність,анурія, олігурія. Ці симптоми, як правило, стають менш вираженими приперериванні лікування. Однак часто розвиваються ті чи інші постійні порушення,особливо у хворих, які одержують високі загальні дози (понад 5 г) амфотерицинуВ. При одночасному лікуванні діуретиками може підвищуватися ймовірністьрозвитку порушення функції нирок, а поповнення іонами натрію може знижуватиявища нефротоксичності.

Алергічні реакції: анафілактоїдні та інші алергічні реакції у виглядівисипу, зокрема плямисто-пухирчастого характеру, свербіж.

Серцево-судинна система: зупинка серця, аритмії, включаючи фібриляціюшлуночків, серцева недостатність, гіпертензія, гіпотензія, шок.

Легені: задишка, бронхоспазм, набряк легенів некардіогенногопоходження, пневмоніт, пов’язаний з гіперчутливістю.

Протипоказання.

ФУНГІЗОН не слід застосовувати для лікування неінвазивних грибковихінфекцій.

Препарат протипоказаний паціентам з тяжкими формами патології нирок,печінки, кровотворної системи, хворим на цукровий діабет, з підвищеноючутливістю до амфотерицину В чи будь-якого іншого компонента, що входить доскладу лікарської форми, крім тих випадків, коли захворювання, на думку лікаря,загрожує життю хворого, а збудник чутливий лише до амфотерицину В.

Передозування.

Передозування амфотерицину В може призвести до зупинки серця тадихання. При підозрі на передозування лікування слід припинити і спостерігатиза клінічним станом хворого (функція серцево-судинної системи, нирок і печінки,стан крові, електроліти сироватки), і у разі необхідності здійснювати заходипідтримуючої терапії. Амфотерицин В не вилучається з крові шляхом гемодіалізу.Перед поновленням лікування стан хворого слід стабілізувати (включаючи корекціюдефіциту електролітів тощо).

Особливості застосування.

Попередження.

ФУНГІЗОН може бути єдиним ефективним засобом лікування при потенційнозагрозливих для життя грибкових захворюваннях. У кожному конкретному випадку потенційніпереваги препарату, в плані порятунку життя хворого, повинні порівнюватися зйого побічними ефектами.

Хоча деякі хворі можуть легко переносити повні внутрішньовенні дозиамфотерицину В, у більшості випадків виявлятимуться визначені ознаки непереносимосі,особливо на початку лікування. Переносимість препарату можна поліпшити шляхомзастосування кислоти ацетилсаліцилової, інших жарознижувальних препаратів,антигістаминних чи антиеметичних препаратів. Меперидин (від 25 до 50 мг в/в)вводиться деяким хворим для зниження тривалості та інтенсивності прпасниципісля застосування амфотерицину В.

Внутрішньовеннезастосування малих доз кортикостероїдів безпосередньо перед вливаннямамфотерицину В або під час такого вливання може сприяти зниженню фебрильнихреакцій. Дозування і тривалість такого лікування кортикостероїдами повиннізводитися до мінімуму.

Додавання гепарину (1 000 одиниць на вливання), зміна місця ін’єкції,застосування спеціальних голок які використовуються для венопункції підшкірніхвен голови дитини, а також введення препарату через день, може знизити частотутромбофлебіту. Екстравазація може спричинити хімічне подразнення тканин.

Запобіжні заходи.

Загальні моменти. Амфотерицин В слід застосовувати тільки шляхомвнутрішньовенного краплиного введення і вводити хворим під ретельним клінічнимспостереженням кваліфікованого медичного персоналу. Препарат слід зарезервуватидля лікування хворих з прогресуючими, потенційно загрозливими для життягрибковими інфекціями, зумовленими чутливими збудниками (див. розділ “Показаннядо застосування”). При внутрішньовенному введенні препарату часто відмічаютьсягострі реакції, що включають озноб, пропасницю, анорексію, нудоту, блювання,головні болі, міалгію, артралгію і гіпотонію.

Швидке внутрішньовенне вливання препарату (менше ніж за 1 годину),особливо у хворих з нирковою недостатністю, може призвести до гіперкаліємії тааритмії, тому такого методу введення слід уникати (див. розділ “Спосібзастосування та дози”).

У хворих, що піддавалися тотальному опроміненню організму, післязастосування препарату відмічалася лейкоенцефалопатія. У ході лікування слідрегулярно визначати функцію нирок (див. розділ “Побічна дія”). Такожрекомендується регулярно стежити за функцією печінки, концентрацієюелектролітів у сироватці (зокрема магнію і калію) і змістом формених елементівкрові. При наступному коректуванні дози слід орієнтуватися на результатилабораторних аналізів.

Коли лікування переривають більш як на 7 днів, його поновлення слідпочинати з мінімальної дози, наприклад з 0,25 мг/кг маси тіла, а потімпідвищувати дози поступово, як зазначено у розділі “Спосіб застосування тадози”.

 Канцерогенез, мутагенез, порушення репродуктивної функції.

Довготривалих досліджень на тваринах для визначення канцерогенного потенціалупрепарату не проводилось. Також не проводилися дослідження щодо мутагенності чиможливого впливу препарату на репродуктивну функцію у чоловіків і жінок.

 Вагітність і годування груддю.

У дослідженнях на тваринах якого-небудь впливу препарату на плід невиявлено. ФУНГІЗОН успішно застосовувался для лікування системних грибковихінфекцій у вагітних жінок без будь-яких явних впливів на плід, однак кількістьописаних випадків незначна. У період вагітності препарат слід застосовувати зобережністю і тільки у тих випадках, коли потенційні переваги для матеріперевищують потенційний ризик для плода. Невідомо, чи потрапляє амфотерицин В ужіноче молоко, тому годування дитини груддю слід припинити.

 Застосування у педіатрії.

Немає даних про появу у дітей яких-небудь особливих побічних ефектів,але при застосуванні амфотерицину В у педіатричній практиці слідвикористовувати мінімальні дози, що дають ефект.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.

Інші нефротоксичні препарати, наприклад цисплатин, пентамідин,аміноглікозиди і циклоспорин, можуть підвищувати ймовірність токсичної дії нанирки, тому при їх спільному застосуванні з амфотерицином В слід дотримуватисяособливої обережності.

Кортикостероїди та кортикотропін (АКТГ) можуть потенціюватигіпокаліємію, спричинену амфотерицином В. Препарати, дія чи токсичні реакціїяких можуть підсилюватися при гіпокалієміі, наприклад глікозиди наперстянки,міорелаксанти, які діють на скелетну мускулатуру, і антиаритмічні препарати,треба застосовувати з обережністю.

Флуцитозин. Одночасне застосування може підвищувати токсичністьфлуцитозину, можливо, за рахунок підвищення його захоплення клітинами і/чи зарахунок порушення його виділення нирками.

Трансфузії лейкоцитів. У хворих, що одержують амфотерицин В під частрансфузій лейкоцитів або після них, спостерігалися гострі реакції з бокулегенів; хоча подібні реакції відмічалися не у всіх дослідженнях, протерекомендується, по можливості, проводити такі вливання не одночасно іззастосуванням амфотерицину В, а розділяючи їх у часі і здійснюватиспостереження за функцією легенів.

Умови та терміни зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати в холодильнику (2-8 °С).

Термін придатності - 2 роки.

Після розчинення препарату.

Концентрат (5 мг/мл у 10 мл стерильної води для ін’єкцій) можназберігати в захищеному від світла місці при кімнатній температурі не більше 24годин або в холодильнику протягом 7 діб (2 – 8 °С), з мінімальною втратоюактивності і прозорості розчину. Розчин для внутрішньовенного вливання (0,1 мгчи менше амфотерицину В в 1 мл) слід використовувати щойно приготовленим, підчас введення розчин препарату не потребує захисту від дії світла.