ІНСТРУКЦІЯ

для медичногозастосування препарату

ХОЛОКСАН® 500 мг

(Holoxan® 500 mg)ХОЛОКСАН® 1 г

(Holoxan® 1 g)ХОЛОКСАН® 2 г

(Holoxan® 2 g)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ifosfamide,3-(2-хлоретил)-2-[(2-хлоретил)амінотетрагідро-

2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид;

основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;

склад: 1 флакон містить 500 мг, або 1 г, або 2 гіфосфаміду.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.Код АТС L01A А06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іфосфамід – це цитостатик групиоксазафосфоринів. за своєю хімічною природою він близький до азотної гірчиці іє синтетичним аналогом циклофосфаміду. Іфосфамід in vitro є неактивним. Йогоактивування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де вінперетворюється на первинний метаболіт 4-гідрокси-іфосфамід, який знаходиться врівновазі з його таутомером – ізоальдофосфамідом. Ізоальдофосфамід спонтаннорозпадається на акролеїн і алкілуючий метаболіт ізофосфамід-лост. Акролеїнзумовлює уротоксичні ефекти іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму єокислювання і деалкілування бічних ланцюгів хлоретилу. Цитотоксична діяіфосфаміду базується на взаємодії його алкілуючих метаболітів і ДНК. Переважноюмішенню для атаки є фосфодіефірні перемички ДНК. Це алкілування приводить дорозриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК. У клітинному цикліперенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною дляфази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.

Не можна виключати взаємну протидію, особливо ізцитостатиками подібної структури, як, наприклад, з циклофосфамідом, а також зіншими алкілантами. У той же час виявлено, що пухлини, резистентні до циклофосфаміду,або ж такі, що рецидивують після терапії циклофосфамідом, часто реагують налікування іфосфамідом.

Фармакокінетика. Існує лінійний взаємозв’язокміж досягнутою концентрацією в плазмі і дозою препарату. Зв’язування з білкамиплазми є низьким. Об’єм розподілу приблизно відповідає рідині всього організму.При внутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах черездекілька хвилин. Незмінений іфосфамід може проникати крізь гематоенцефалічнийбар’єр, стосовно активних метаболітів це питання все ще дискутується. Періоднапівжиття іфосфаміду і його 4-гідроксиметаболіту в плазмі становить від 4 до 7годин. Виведення відбувається переважно нирками. При фракціонованій дозі1,6-2,4 г/м² поверхні тіла на добу протягом 3 послідовних днів 57 %введеної дози, а при високій однократній дозі 3,8-5 г/м² поверхнітіла – 80 % введеної дози виводиться у вигляді метаболітів або незміненогоіфосфаміду протягом 72 годин. Кількість незміненого препарату, що виводиться,для вищезазначених доз становить 15 % і 53 % відповідно.

Немає підтверджених даних про проходження іфосфамідукрізь плаценту і про виділення в грудне молоко. У зв’язку з тератогенністюречовини, підтвердженої в експериментах на тваринах, і структурною подібністюдо циклофосфаміду, варто припускати, що іфосфамід також проникає крізь плацентуі виділяється в грудне молоко.

Показання для застосування.

Пухлини яєчка (тестикулярніпухлини):для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами II-IV стадіївідповідно до Міжнародної класифікації злоякісних пухлин (семіноми інесеміноми), що реагували недостатньо або взагалі не реагували на первиннухіміотерапію;

карцинома яєчника: для комбінованоїхіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IV стадії відповідно докласифікації Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) при неефективностіпервинної хіміотерапії, включаючи платину;

цервікальна карцинома (карциномашийки матки):для монотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IV стадії відповідно докласифікації Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) і рецидивах;

рак молочної залози: для паліативного лікуваннязадавненого резистентного або рецидивуючого раку молочної залози;

недрібноклітинні бронхіальнікарциноми:для моно- або комбінованої хіміотерапії пацієнтів з неоперабельними абометастатичними пухлинами;

дрібноклітинна бронхіальнакарцинома:для комбінованої хіміотерапії;

саркома м’яких тканин (вкл.остеосаркому і рабдоміосаркому): для моно- або комбінованої хіміотерапіїрабдоміосаркоми або остеосаркоми у разі неефективності стандартних схемлікування. Для моно- або комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканинпри неефективності хірургічної і радіаційної терапії;

саркома Юїнга: для комбінованоїхіміотерапії при неефективності первинного цитостатичного лікування;

карцинома підшлункової залози: для моно- або комбінованоїхіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами при неефективності інших схемлікування;

неходжкінські лімфоми: для комбінованоїхіміотерапії пацієнтів з високозлоякісними неходжкінскими лімфомами, щореагували недостатньо або взагалі не реагували на

первинну терапію. Для комбінованого лікуванняпацієнтів з рецидивуючими пухлинами;

хвороба Ходжкіна: для комбінованоїхіміотерапії пацієнтів з рецидивуючими або резистентними лімфомами принеефективності первинних цитостатичних схем лікування.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Холоксаном^® проводитьсявинятково досвідченими лікарями-онкологами.

Дозування необхідно завжди добирати для кожного пацієнтаіндивідуально. Найбільш поширеною формою дозування при терапії дорослих єфракціоноване введення препарату. При фракціонованому застосуваннівнутрішньовенно вводиться 1,2-2,4 г іфосфаміду/м² поверхні тіла надобу (до 60 мг/кг маси тіла), як правило, протягом п’ятьох послідовних днів.Тривалість інфузії, залежно від об’єму, становить від 30 до 120 хвилин.Холоксан^® можна також вводити у високій одноразовій дозі, звичайно увигляді 24-годинної безперервної інфузії. Звичайна доза становить 5 г/м²поверхні тіла (125 мг/кг маси тіла). Загальна доза не повинна перевищувати 8г/м² поверхні тіла (200 мг/кг маси тіла) в одному циклі лікування.Великі одноразові дози можуть призводити до більш тяжкої гематологічної,урологічної, нефрологічної токсичності і нейротоксичності. Необхідно стежити,щоб концентрація іфосфаміду в готовому для застосування розчині не перевищувала4 %. Як і при лікуванні іншими цитостатиками, слід контролювати картину кровіперед кожним циклом хіміотерапії Холоксаном^®, а також в інтервалахміж циклами. Залежно від показників аналізу крові регулюють дозу.

Рекомендаціїщодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

При комбінованій хіміотерапії разом з іншимицитостатичними речовинами слід дотримуватись інструкцій з дозування длявідповідної схеми лікування. При застосуванні в комбінації з іншимимієлотоксичними препаратами, можливо, буде потрібна корекція дози Холоксану^®.

Тривалістьлікування

Терапевтичні цикли можуть повторюватися кожні 3–4тижні. Інтервали між ними залежать, у тому числі, від показників аналізу кровіі наявності побічних ефектів.

Приготування розчину

При поводженні з Холоксаном^® необхіднодотримуватися загальних запобіжних заходів щодо цитотоксичних препаратів. Дляприготування 4 % ізотонічного розчину для ін’єкцій у порошок додають воду дляін’єкцій у таких кількостях:

Речовина добре розчиняється, якщо після додавання водидля ін’єкцій енергійно струшувати флакон протягом 0,5–1 хвилини. Якщо речовинане розчинилася одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кількахвилин. Для внутрішньовенних інфузій (тривалістю приблизно 30–120 хв)приготований, як наведено вище, розчин Холоксану^® розводять у 250 млрозчину Рінгера, або 5 % розчину глюкози, або 0,9 % фізіологічного розчину. Длябільш тривалих інфузій (понад 1–2 год) рекомендується розводити розчинХолоксану^® у 500 мл вищенаведених розчинів. Для безперервної24-годинної інфузії високої одноразової дози Холоксану^® йогоприготований розчин (наприклад розрахований на 5 г/м² поверхні тіла)розводять у 3 літрах 5 % розчину глюкози і/або 0,9 % фізіологічного розчину.

Внаслідок своєї алкілуючої дії іфосфамід є мутагенноюі потенційно канцерогенною речовиною. Тому треба уникати контактів зі шкірою іслизовою оболонкою.

Побічна дія.

При лікуванні Холоксаном^® у пацієнтівможуть спостерігатися такі побічні ефекти.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози Холоксану^® можуть матимісце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія,тромбоцитопенія і анемія. Взагалі слід враховувати появу лейкоцитопенії зпропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя)інфекцій, а також тромбоцитопенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменшакількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-готижня, але кількість цих клітин відновлюється протягом 3–4 тижнів від початкулікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклівлікування. Високі одноразові дози препарату можуть спричинити лейкоцитопеніючастіше, ніж фракціоновані дози. Більш тяжке пригнічення функції кістковогомозку слід враховувати в пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо-і/або радіотерапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Шлунково-кишковийтракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежнимивід дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів.Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (стоматит, мукозит)спостерігаються з меншою частотою.

Сечовидільна система

Геморагічний цистит (мікрогематурія імакрогематурія) є частим ускладненням, що залежить від дози, при лікуванніХолоксаном^®.

Також часто спостерігаються порушення тубулярноїфункції нирок з гіпераміно-ацидурією, фосфатурією, ацидозом або протеїнурією аждо синдрому Фанконі. Вони можуть призводити до рахіту і остеомаляції удорослих. В окремих випадках відмічалася гіпокаліємія. Фактори ризикувиникнення порушення функції нирок переважно в проксимальній канальцевійсистемі: стан після однобічної нефректомії, додаткове лікування препаратами, щомістять платину, або паралельне опромінення ділянки черевної порожнини, щоохоплює нирки або нирку, що залишилася.

Іноді можуть спостерігатися порушення гломерулярноїфункції нирок з підвищенням рівня креатиніну в сироватці, зниженням кліренсукреатиніну і протеїнурією. Можливими факторами ризику порушення гломерулярноїфункції нирок є високі одноразові дози Холоксану^® і додатковелікування препаратами, що містять платину. Необхідно дотримувати обережностіпри спільному призначенні потенційно нефротоксичних ліків, таких якаміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В; хоча вони і не посилюють тубулярнунедостатність нирок, але можуть призвести до подальшого погіршеннягломерулярної функції.

Тяжкі нефропатії зустрічаються рідко.

Сприятливими факторами для розвитку нефротоксичностіє високі кумулятивні дози препарату і дитячий вік (особливо до трьох років). Томунеобхідно визначати і перевіряти гломерулярну та тубулярну функції нирок допочатку лікування, під час терапії та після її завершення.

Центральнанервова система

У 10-20 % випадків виникає енцефалопатія, якарозвивається в період від декількох годин до декількох днів від початкулікування. Факторами ризику є поганий загальний стан здоров’я, порушенняфункції нирок (креатинін > 1,5 мг/дл), попереднє лікування нефротоксичнимипрепаратами (наприклад, циcплатином) і постренальна обструкція (наприклад пухлинив тазовій ділянці). Іншими можливими факторами ризику є літній вік, зловживанняалкоголем, знижений рівень сироваткового альбуміну або гідрокарбонату,печінкова недостатність або паралельне лікування високими дозами антиеметичнихпрепаратів. Найбільш поширеним симптомом енцефалопатії є сонливість, яка можерозвинутись до напівнепритомного стану і коми. Іншими симптомами можуть бутислабкість, безпам’ятність, депресивні психози, дезорієнтація, занепокоєння,сплутаність свідомості, галюцинації, мозочкові симптоми, нетримання сечі абокалу і судоми. Енцефалопатії звичайно є оборотними і самостійно припиняютьсяпротягом декількох днів після останнього прийому препарату. Тяжкі випадкизустрічаються рідко, а про смерть повідомлялось лише в окремих випадках прийомудуже високої дози ліків. При фракціонованому режимі дозування енцефалопатіїспостерігаються рідше і у менш тяжкій формі.

Печінка

Іноді може спостерігатися підвищення рівня ферментівпечінки (наприклад СГОТ, СГПТ, гамма-ГТ) і/або білірубіну.

Серцево-судинната дихальна системи

В окремих випадках може розвинутися хронічнийінтерстиціальний пневмофіброз і пневмоніт. В одному випадку описанийтоксично-алергійний набряк легенів. Повідомлялося про окремі випадкивентрикулярної і суправентрикулярної аритмії, про зміни у сегменті SТ-Т ісерцеву недостатність після прийому дуже високих доз Холоксану^®і/або після попереднього або супутнього лікування антрациклінами. У даномуконтексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок змістуелектролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями ванамнезі.

Репродуктивніоргани

У зв’язку з тим, що дія Холоксану^®заснована на механізмі алкілування, він може спричиняти порушеннясперматогенезу, іноді необоротне, і призводити до азооспермії або стійкоїолігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, якіпризводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичній терапії, особливо привикористанні алкілуючих препаратів, лікування Холоксаном^®супроводжується ризиком появи віддалених наслідків у вигляді вторинних пухлинабо їх провісників. Зростає ризик розвитку карцином сечового тракту, а такожмієлодиспластичних змін, які іноді можуть прогресувати в гостру лейкемію.

Інші побічніефекти

Ще одним частим побічним ефектом є оборотнаалопеція, яка зустрічається майже в 100 % пацієнтів.

Крім того, зрідка можуть спостерігатись синдромнеадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ, синдром Шварца–Барттера)з гіпонатріємією і затримкою виділення води, запалення шкіри і слизовоїоболонки, реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, вокремих випадках прогресуючі до шоку, флебіт або пропасниця, полінейропатія,гострий панкреатит, підвищена реакція на опромінення.

Протипоказання.

Холоксан^® протипоказаний при

· відомій підвищеній чутливості до іфосфаміду;

· тяжких порушеннях функції кісткового мозку(особливо в пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичнимипрепаратами і/або радіотерапією);

· гострих інфекціях;

· недостатності функції нирок і/або обструкціїсечовивідних шляхів;

· запаленні сечового міхура (цистит);

· вагітності і лактації.

Передозування.

Оскільки специфічний антидот іфосфаміду не відомий, сліддотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Іфосфамід можнавиводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидальногоабо випадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкийгемодіаліз. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригніченняфункції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалістьпригнічення функції кісткового мозку залежать від ступеня передозування.Необхідні часті перевірки складу формених елементів крові і контроль загальногостану пацієнта. При появі нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактикиінфекцій і забезпечити адекватне лікування інфекцій антибіотиками. При розвиткутромбоцитопенії слід забезпечити, за потребою, поповнення кількості тромбоцитів.З метою запобігання тяжкому геморагічному циститу необхідно забезпечитипрофілактику циститу.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікуватиможливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, сануватиможливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.

Внаслідок своєї уротоксичності Холоксан^®повинен принципово застосовуватись разом з месною (Уромітексан^®),яка забезпечує ослаблення уротоксичних явищ, спричинених препаратом. Месна невпливає на інші види токсичності іфосфаміду і його терапевтичну дію.Фракціоноване дозування, вживання достатньої кількості рідини (до 3 літрів надень) і, особливо, паралельне лікування месною можуть суттєво знизити частоту ітяжкість геморагічного циститу.

Якщо при лікуванні Холоксаном^®спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, лікування необхідноприпинити до нормалізації стану пацієнта.

Під час тривалого лікування Холоксаном^®необхідно забезпечити достатній рівень діурезу і регулярний контроль функціїнирок. Особливо це стосується дітей. З появою нефропатії можна очікувати нанеоборотні зміни в нирках, якщо не припинити лікування препаратом. Томунеобхідно ретельно зважувати ризик і користь лікування.

Необхідно дотримувати обережності при призначенніпрепарату пацієнтам, у яких видалена одна з нирок, а також пацієнтам зпорушеною функцією нирок і пацієнтам, які попередньо лікувалися нефротоксичнимипрепаратами (наприклад цисплатином). У цих пацієнтів частота й інтенсивністьмієлотоксичності, нефро- і церебральної токсичності підвищені.

Небезпека токсичних впливів іфосфоміду на ЦНСпризводить до необхідності ретельного моніторингу пацієнта. При розвиткуенцефалопатії лікування Холоксаном^® треба припинити і надалі непоновлювати.

Необхідно регулярно контролювати картину крові івиконувати аналізи сечі і її осаду. Показано своєчасне призначенняантиеметиків. При цьому необхідно брати до уваги їх додатковий вплив на ЦНС прикомбінації з Холоксаном^®. При появі пропасниці і/або лейкопенії слідпрофілактично призначати антибіотики і/або антимікотичні засоби. Необхіднозабезпечувати адекватний рівень діурезу. Слід підкреслювати необхідність уретельній гігієні порожнини рота.

Холоксан^®, як і інші цитостатики, слідобережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літньоговіку, а також тих, хто перед цим отримував радіотерапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприкладхворі на цукровий діабет, з хронічними захворюваннями печінки або нирок, такожпотребують особливого догляду.

Слід регулярно контролювати стан пацієнтів зметастазами в головний мозок, з церебральними симптомами і/або порушеннямифункції нирок.

З метою своєчасного коригування протидіабетичноїтерапії хворих на діабет необхідно регулярно контролювати рівень цукру в крові.

Оскільки цитостатична дія іфосфаміду виявляєтьсятільки після активації його в печінці,

випадкове паравенне введення розчину Холоксану^®не призводить до ушкодження тканин.

Поводження з препаратом і приготування розчинуХолоксану^® повинні суворо відповідати правилам техніки безпеки приповодженні з цитотоксичними речовинами.

Рекомендації щодо контролю лабораторних даних

До нормалізації картини крові (червона фракція,лейкоцити і тромбоцити) її слід контролювати регулярно, за необхідності -щодня.

Якщо перед початком лікування порушена функціяпечінки і/або нирок, необхідно зважувати доцільність застосування Холоксану^®в кожному окремому випадку. При терапії Холоксаном^® рекомендуєтьсябільш частий контроль лабораторних аналізів пацієнта.

Застосування під час вагітності і годування груддю

При життєво важливих показаннях у першому триместрівагітності необхідно вирішити питання відносно аборту.

Після перших трьох місяців вагітності, якщолікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду,хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення пацієнтки проневисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.

Матері не повинні годувати груддю під час лікуванняХолоксаном^®.

Контрацептивнізаходи

Іфосфамід може сприяти появі уроджених аномалійплоду. Жінки не повинні вагітніти під час лікування Холоксаном^®.Якщо ж це станеться, необхідні генетичні консультації. Чоловіки, що починаютькурс лікування Холоксаном^®, повинні бути повідомлені про необхідністьконсервації сперми до початку лікування. Тривалість контрацепції для чоловіківі жінок після закінчення курсу хіміотерапії залежить від прогнозу розвиткуосновного захворювання і бажання народити дитину. Рекомендується такожзвернутися до генетичної консультації.

Вплив на здатністькерувати автотранспортом і механізмами

Холоксан^® може впливати на здатністькерувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Цей вплив може бутипрямим, спричиненим енцефалопатією, або непрямим – як наслідок нудоти абоблювання, особливо при спільному застосуванні препаратів, що впливають на ЦНС,або вживанні алкоголю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Необхідно враховувати потенціювання мієлотоксичностівнаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або під впливомрадіації.

Іфосфамід може посилювати реакцію шкіри наопромінення.

Попереднє або спільне застосування нефротоксичнихпрепаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В,може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду і через це гемотоксичність ітоксичну дію на центральну нервову систему.

Оскільки іфосфамід чинить імуносупресивну дію, слідчекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію. Щепленняактивованою вакциною може призвести до захворювання.

Одночасне застосування іфосфаміду з варфарином можеспричинити сильне зниження коагуляції крові і підвищити ризик крововиливу.

Лікарські засоби, що впливають на ЦНС (такі якантиеметики, транквілізатори, наркотики або антигістамінні препарати), слідзастосовувати з особливою обережністю при розвитку енцефалопатії, спричиненоїприйомом іфосфаміду, або ж, по можливості, відмінити їх взагалі.

За аналогією з циклофосфамідом можливі такірезультати взаємодії з іншими лікарськими засобами:

– потенціювання пригнічення функціїкісткового мозку при спільному застосуванні алопуринолу або гідрохлоротіазиду;

–дія і токсичність Холоксану^® можуть посилюватись при паралельномузастосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази,таких як дисульфірам (антабус);

– потенціювання ефекту зниження цукру в крові приодночасному застосуванні з сульфанілсечовиною;

– попереднє або одночасне лікування фенобарбіталом,фенітоїном або хлоргідратом може спричинити мікросомальну індукцію печінковихферментів;

– потенціювання ефекту розслаблення м’язів призастосуванні із суксаметонієм.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка можеослабляти дію іфосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можна їстигрейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С унедоступному для дітей місці.

Термін придатності Холоксану^® у закритихфлаконах – 5 років.

Приготовлений розчин слід використати протягом 24годин (при цьому зберігати при температурі 2-8 °С).

Не застосовувати препарат після закінчення термінупридатності, зазначеного на упаковці.