ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

КСЕЛОДА

(XELODA®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: капецитабін,5’-деоксі-5-флуоро-N-[(пентилоксі)карбоніл]- цитидин;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 150 мг довгастої форми,двоопуклі, вкриті оболонкою, рожевого кольору, ядро таблетки білого кольору, наодному боці гравіювання XELODA, на іншому – 150;

таблетки по 500 мг довгастої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою,рожевого кольору, ядро таблетки білого кольору, на одному боці гравіюванняXELODA, на іншому – 500;

склад: 1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

допоможні речовини: лактоза (безводна), натріюкроскармелоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

оболонка: для 150 мг - Opadry рожевий 03А14309(гіпромелоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксидчервоний);

для 500 мг - Opadry рожевий 03А14380 (гіпромелоза,тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний .

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.Код АТС L01B С06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Капецитабін – похіднефторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується в тканиніпухлини і справляє на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не маєцитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку - фторурацил(5-ФУ). Утворення 5-ФУ відбувається в тканині пухлини під дією пухлинногоангіогенного фактора тимідинфосфорилази (дТдФази), що таким чином зводить домінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.

Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у5-ФУ утворює у клітинах пухлини його вищі концентрації, ніж в навколишніхздорових тканинах. Після перорального прийому капецитабіну хворим на рактовстої кишки концентрація 5-ФУ в тканині пухлини вища, ніж у здорових тканинаху 3,2 рази. Відношення концентрацій 5-ФУ в тканині пухлини і плазмі – 21,4,відношення його концентрації в здорових тканинах і в плазмі – 8,9. Активністьтимідинфосфорилази в первинній колоректальній пухлині в 4 рази вища, ніж в навколишніхздорових тканинах.

У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстоїкишки, шийки матки і яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, що здатнаперетворювати 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, ніж у відповіднихздорових тканинах.

Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ в5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Ціметаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ іфолатний кофактор N⁵"¹⁰-метилентетрагідрофолатзв’язуються з тимідилат синтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв’язаноготретинного комплексу. Цей зв’язок пригнічує утворення тимідилату з урацилу.Тимідилат є необхідним попередником тимідину трифосфату, який, у свою чергу,дуже важливий для синтезу ДНК, так що недостатність цієї речовини можепризвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, в процесі синтезу РНКтранскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замістьуридину трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтезбілка.

Ефективність лікування препаратом хворих на рак товстої кишки.

Кселода ефективна в режимі ад’ювантної терапії хворих на рак товстоїкишки III стадії (С по Dukes). Статистично значуща перевага отримана дляКселоди щодо виживання без рецидиву захворювання при спостереженні безлікування 3,8 року.

Кселода ефективна в якості препарату першої лінії при метастазуючомуколоректальному раку. Сумарна частота об’єктивної ремісії становить 25,7% припризначенні Кселоди і 16,7% при лікуванні за схемою Мейо (лейковорин в дозі 20мг/м² внутрішньовенно з наступним внутрішньовенним введенням 5-ФУ вдозі 425 мг/м² в 1 – 5 дні через кожні 28 днів). Медіана часу допрогресування захворювання і медіана виживання порівнюються для двох режимів.

Ефективність лікування препаратом хворих на рак молочної залози.Кселода в комбінації з доцетакселом має кращий ефект, ніж при монотерапіїдоцетакселом, і покращує виживання, підвищує частоту загальної об’єктивноїремісії (41,6% у порівнянні з 29,7%), час до прогресування захворювання аболетального кінця у хворих з місцево поширеним або метастазуючим раком молочноїзалози при неефективності цитотоксичної хіміотерапії, включаючи антрацикліни.

Монотерапія Кселодою ефективна у хворих з місцево поширеним абометастазуючим раком молочної залози при неефективності хіміотерапії, що включаєтаксани або антрацикліни, або при наявності протипоказань до продовженнятерапії антрациклінами. Частота загальної об’єктивної ремісії дорівнює 20 –25%.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому капецитабін швидко таповністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) і 5’-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкістьвсмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі підкривою “концентрація-час” (AUC) 5’-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. Припризначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м² на 14-йдень максимальні концентрації С_макс капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР,5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Часдосягання максимальної концентрації Тмах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34ч, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг · год./мл, відповідно.

Зв’язок з білками

Для капецитабіну, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головнимчином з альбуміном) становить відповідно 54%, 10%, 62% і 10%.

Метаболізм

Метаболізується в печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту5’-ДФЦТ, який потім трансформується в 5’-ДФУР під дією цитидиндезамінази, щознаходиться в основному в печінці та пухлинних тканинах. Подальша трансформаціядо активного цитотоксичного метаболіту 5-ФУ проходить переважно в тканиніпухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора - тимідинфосфорилази(дТдФази). Концентрації 5-ФУ і його активних фосфорильованих анаболітів впухлині значно перевищують рівні в здорових тканинах, за рахунок чогозабезпечується відносна селективність цитотоксичного ефекту. Площа під кривою“концентрація-час"(AUC) для 5-ФУ в 6 – 22 рази менша, ніж післявнутрішньовенного струминного введення 5-ФУ у дозі 600 мг/м².Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворювання в5-ФУ і анаболіти 5-ФУ. Потім 5-ФУ катаболізується з утворенням неактивнихметаболітів – дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂), 5-фторуреідопропіоновоїкислоти (ФУПК) і а-фтор-(3-аланіну (ФБАЛ); цей процес проходить під впливомдигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.

Виведення: період напіввиведення Т1/2 капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР,5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 год.Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5’-ДФЦТ і 5’-ДФУР на 1-й і 14-й деньоднакові. AUC 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30 – 35%, і більше непідвищується (22 день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичніпараметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ мають дозозалежнийхарактер. Екскреція з сечею – 95,5%, з калом – 2,6%. Основним метаболітом всечі є ФБАЛ, який становить 57% від прийнятої дози. Приблизно 3% прийнятої дозививодиться з сечею у незмінному стані.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах.

Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінкудо початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загальногобілірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT у хворих на рактовстої кишки не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ іФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. У хворих з легким і помірнимступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, клінічно значущихзмін фармакокінетики капецитабіну не спостерігається. Дані з фармакокінетики ухворих з важким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступеню (від легкого доважкого) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ незалежать від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5’-ДФУР(збільшення AUC на 35% – при зниженні КК на 50%) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114%при зниженні КК на 50%). ФБАЛ –

метаболіт, що не має антипроліферативної активності; 5’-ДФУР –безпосередній попередник 5-ФУ.

Літній вік. Вік не впливає на фармакокінетику 5Г-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛзбільшується у хворих у віці 65 років і старше (збільшення віку на 20%супроводжувалось збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, імовірно, обумовлено зміноюфункції нирок.

Показання для застосування.

Лікування хворих на місцевий розповсюджений чиметастазуючий рак молочної залози в поєднанні з доцетакселом після неефективноїхіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду.

Лікування хворих на місцевий розповсюджений чиметастазуючий рак молочної залози після неефективної хіміотерапії, що включаєтаксани і препарати антрациклінового ряду або при наявності протипоказання дотерапії антрациклінами.

Лікування хворих на рак ободової кишки в ад’ювантнійтерапії.

Препарат першого ряду для лікування колоректальногораку з метастазами.

Спосіб застосування та дози.

Монотерапія: рекомендована добова доза Кселоди становить 2 500 мг/м²поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: її приймають щодняпротягом двох тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозуКселоди розподіляють на два прийоми (ранком і ввечері). Препарат приймаютьперорально, не пізніше, ніж через 30 хвилин після їжі, запиваючи таблеткиводою.

Комбінована терапія з доцетакселом: по 1250 мг/м² 2 рази надобу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з доцетакселом.(75 мг/м²1 раз у 3 тижні). Премедикація проводиться перед введеннямдоцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.

Якщо захворювання прогресує або виникають ознакитоксичності тяжкого перебігу, препарат відміняють. Дозу Кселоди розраховують наплощу поверхні тіла таким чином:

Табл. 1

* Сумарну добову дозу розподіляють на 2 рівніприйоми (ранком і ввечері).

Корекція дози в процесі лікування

Явища токсичності при лікуванні Кселодою можнаусунути симптоматичною терапією чи зміною дози Кселоди (перервавши лікування чизменшивши дозу препарату). При токсичності І ступеня корегувати дозунепотрібно. При токсичності II або III ступеня прийом Кселоди слід припинити дозникнення токсичності або зменшення симптоматики до I ступеня. Прийом Кселодиможна відновити у повній дозі чи з корекцією, відповідно до нижченаведенихрекомендацій. При розвитку ознак токсичності IV ступеня лікування слідприпинити до зменшення симптоматики (до І ступеня), після чого застосуванняпрепарату відновлюють у дозі, що становить 50% від початкової. Пацієнтів, якіотримують лікування Кселодою, необхідно попередити, що лікування потрібноприпинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо черезтоксичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дозинепотрібно вживати додатково, а просто продовжувати заплановані цикли терапії.Якщо дозу довелося знизити, надалі вона не збільшується.

Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у випадку токсичних явищвідповідно до критеріїв ознак токсичності, що часто зустрічаються в клініці.Критерії, розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС,версія 1, грудень 1994р.).

Табл.2

 При монотерапії Кселодою:

*Критерії ознак токсичності за визначенням Національногоонкологічного інституту Канади (за винятком долонно-підошовного синдрому),(див. розділ “Застереження").

Табл.3

При терапії Кселодою у поєднанні з доцетакселом:

Критерії, розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCICСТС, версія 1, грудень 1994р.).

*К: - Кселода; Д: - доцетаксел.

Корегування доз при комбінації з доцетакселом:

Корекцію дози Кселоди і/або доцетакселу слідпроводити за загальними принципами, що описані вище, якщо не йде мова проособливі випадки корекції доз. При появі таких побічних ефектів, як алопеція,зміна смакових відчуттів, зміна нігтів, лікування може бути продовжено в такихже дозах.

На початку кожного циклу терапії, якщо очікуєтьсявідстрочка з введенням або доцетакселу, або капецитабіну, потрібно відкластивведення доти, доки не з’явиться можливість відновити терапію обомапрепаратами. Якщо доцетаксел потрібно відмінити, лікування капецитабіном можнапродовжити відповідно до вимог щодо відновлення терапії капецитабіном (Табл.3).

Гематологічна токсичність: лікування Кселодою може бути продовжено припояві нейтропенії, включаючи 3 ступінь тяжкості. Проте за пацієнтом слід уважноспостерігати і лікування слід зупинити при приєднанні іншого небажаного явища 2ступеня тяжкості (наприклад: діарея, стоматит, гарячка). Терапію слід зупинитипри виникненні нейтропенії 4 ступеня важкості до зменшення токсичності до 0 – 1ступеня тяжкості. Лікування можна відновити тільки після того, як числонейтрофілів буде вище 1,5 х 10⁹/л (0 – 1 ступінь тяжкості). Дозудоцетакселу слід зменшити з 75 до 55 мг/м² у хворих з нейтропенією<5 х 10⁹/л (4 ступінь тяжкості) тривалістю більше 1 тижня або зфебрильною нейтропенією (> 38°С). Якщо нейтропенія 4 ступеня або фебрильнанейтропенія розвиваються при лікуванні доцетакселом у дозі 55 мг/м²,то його слід відмінити. Хворим з вихідним рівнем нейтрофілів < 1,5 х 10⁹/лабо з тромбоцитів <100 х 10⁹/л не можна призначати комбінованутерапію капецитабіном і доцетакселом.

Реакції гіперчутливості: при розвитку важких реакційгіперчутливості (гіпотензія зі зниженням АТ на > 20 мм рт.ст., бронхоспазмчи генералізований висип, еритема) потрібно зупинити лікування і провестивідповідну терапію. Не можна відновлювати лікування препаратами, які викликалиреакцію гіперчутливості.

Периферична нейропатія: з першою появою ознактоксичності 2 ступеня потрібно зменшити дозу доцетакселу до 55 мг/м².При 3 ступені токсичності прийом доцетакселу припиняють. В обох випадкахпотрібно дотримуватись наведеної вище схеми корекції дози капецитабіну.

Затримка рідини: потрібно уважно контролювати такі важкі (3 або 4ступені тяжкості) явища токсичності, що, можливо, пов’язані із застосуваннямдоцетакселу, як плевральний або перикардіальний випіт або асцит. При їх появідоцетаксел слід відмінити. Лікування капецитабіном можна продовжити без змінидози.

Гепатотоксичність: доцетаксел не можна призначатипацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну в сироватці крові. При підвищенні АСТ,АЛТ чи/або лужної фосфатази доза доцетакселу повинна бути змінена.

Табл.4 Корекція дози доцетакселу.

Після того, як у процесі конкретного циклу дозу доцетакселу зменшили, внаступних циклах знижувати його дози не рекомендується, якщо тільки не спостерігаєтьсяподальше погіршення показників. Якщо після зниження дози доцетакселу показникифункціональних печінкових проб відновлюються, дозу доцетакселу можна зновупідвищити до попередньої.

Дегідратація: дегідратацію слід попередити чи ліквідувати на самомупочатку її розвитку. Дегідратація може швидко розвинутись у пацієнтів занорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. При розвитку дегідратаціїII ступеня і вище лікування капецитабіном слід негайно припинити і провестирегідратацію. Лікування не можна відновлювати до завершення регідратації іліквідації або корекції факторів, що її викликали. Дозу препарату слідмодифікувати відповідно до рекомендацій для небажаних явищ, що призвели додегідратації, згідно з вищенаведеними вказівками.

Зниження дози Кселоди на 75% та 25%.

У таблиці наведені дані дозування Кселоди зрозрахунку на площу тіла пацієнтам, яким проводиться монотерапія Кселодою чи вкомбінації з доцетакселом.

 Табл. 5 Розрахунок дози, зменшеної до 75% відстандартної.

 Таб. 6 Розрахунок дози, зменшеної до 50% відстандартної.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушенням функції печінки, зумовленимметастазами

Для хворих з метастазами в печінці та легким або помірнимпорушенням функції печінки змінювати початкову дозу не потрібно. Однак такихпацієнтів треба ретельно спостерігати. У пацієнтів з тяжким порушенням функціїпечінки препарат не вивчався.

Хворі з порушенням функції нирок

Для хворих з вихідною помірною нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв.) рекомендовано зменшитипочаткову дозу до 75% від стандартної. Пацієнтам з нирковою недостатністюлегкого ступеня важкості (кліренс креатиніну 51 – 80 мл/хв.) корекція дозинепотрібна. Якщо при корекції дози відповідно до вищенаведеної таблиціспостерігаються 2, 3 чи 4 ступені токсичності, потрібно тимчасово припинитиприймання препарату та проводити детальний моніторинг. Рекомендації щодокорекції дози при помірній нирковій недостатності як при монотерапіїкапецитабіном, так і при комбінованій з доцетакселом наведені в таблиці 5.

Хворі похилого віку: коригування початкової дози примонотерапії капецитабіном непотрібно. Проте у хворих старше 80 років явища 3 та4 ступеня токсичності розвивались частіше, ніж у молодих. Рекомендуєтьсяретельний моніторинг стану хворих похилого віку. При лікуванні Кселодою вкомбінації з доцетакселом у хворих старше 60 років відзначалось збільшеннячастоти небажаних ефектів 3 та 4 ступеня токсичності. Пацієнтам цієї віковоїкатегорії при комбінованому лікуванні Кселодою та доцетакселом рекомендуєтьсязменшити початкову дозу Кселоди до 75% (950 мг/м² двічі на добу).Розрахунки наведені в таблиці 5.

Побічна дія. Найчастіші побічні ефекти (10%): діарея,стоматит, нудота, блювання, долонно-підошовний синдром, підвищенавтомлюваність, астенія, підвищена сонливість.

Шлунково-кишковий тракт. Діарея, блювання, стоматит (в т.ч.виразковий), анорексія, абдомінальний біль, біль в епігастрії, запор, сухість уроті, диспепсія, кандидоз порожнини рота; менше ніж в 5% випадків – метеоризм,езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі, зниженняапетиту. Описані випадки печінкової недостатності і холестатичного гепатиту, їхпричинний зв’язок із застосуванням капецитабіну не встановлений.

Шкіра. Долонно-підошовний синдром (парестезії, набряк, гіперемія,лущення шкіри, утворення пухирів), дерматит, сухість шкіри, еритематознийвисип, еритема, алопеція, свербіж, вогнищеве лущення, гіперпігментація шкіри,порушення структури і знебарвлення нігтів, оніхолізис; менше ніж в 5% випадків- реакції фотосенсибілізації, синдром, що подібний до променевого дерматиту,тріщини шкіри.

Побічні реакції загального типу. Підвищена втомлюваність, лихоманка,слабкість, астенія, біль в кінцівках, дегідратація, зменшення маси тіла,зниження апетиту, біль в спині.

Нервова система. Головний біль, порушення сну (виражена сонливість,безсоння), парестезії запаморочення, периферична невропатія; менше ніж в 5%випадків – сплутаність свідомості, енцефалопатія, мозочкова симптоматика(атаксія, дизартрія, порушення рівноваги і координації), депресія.

Органи відчуття: сльозоточивість, кон’юнктивіт, порушення смаку.

Дихальна система: біль в горлі, задишка, кашель, носові кровотечі.

Кістково-руховий апарат: артралгії, міалгії.

 Серцево-судинна система. Набряки нижніхкінцівок, менше ніж в 5% випадків – інфаркт міокарда, стенокардія, аритмія,міокардіопатія, серцева недостатність, раптова смерть, тахікардія,надшлуночкові аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночковіекстрасистоли.

Система кровотворення. Нейтропенія, анемія, меншеніж в 5% випадків – панцитопенія.

Інфекції. Менше ніж в 5% випадків – інфекційні ускладненняна фоні мієлосупресії, послаблення імунітету і порушення цілісності слизовихоболонок, місцеві та системні інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові),можливо, з фатальним завершенням, сепсис.

Зміна лабораторних показників: незалежно від прийому капецитабіну:гранулоцитопенія, лімфоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпербілірубінемія,підвищення активності АЛТ/АСТ, гіперкреатинінемія, підвищення активності лужноїфосфатази, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія,гіпокаліємія.

Протипоказання. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якогокомпонента препарату. Тяжкі, у тому числі неочікувані, реакції на лікуванняфторпіримідином або гіперчутливість до фторурацилу в анамнезі. Важка ниркованедостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.). Одночасний прийомсоривудину або його структурних аналогів, типу бривудину.

Не можна проводити лікування Кселодою в комбінації здоцетакселом, якщо доцетаксел протипоказаний.

Передозування. Симптоми: нудота, блювання, діарея,мукозит, подразнення кишково-шлункового тракту та кровотечі, а такожпригніченням кісткового мозку. Лікування симптоматичне.

Особливості застосування. Терапію капецитабіном проводять під пильнимконтролем лікаря. Більшість небажаних ефектів оборотні і не потребують повноївідміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози аботимчасовій відміні препарату.

Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такомупри використанні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію,аритмії, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ. Ці побічні ефектичастіше характерні для хворих на ішемічну хворобу серця.

В рідких випадках відзначаються тяжкі прояви токсичності, асоційовані з5-ФУ, у вигляді стоматиту, діареї, нейропенії і нейротоксичності, обумовленінедостатньою активністю дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Не можна виключатизв’язок між зниженою активністю ДПД і більш вираженою, потенційно летальноютоксичністю 5-фторурацилу.

Слід бути обережними призначаючи капецитабін хворим з нирковоюнедостатністю. У хворих з помірно вираженою нирковою недостатністю (КК 30-50мл/хв.), як і при лікуванні 5-ФУ, частота небажаних ефектів 3 і 4 ступенятоксичності вища.

Для хворих з вихідною помірною нирковоюнедостатністю (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв.) рекомендовано зменшитипочаткову дозу до 75% від стандартної. Рекомендації щодо корекції дози припомірній нирковій недостатності як при монотерапії капецитабіном, так і прикомбінованій з доцетакселом наведені в таблиці 5 розділу “Спосіб застосуваннята дози”. Якщо після корегування дози спостерігаються небажані явища 2, 3 чи 4ступеня токсичності, необхідно тимчасово відмінити препарат і провестидетальний моніторинг стану пацієнта.

Лікування капецитабіном може спричинити діарею, іноді тяжку. Примонотерапії капецитабіном діарея 2 – 4 ступеню токсичності з’являється через 31день терапії і триває у середньому 4,5 дня. Хворих з тяжкою діареєю слідретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втратиелектролітів при дегідратації. Діарею 2 ступеня токсичності визначають якзбільшення частоти випорожнень до 4-6 разів на добу або випорожнення в нічнийчас, діарею 3 ступеня токсичності – як збільшення частоти випорожнень до 7 – 9разів на добу або нетримання кала і синдром мальбсорбції, діарею 4 ступеня – якзбільшення частоти випорожнень до 10 і більше на добу, поява видимої крові вкалі або при необхідності парентеральної підтримуючої терапії. При появі діареї2, 3 і 4 ступеня терапію капецитабіном слід припинити до зникнення діареї абозменшення її інтенсивності до ступеня 1. При діареї 3 і 4 ступеня лікуваннякапецитабіном потрібно відновлювати з меншої дози (таблиця 2). За показанням,якомога раніше рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприклад,лоперамід).

Серед пацієнтів 60 – 79 років, хворих наметастатичний колоректальний рак, прояви кишково-шлункової токсичності булитакими ж, як і у загальної популяції. У пацієнтів 80 років і старше зворотнішлунково-кишкові розлади 3 і 4 ступеня, такі як діарея, нудота, стоматит,розвивались частіше. У пацієнтів > 60 років, що отримували комбінованутерапію капецитабіном і доцетакселом, відзначено збільшення частоти пов’язанихз лікуванням небажаних явищ 3 і 4 ступеня токсичності, серйозних небажаних явищі ранньої відміни лікування через небажані явища порівняно з такими у пацієнтівмолодше 60 років.

Проявом шкірної токсичності є розвитокдолонно-підошовного синдрому 1 – 3 ступеня токсичності (синоніми –долонно-підошовна еритродизестезія або акральна еритема, що викликанахіміотерапією). Час до появи синдрому при монотерапії становить від 11 до 360днів, в середньому, – 79 днів.

Долонно-підошовний синдром 1 ступеня не порушуєщоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями,поколюванням або почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом.Долонно-підошовний синдром 2 ступеня проявляється болісним почервонінням інабряками кисті рук і/або підошов, викликаний цими проявами дискомфорт порушуєщоденну активність хворого. Долонно-підошовний синдром 3 ступеня визначаєтьсяяк волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долоньта/або підошов та/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтампересуватися. У випадках появи долонно-підошовного синдрому II або III ступеняприйом капецитабіну слід припинити, до зникнення симптомів або їх зменшення до1 ступеня; при наступній появі синдрому 3 ступеня дозу капецитабіну потрібнозменшити (Таб. 2).

Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігаєтьсягіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більше ніж в 3 рази, абопідвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж в 2,5разу порівняно з верхнею межею норми, застосування капецитабіну слід зупинити.Його можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінковихтрансаміназ нижче за вказані межі. При захворюваннях печінки неметастатичногохарактеру терапію проводять під пильним спостереженням. Фармакокінетикапрепарату при захворюваннях печінки, не обумовлених метастазами в печінку, атакож при тяжкій печінковій недостатності не вивчена.

У хворих, що одночасно приймають капецитабін іпероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальниймоніторинг показників згортання крові (протромбіновий час) і підбирати дозуантикоагулянта.

Діти: безпека і ефективність Кселоди у дітей молодше18 років не вивчалися.

Вагітність і лактація

Капецитабін слід вважати потенційним тератогеном длялюдини. В період вагітності застосовувати Кселоду не слід. Якщо Кселодупризначають у період вагітності чи вагітність настає у пацієнтки, яка вжеприймає цей препарат, її слід попередити про можливу небезпеку для плоду.Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності під часлікування Кселодою. Не рекомендується годувати груддю при лікуванні Кселодою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антикоагулянти кумаринового ряду: капецитабін посилює ефекти непрямихантикоагулянтів, що може призвести до порушення показників згортання івиникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапіїкапецитабіном. Збільшує AUC варфарину на 57% і MHO (міжнародне нормалізованеспіввідношення) на 91%.

Субстрати цитохрому Р₄₅₀ 2С9. Дослідження щодо взаємодіїкапецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системицитохрому Р₄₅₀, не проводились. Необхідно з обережністю призначатикапецитабін з цими препаратами.

Фенітоїн. Капецитабін збільшує концентрацію фенітоїну в плазмі.Допускається, що в його основі лежить пригнічення ізоферменту CYP2C9 підвпливом капецитабіну. У хворих, що приймають капецитабін одночасно зфенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну вплазмі.

Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид (Маалокс): незначнопідвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5’-ДФЦР) в плазмі; натри основних метаболіти (5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Кальцію фолінат (лейковорин) не впливає на фармакокінетику капецитабінуі його метаболітів.

Соривудин і його аналоги: потенційно може призвести до фатальногопосилення токсичності фторпіримідинів через пригніченнядигідропіримідиндегідрогенази соривудином.

Умови та термін зберігання. Зберігати притемпературі до 30°С у недоступному для дітей місці.

Термін придатності –3 роки.