ІНСТРУКЦІЯ

 для медичного застосуванняпрепарату

 ВАЛЬТРЕКС™

 (VALTREX™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: valaciclovir;2-[(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9H-пурин-9-іл)метокси]етил L-валінатгідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою, двоопуклі таблетки,на одному боці голубими чорнилами нанесений напис GX CF1;

склад: 1 таблетка містить валацикловіру 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, повідонК90, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, карнаубський віск, концентратбілого барвника, чорнила для друку, що містять бриліантовий голубий, водаочищена.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Код АТС J05A B11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Валацикловір – це противірусний препарат, що є специфічним інгібіторомДНК-полімерази вірусів герпесу. Блокує синтез вірусної ДНК і реплікацію вірусів.

В організмі людини валацикловір швидко та майже повністю перетворюєтьсяв ацикловір і валін. Ацикловір є специфічним інгібітором вірусів герпесу зактивністю in vitro проти вірусів простого герпесу І та ІІ типу, вірусівVaricella zoster, цитомегаловірусів, вірусів Епштейна-Барра та вірусів герпесулюдини VІ типу. Внаслідок фосфорилювання з ацикловіру утворюється активнийтрифосфат ацикловіру, який конкурентно гальмує синтез вірусної ДНК. На першійстадії фосфорилювання необхідна активність вірусспецифічного ферменту. Длявірусу простого герпесу, вірусу Varicella zoster та вірусу Епштейна-Барра цевірусна тимідинкіназа (ТК), яка присутня лише у клітинах, інфікованих вірусом.При цитомегаловірусній інфекції фосфорилювання ацикловіру частково виконуєтьсяспецифічним ензимом, що значною мірою пояснює його селективність.

Унаслідок широкого клінічного вивчення було виявлено, що випадкизменшеної чутливості до ацикловіру при його застосуванні для лікування тапрофілактики у пацієнтів з нормальним імунітетом зустрічалися дуже рідко і булипомічені лише у деяких хворих з імунодефіцитом, наприклад після пересадкикісткового мозку та інших органів, у пацієнтів, що отримували хіміотерапію прионкологічних захворюваннях, та у пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіцитулюдини (ВІЛ). Резистентність звичайно пов’язана з дефіцитом тимідинкінази.Інколи зниження чутливості пов’язано з ушкодженням або вірусної тимідинкінази,або ДНК-полімерази.

Вальтрекс прискорює припинення болю при лікуванні оперізувальногогерпесу, зменшує тривалість больового синдрому, а також кількість хворих іззостерасоційованим болем, у тому числі з гострою та постгерпетичною невралгією.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції за допомогою Вальтрексузменшує ризик гострого відторгнення трансплантату (хворі після пересадкинирок), частоту виникнення опортуністичних інфекцій та інших інфекцій, щоспричиняються вірусом герпесу (вірусом простого герпесу та вірусом herpeszoster).

Фармакокінетика.

Після перорального прийомувалацикловір добре всмоктується, швидко та майже повністю перетворюється вацикловір і валін. Це перетворення, очевидно, відбувається за допомогоюферменту валацикловіргідролази шляхом гідролізу валацикловіру. Біодоступністьацикловіру при прийомі 1 г валацикловіру становить 54% і не зменшується під часприйому їжі. Середня пікова концентрація ацикловіру становить 10–25 мкмоль (2,2– 5,7 мкг/мл) після застосування одиничної дози 250–1 000 мг валацикловіру інастає через 1–1,5 години після прийому. Пікова концентрація валацикловіру в плазмі настає в середньому через 30–60 хвилин і через 3години зменшується нижче вимірюваної кількості. Фармакокінетичні параметривалацикловіру та ацикловіру після разового та повторного введення подібні.Зв’язування валацикловіру з білками плазми дуже низьке. Період напіввиведенняацикловіру після одноразового та багаторазового введення валацикловірустановить приблизно 3 години. Валацикловір виводиться із сечею, головним чиному вигляді ацикловіру та його метаболіту 9-карбоксиметоксиметилгуаніну.

Вірус оперізувального герпесу та вірус простого герпесу суттєво незмінюють фармакокінетику ацикловіру та валацикловіру після пероральногозастосування Вальтрексу.

У дослідженні фармакокінетики валацикловіру та ацикловіру під часпізніх стадій вагітності площа під кривою “концентрація – час” ацикловіру уфазі плато після застосування валацикловіру в дозі 1 000 мг була приблизно у 2рази вищою, ніж після застосування ацикловіру перорально в дозі 1 200 мг надобу.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією фармакокінетичні характеристики ацикловірупісля застосування разової або багаторазової дози 1 г або 2 г Вальтрексу незмінювались у порівнянні з такими у здорових осіб.

Показання для застосування.

Лікування оперізувального герпесу (herpes zoster).

Лікування інфекцій шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусомпростого герпесу, включаючи первинний та рецидивний генітальний герпес.

Лікування лабіального герпесу.

Запобігання розвитку уражень при рецидивах інфекцій, що спричиненівірусом простого герпесу, за умови початку лікування одразу ж після появиперших симптомів захворювання.

Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій шкіри та слизовихоболонок, що спричинені вірусом простого герпесу, включаючи генітальний герпес.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу при застосуванніВальтрексу у якості супресивної терапії та у комбінації з дотримуванням правилбільш безпечного сексу.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції та захворювання післятрансплантації органів.

Спосіб застосування та дози.

Лікування оперізувального герпесу: 1 000 мг Вальтрексу, 3 рази на день,протягом 7 днів.

Лікування інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу: 500 мгВальтрексу, 2 рази на день.

Для рецидивних випадків лікування повинно тривати 3 - 5 днів. Припервинному перебігові, який може бути тяжким, лікування треба продовжити до 5-10 днів. Лікування слід починати якомога раніше. Для рецидивних форм інфекцій,що спричинені вірусом простого герпесу, ідеальним було б застосування препаратуу продромальному періоді або одразу ж після появи перших симптомів.

Альтернативно, для лікування губного герпесу ефективною дозоюВальтрексу є 2 г 2 рази на день, протягом 1 дня. Друга доза повинна бутиприйнята приблизно через 12 годин (не раніше, ніж через 6 годин) після першоїдози. При такому режимі дозування термін лікування повинен бути не більше 1дня, оскільки доведено, що це не збільшує клінічну ефективність лікування.Лікування слід починати при появі перших ранніх симптомів губного герпесу(відчуття пощипування, свербіж або печіння у ділянці губ).

Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій,що спричинені вірусом простого герпесу:

хворим з нормальним імунітетом призначається 500 мг Вальтрексу, 1 разна день. Для деяких хворих з дуже частими загостреннями (наприклад 10 і більшена рік) доза 500 мг може бути застосована у 2 прийоми (250 мг, 2 рази на день);

хворим з імунодефіцитом призначається доза 500 мг, 2 рази на день.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу.

Дорослим гетеросексуалам з нормальним імунітетом, які мають 9 або меншезагострень на рік, Вальтрекс призначається інфікованому партнеру у дозі 500 мг,1 раз на день.

Даних про зменшення передачі вірусу генітального герпесу в іншихпопуляціях хворих немає.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції та хвороби.

Дорослі та підлітки (старше 12 років): Вальтрекспризначається у дозі 2 г, 4 рази на день, якомога раніше після трансплантації.При нирковій недостатності дози зменшуються (див. “Дозування при порушенійфункції нирок”). Тривалість лікування становить звичайно 90 днів, але може бутипродовжена для пацієнтів з високим ступенем ризику.

Дозування при порушеній функціїнирок.

Необхідно обережно призначати валацикловір хворим з порушеннями функціїнирок. Обов’язково підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Лікування інфекцій, що спричинені вірусом herpes zoster, і лікування,запобігання та зменшення передач інфекції, що спричиняється вірусом простогогерпесу

Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, рекомендується застосовуватиті ж дози Вальтрексу, що і пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв, івони повинні бути призначені після проведення гемодіалізу.

Профілактика цитомегаловірусноїінфекції

_____________________________________________________________________

 Кліренс креатиніну, Доза Вальтрексу

 мл/хв

_____________________________________________________________________

 75 та більше 2 г, 4 рази на день

 Від 50 до 75 1,5 г, 4 рази на день

 Від 25 до 50 1,5 г, 3 рази на день

 Від 10 до 25 1,5 г, 2 рази на день

 Менше 10 або діаліз 1,5 г, 1 раз на день

_____________________________________________________________________

Пацієнтам, які знаходяться нагемодіалізі, Вальтрекс призначається після проведення сеансу гемодіалізу.

Кліренс креатиніну повинен постійно контролюватись, особливо у періоди,коли функція нирок може швидко змінюватись, наприклад одразу післятрансплантації. Відповідно слід змінювати дозу Вальтрексу.

Дозування при порушеній функціїпечінки

Змінювати дозу хворим з легким або помірним ступенем цирозу немаєпотреби (синтезуюча функція печінки збережена). Показники фармакокінетики припізніх стадіях цирозу (з порушенням синтезуючої функції печінки та наявністюознак портального блоку) свідчать про відсутність потреби змінювати дозування,однак клінічний досвід обмежений. Про застосування більш високих доз (4 г ібільше) на день дивись у розділі “Особливості застосування”.

Діти

Даних щодо застосування для лікування дітей немає.

Хворі похилого віку

Можливість порушень функції нирок повинна бути розглянута і дозавідповідно відрегульована (див.”Дозування при порушеній функції нирок”).

Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Побічна дія.

Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована заорганами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникненнярозділена на такі категорії:

дуже часто ≥1 на 10, часто ≥1 на 100 та <1 на 10, не часто≥1 на 1 000 та <1 на 100, рідко ≥1 на 10 000 та <1 на 1 000,дуже рідко <1 на 10 000.

За даними клінічних досліджень

Нервова система

Часто: головний біль.

Шлунково-кишкова система

Часто: нудота.

За даними постліцензійного нагляду

Кров і лімфатична система

Дуже рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія

Лейкопенія головним чином спостерігається у хворих з імунодефіцитом.

Імунна система

Дуже рідко: анафілаксія.

Нервова система та психіатричні розлади

Рідко: запаморочення, сплутаність свідомості, галюцинації, втратасвідомості.

Дуже рідко: ажитація, тремор, атаксія, дизартрія, психотичні симптоми,конвульсії, енцефалопатія, кома.

Вищенаведені симптоми є в більшості випадків оборотними іспостерігаються головним чином у хворих з нирковою недостатністю або іншимифакторами схильності (див. “Особливості застосування”). У хворих післятрансплантації органів, які отримують Вальтрекс для профілактикицитомегаловірусної інфекції у високих дозах (8 г на день), неврологічні реакціївиникають частіше, ніж у хворих, які отримують менші дози.

Дихальна система та органи грудної порожнини

Не часто: задишка.

Шлунково-кишковий тракт

Рідко: дискомфорт у черевній порожнині, блювання, діарея.

Гепатобіліарна система

Дуже рідко: оборотне збільшення рівня печінкових функціональних тестів.

Періодично це описується як гепатит.

Шкіра та підшкірні тканини

Не часто: висип, включаючи явища фотосенсибілізації.

Рідко: свербіж.

Дуже рідко: кропив’янка, ангіоневротичний набряк.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: порушення функції нирок.

Дуже рідко: гостра ниркова недостатність.

Інші: є повідомлення про ниркову недостатність, мікроангіопатії,гемолітичну анемію та тромбоцитопенію (інколи у комбінації) у тяжких хворих зімунодефіцитом, особливо у хворих з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби, якіотримували високі дози (8 г на день) валацикловіру протягом тривалого часу уклінічних іспитах. Ці ж явища були помічені у пацієнтів, які не лікувалисьвалацикловіром, але мали подібний стан.

Протипоказання.

Вальтрекс протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю довалацикловіру, ацикловіру або до будь-якого компонента Вальтрексу в анамнезі.

Передозування.

Симптоматика

Повідомлялось про випадки виникнення гострої ниркової недостатності іневрологічних симптомів, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації,ажитацію, втрату свідомості і кому у пацієнтів при передозуванні валацикловіру.Також можуть спостерігатися нудота і блювання. Для запобігання передозуваннячерез неуважність слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату.Багато з описаних випадків повторного передозування у пацієнтів з порушеннямифункції нирок і хворих похилого віку були викликані недостатньо зниженою дозоюпрепарату.

Лікування

Пацієнти підлягають ретельному нагляду для діагностики проявівтоксичності. Гемодіаліз значно прискорює виведення ацикловіру з крові і томуможе вважатися оптимальним способом лікування у випадку симптоматичногопередозування.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження.

Гідратація: слід підтримувати адекватний рівеньрідини, що вводиться, у хворих з підвищеним ризиком дегідратації, особливо ухворих похилого віку.

Застосування при порушеній функції нирок і у хворихпохилого віку:

Ацикловір виводиться нирками, і тому у хворих з порушеннямифункції нирок дозу валацикловіру слід зменшити (див. “Спосіб застосування тадози”). Хворі похилого віку напевно мають знижену функцію нирок, и томунеобхідність зниження дози повинна бути розглянута у цієї групи пацієнтів. Упацієнтів з порушеннями функції нирок і у хворих похилого віку підвищуєтьсяризик розвитку неврологічних ускладнень, і для виявлення цих ефектів вонипідлягають ретельному спостереженню. Відповідно до звітів, ці реакції вбільшості випадків є оборотними після припинення лікування (див. “Побічнадія”).

Застосування більш високих доз Вальтрексу припечінковій недостатності та трансплантації печінки: щодо застосування більшвисоких доз Вальтрексу (4 мг і більше на добу) для лікування пацієнтів іззахворюваннями печінки даних немає. Тому необхідно з обережністю призначатибільш високі дози Вальтрексу таким хворим. Спеціальні дослідження відноснозастосування Вальтрексу при трансплантації печінки не проводились; однак буловстановлено, що профілактика за допомогою високих доз ацикловіру зменшуєчастоту інфікування та захворювання, спричинених цитомегаловірусом.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу:супресивна терапія валацикловіром зменшує ризик передачі генітального герпесу.Вона не виліковує герпетичну інфекцію, а також повністю не виключає ризикпередачі вірусу. Додатково до терапії Вальтрексом рекомендується, щоб хворідодержувались правил безпечного сексу.

Вагітність

Дані про застосування Вальтрексупід час вагітності обмежені. Вальтрекс при лікуванні вагітних повинен застосовуватисьлише тоді, коли потенційна користь від лікування перевищує можливий ризик дляплоду.

Існують задокументовані дані зреєстру спостереження за вагітними, які приймали валацикловір або будь-якуформу ацикловіру (активний метаболіт валацикловіру): 111 та 1 246 жіноквідповідно (29 і 756 вагітних відповідно приймали валацикловір або будь-якуформу ацикловіру у першому триместрі вагітності). За результатами цьогоспостереження не було помічено збільшення уроджених дефектів у новонародженихсеред вагітних, які приймали ацикловір у порівнянні із загальною популяцієютаких пацієнтів. Будь-який уроджений дефект не мав унікального або стійкогохарактеру, щоб можна було визначити єдину причину їх виникнення. З огляду намалу кількість вагітних, за якими проводилося спостереження, достовірного тазакінченого висновку про безпеку застосування валацикловіру у вагітних зробитине можна.

Лактація

Ацикловір, головний метаболіт валацикловіру, виявляється у грудномумолоці. Було встановлено, що після щоденного застосування 500 мг валацикловірусередня пікова концентрація ацикловіру в грудному молоці різнилась від 0,5 до2,3 (у середньому 1,4) рази у порівнянні з концентрацією ацикловіру в плазмікрові матері. Співвідношення між концентрацією ацикловіру у грудному молоці таплазмі крові матері становить від 1,4 до 2,6 (в середньому 2,2). Середняконцентрація ацикловіру у грудному молоці становила 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль).У разі прийому валацикловіру матір’ю у дозі 500 мг 2 рази на добу, дитина згрудним молоком отримає дозу ацикловіру приблизно 0,61 мкг/кг на добу. Періоднапіввиведення ацикловіру з грудного молока є аналогічним такому з плазмикрові. Незмінений валацикловір у плазмі крові матері, грудному молоці або сечінемовляти не виявляється.

Рекомендується призначати Вальтрекс жінкам, які годують груддю, зобережністю. Проте ацикловір застосовується для лікування новонароджених зінфекціями, що спричинені вірусом простого герпесу, шляхом внутрішньовенноговведення у дозах 30 мг/кг на добу.

Вплив на здатність керуватиавтомобілем та іншими механізмами

Спеціальних застережень немає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Будь-яких клінічно значущих форм взаємодії виявлено не було.

Ацикловір виводиться переважно у незміненому вигляді із сечею шляхомактивної тубулярної секреції в нирках. Будь-які препарати, що призначаютьсяодночасно і конкурують за цей механізм виведення, можуть збільшуватиконцентрацію ацикловіру в плазмі після застосування Вальтрексу.

Циметидин і пробенецид збільшують площу під кривою “концентрація/час”ацикловіру шляхом зниження його ниркового кліренсу, проте необхідність у змінідози відсутня з огляду на широкий терапевтичний індекс ацикловіру.

Щодо хворих, які отримують більш високі дози Вальтрексу (4 г і більшена день) для профілактики цитомегаловірусної інфекції, слід дотримуватиобережності при одночасному призначенні з ліками, що конкурують з ацикловіромза шляхи виведення, оскільки це може призводити до збільшення рівня в плазміодного або обох препаратів та їх метаболітів. При одночасному прийомі змікофенолату мофетилом (імуносупресорним препаратом, що застосовується післяпересадки органів) підвищується рівень в плазмі ацикловіру та неактивногометаболіту мікофенолату мофетилу.

Обережності слід дотримуватись також при одночасному призначеннівисоких доз Вальтрексу (4 г і більше) та інших препаратів, що впливають нафункцію нирок (наприклад циклоспорину, такролімусу).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі нижче 30° С.

Термін придатності - 3 роки.