ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ХОЛОКСАН(R) 500 мг

(Holoxan(R) 500 mg)ХОЛОКСАН(R) 1 г

(Holoxan(R) 1 g)ХОЛОКСАН(R) 2 г

(Holoxan(R) 2 g)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ifosfamide, 3-(2-хлоретил)-2-(2-хлоретил)амінотетрагідро-

2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид;

основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;

склад: 1 флакон містить 500 мг, або 1 г, або 2 г іфосфаміду.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТС L01A А06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іфосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. засвоєю хімічною природою він близький до азотної гірчиці і є синтетичниманалогом циклофосфаміду. Іфосфамід in vitro є неактивним. Його активуваннявідбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюєтьсяна первинний метаболіт 4-гідрокси-іфосфамід, який знаходиться в рівновазі зйого таутомером – ізоальдофосфамідом. Ізоальдофосфамід спонтанно розпадаєтьсяна акролеїн і алкілуючий метаболіт ізофосфамід-лост. Акролеїн зумовлюєуротоксичні ефекти іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму є окислюванняі деалкілування бічних ланцюгів хлоретилу. Цитотоксична дія іфосфамідубазується на взаємодії його алкілуючих метаболітів і ДНК. Переважною мішеннюдля атаки є фосфодіефірні перемички ДНК. Це алкілування приводить до розриву тазчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК. У клітинному циклі перенесення черезG2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною для фази клітинногоциклу, але вона специфічна для клітинного циклу.

Не можна виключати взаємну протидію, особливо із цитостатиками подібноїструктури, як, наприклад, з циклофосфамідом, а також з іншими алкілантами. Утой же час виявлено, що пухлини, резистентні до циклофосфаміду, або ж такі, щорецидивують після терапії циклофосфамідом, часто реагують на лікуванняіфосфамідом.

Фармакокінетика. Існує лінійний взаємозв’язок між досягнутоюконцентрацією в плазмі і дозою препарату. Зв’язування з білками плазми єнизьким. Об’єм розподілу приблизно відповідає рідині всього організму. Привнутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах черездекілька хвилин. Незмінений іфосфамід може проникати крізь гематоенцефалічнийбар’єр, стосовно активних метаболітів це питання все ще дискутується. Періоднапівжиття іфосфаміду і його 4-гідроксиметаболіту в плазмі становить від 4 до 7годин. Виведення відбувається переважно нирками. При фракціонованій дозі1,6-2,4 г/м² поверхні тіла на добу протягом 3 послідовних днів 57 %введеної дози, а при високій однократній дозі 3,8-5 г/м² поверхнітіла – 80 % введеної дози виводиться у вигляді метаболітів або незміненогоіфосфаміду протягом 72 годин. Кількість незміненого препарату, що виводиться,для вищезазначених доз становить 15 % і 53 % відповідно.

Немає підтверджених даних про проходження іфосфаміду крізь плаценту іпро виділення в грудне молоко. У зв’язку з тератогенністю речовини,підтвердженої в експериментах на тваринах, і структурною подібністю доциклофосфаміду, варто припускати, що іфосфамід також проникає крізь плаценту івиділяється в грудне молоко.

Показання для застосування.

Пухлини яєчка (тестикулярніпухлини): для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширенимипухлинами II-IV стадії відповідно до Міжнародної класифікації злоякісних пухлин(семіноми і несеміноми), що реагували недостатньо або взагалі не реагували напервинну хіміотерапію;

карцинома яєчника: длякомбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IV стадіївідповідно до класифікації Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) принеефективності первинної хіміотерапії, включаючи платину;

цервікальна карцинома (карциномашийки матки): для монотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IVстадії відповідно до класифікації Міжнародної федерації гінекологів і акушерів)і рецидивах;

рак молочної залози: дляпаліативного лікування задавненого резистентного або рецидивуючого ракумолочної залози;

недрібноклітинні бронхіальнікарциноми: для моно- або комбінованої хіміотерапії пацієнтів знеоперабельними або метастатичними пухлинами;

дрібноклітинна бронхіальнакарцинома: для комбінованої хіміотерапії;

саркома м’яких тканин (вкл.остеосаркому і рабдоміосаркому): для моно- або комбінованої хіміотерапіїрабдоміосаркоми або остеосаркоми у разі неефективності стандартних схемлікування. Для моно- або комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканинпри неефективності хірургічної і радіаційної терапії;

саркома Юїнга: длякомбінованої хіміотерапії при неефективності первинного цитостатичноголікування;

карцинома підшлункової залози: для моно-або комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами принеефективності інших схем лікування;

неходжкінські лімфоми: длякомбінованої хіміотерапії пацієнтів з високозлоякісними неходжкінскимилімфомами, що реагували недостатньо або взагалі не реагували на

первинну терапію. Для комбінованоголікування пацієнтів з рецидивуючими пухлинами;

хвороба Ходжкіна: длякомбінованої хіміотерапії пацієнтів з рецидивуючими або резистентними лімфомамипри неефективності первинних цитостатичних схем лікування.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Холоксаном^(R) проводиться винятково досвідченимилікарями-онкологами.

Дозуваннянеобхідно завжди добирати для кожного пацієнта індивідуально. Найбільш поширеноюформою дозування при терапії дорослих є фракціоноване введення препарату. Прифракціонованому застосуванні внутрішньовенно вводиться 1,2-2,4 г іфосфаміду/м²поверхні тіла на добу (до 60 мг/кг маси тіла), як правило, протягом п’ятьохпослідовних днів. Тривалість інфузії, залежно від об’єму, становить від 30 до120 хвилин. Холоксан^(R) можна також вводити у високій одноразовійдозі, звичайно у вигляді 24-годинної безперервної інфузії. Звичайна дозастановить 5 г/м² поверхні тіла (125 мг/кг маси тіла). Загальна дозане повинна перевищувати 8 г/м² поверхні тіла (200 мг/кг маси тіла) водному циклі лікування. Великі одноразові дози можуть призводити до більштяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічної токсичності інейротоксичності. Необхідно стежити, щоб концентрація іфосфаміду в готовому длязастосування розчині не перевищувала 4 %. Як і при лікуванні іншимицитостатиками, слід контролювати картину крові перед кожним циклом хіміотерапіїХолоксаном^(R), а також в інтервалах між циклами. Залежно від показниківаналізу крові регулюють дозу.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченнямфункції кісткового мозку

При комбінованій хіміотерапії разом з іншими цитостатичними речовинами сліддотримуватись інструкцій з дозування для відповідної схеми лікування. Призастосуванні в комбінації з іншими мієлотоксичними препаратами, можливо, будепотрібна корекція дози Холоксану^(R).

Тривалість лікування

Терапевтичні цикли можутьповторюватися кожні 3–4 тижні. Інтервали між ними залежать, у тому числі, відпоказників аналізу крові і наявності побічних ефектів.

Приготування розчину

При поводженні з Холоксаном^(R) необхідно дотримуватися загальнихзапобіжних заходів щодо цитотоксичних препаратів. Для приготування 4 %ізотонічного розчину для ін’єкцій у порошок додають воду для ін’єкцій у такихкількостях:

Речовина добре розчиняється, якщо після додавання води для ін’єкційенергійно струшувати флакон протягом 0,5–1 хвилини. Якщо речовина нерозчинилася одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кількахвилин. Для внутрішньовенних інфузій (тривалістю приблизно 30–120 хв)приготований, як наведено вище, розчин Холоксану^(R) розводять у 250мл розчину Рінгера, або 5 % розчину глюкози, або 0,9 % фізіологічного розчину.Для більш тривалих інфузій (понад 1–2 год) рекомендується розводити розчинХолоксану^(R) у 500 мл вищенаведених розчинів. Для безперервної24-годинної інфузії високої одноразової дози Холоксану^(R) йогоприготований розчин (наприклад розрахований на 5 г/м² поверхні тіла)розводять у 3 літрах 5 % розчину глюкози і/або 0,9 % фізіологічного розчину.

Внаслідок своєї алкілуючої дії іфосфамід є мутагенною і потенційноканцерогенною речовиною. Тому треба уникати контактів зі шкірою і слизовоюоболонкою.

Побічна дія.

При лікуванні Холоксаном^(R) у пацієнтів можуть спостерігатисятакі побічні ефекти.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози Холоксану^(R) можуть мати місце різніступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія іанемія. Взагалі слід враховувати появу лейкоцитопенії з пропасницею або без неїі ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а такожтромбоцитопенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів ітромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але кількістьцих клітин відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анеміязвичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Високіодноразові дози препарату можуть спричинити лейкоцитопенію частіше, ніжфракціоновані дози. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слідвраховувати в пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- і/аборадіотерапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Шлунково-кишковий тракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування.Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея,запор і запалення слизової оболонки (стоматит, мукозит) спостерігаються зменшою частотою.

Сечовидільна система

Геморагічний цистит (мікрогематурія і макрогематурія) є частимускладненням, що залежить від дози, при лікуванні Холоксаном^(R).

Також часто спостерігаються порушення тубулярної функції нирок згіпераміно-ацидурією, фосфатурією, ацидозом або протеїнурією аж до синдрому Фанконі.Вони можуть призводити до рахіту і остеомаляції у дорослих. В окремих випадкахвідмічалася гіпокаліємія. Фактори ризику виникнення порушення функції нирокпереважно в проксимальній канальцевій системі: стан після однобічноїнефректомії, додаткове лікування препаратами, що містять платину, абопаралельне опромінення ділянки черевної порожнини, що охоплює нирки або нирку,що залишилася.

Іноді можуть спостерігатися порушення гломерулярної функції нирок зпідвищенням рівня креатиніну в сироватці, зниженням кліренсу креатиніну іпротеїнурією. Можливими факторами ризику порушення гломерулярної функції нирокє високі одноразові дози Холоксану^(R) і додаткове лікуванняпрепаратами, що містять платину. Необхідно дотримувати обережності приспільному призначенні потенційно нефротоксичних ліків, таких як аміноглікозиди,ацикловір або амфотерицин В; хоча вони і не посилюють тубулярну недостатністьнирок, але можуть призвести до подальшого погіршення гломерулярної функції.

Тяжкі нефропатії зустрічаються рідко.

Сприятливими факторами для розвитку нефротоксичності є високікумулятивні дози препарату і дитячий вік (особливо до трьох років). Томунеобхідно визначати і перевіряти гломерулярну та тубулярну функції нирок допочатку лікування, під час терапії та після її завершення.

Центральна нервова система

У 10-20 % випадків виникаєенцефалопатія, яка розвивається в період від декількох годин до декількох дніввід початку лікування. Факторами ризику є поганий загальний стан здоров’я,порушення функції нирок (креатинін > 1,5 мг/дл), попереднє лікуваннянефротоксичними препаратами (наприклад, циcплатином) і постренальна обструкція(наприклад пухлини в тазовій ділянці). Іншими можливими факторами ризику єлітній вік, зловживання алкоголем, знижений рівень сироваткового альбуміну абогідрокарбонату, печінкова недостатність або паралельне лікування високимидозами антиеметичних препаратів. Найбільш поширеним симптомом енцефалопатії єсонливість, яка може розвинутись до напівнепритомного стану і коми. Іншимисимптомами можуть бути слабкість, безпам’ятність, депресивні психози,дезорієнтація, занепокоєння, сплутаність свідомості, галюцинації, мозочковісимптоми, нетримання сечі або калу і судоми. Енцефалопатії звичайно єоборотними і самостійно припиняються протягом декількох днів після останньогоприйому препарату. Тяжкі випадки зустрічаються рідко, а про смертьповідомлялось лише в окремих випадках прийому дуже високої дози ліків. Прифракціонованому режимі дозування енцефалопатії спостерігаються рідше і у менштяжкій формі.

Печінка

Іноді може спостерігатися підвищення рівня ферментів печінки (наприкладСГОТ, СГПТ, гамма-ГТ) і/або білірубіну.

Серцево-судинна та дихальнасистеми

В окремих випадках може розвинутися хронічний інтерстиціальнийпневмофіброз і пневмоніт. В одному випадку описаний токсично-алергійний набряклегенів. Повідомлялося про окремі випадки вентрикулярної і суправентрикулярноїаритмії, про зміни у сегменті SТ-Т і серцеву недостатність після прийому дужевисоких доз Холоксану^(R) і/або після попереднього або супутньоголікування антрациклінами. У даному контексті слід пам’ятати про необхідністьрегулярних перевірок змісту електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтаміз серцевими захворюваннями в анамнезі.

Репродуктивні органи

У зв’язку з тим, що дія Холоксану^(R) заснована на механізміалкілування, він може спричиняти порушення сперматогенезу, іноді необоротне, іпризводити до азооспермії або стійкої олігоспермії. Зрідка спостерігалисяпорушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнівжіночих статевих гормонів.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичній терапії, особливо при використанніалкілуючих препаратів, лікування Холоксаном^(R) супроводжуєтьсяризиком появи віддалених наслідків у вигляді вторинних пухлин або їх провісників.Зростає ризик розвитку карцином сечового тракту, а також мієлодиспластичнихзмін, які іноді можуть прогресувати в гостру лейкемію.

Інші побічні ефекти

Ще одним частим побічним ефектом є оборотна алопеція, яка зустрічаєтьсямайже в 100 % пацієнтів.

Крім того, зрідка можуть спостерігатись синдром неадекватної секреціїантидіуретичного гормону (СНАДГ, синдром Шварца–Барттера) з гіпонатріємією ізатримкою виділення води, запалення шкіри і слизової оболонки, реакціїпідвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, в окремих випадкахпрогресуючі до шоку, флебіт або пропасниця, полінейропатія, гострий панкреатит,підвищена реакція на опромінення.

Протипоказання.

Холоксан^(R)протипоказаний при

·відомій підвищеній чутливості до іфосфаміду;

·тяжких порушеннях функції кісткового мозку (особливо в пацієнтів, які перед тимпроходили лікування цитотоксичними препаратами і/або радіотерапією);

·гострих інфекціях;

·недостатності функції нирок і/або обструкції сечовивідних шляхів;

·запаленні сечового міхура (цистит);

·вагітності і лактації.

Передозування.

Оскільки специфічний антидот іфосфаміду не відомий, слід дотримуватисьособливої обережності при його застосуванні. Іфосфамід можна виводити зорганізму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидального абовипадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз.При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функціїкісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригніченняфункції кісткового мозку залежать від ступеня передозування. Необхідні частіперевірки складу формених елементів крові і контроль загального стану пацієнта.При появі нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій ізабезпечити адекватне лікування інфекцій антибіотиками. При розвиткутромбоцитопенії слід забезпечити, за потребою, поповнення кількостітромбоцитів. З метою запобігання тяжкому геморагічному циститу необхіднозабезпечити профілактику циститу.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкодидля виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції таусунути порушення електролітного балансу.

Внаслідок своєї уротоксичностіХолоксан^(R) повинен принципово застосовуватись разом з месною(Уромітексан^(R)), яка забезпечує ослаблення уротоксичних явищ,спричинених препаратом. Месна не впливає на інші види токсичності іфосфаміду ійого терапевтичну дію. Фракціоноване дозування, вживання достатньої кількостірідини (до 3 літрів на день) і, особливо, паралельне лікування месною можутьсуттєво знизити частоту і тяжкість геморагічного циститу.

Якщопри лікуванні Холоксаном^(R) спостерігається поява циститу з мікро-або макрогематурією, лікування необхідно припинити до нормалізації станупацієнта.

Під час тривалого лікування Холоксаном^(R) необхіднозабезпечити достатній рівень діурезу і регулярний контроль функції нирок.Особливо це стосується дітей. З появою нефропатії можна очікувати на необоротнізміни в нирках, якщо не припинити лікування препаратом. Тому необхідно ретельнозважувати ризик і користь лікування.

Необхідно дотримувати обережності при призначенні препарату пацієнтам,у яких видалена одна з нирок, а також пацієнтам з порушеною функцією нирок іпацієнтам, які попередньо лікувалися нефротоксичними препаратами (наприкладцисплатином). У цих пацієнтів частота й інтенсивність мієлотоксичності, нефро-і церебральної токсичності підвищені.

Небезпека токсичних впливів іфосфоміду на ЦНС призводить донеобхідності ретельного моніторингу пацієнта. При розвитку енцефалопатіїлікування Холоксаном^(R) треба припинити і надалі не поновлювати.

Необхідно регулярно контролюватикартину крові і виконувати аналізи сечі і її осаду. Показано своєчаснепризначення антиеметиків. При цьому необхідно брати до уваги їх додатковийвплив на ЦНС при комбінації з Холоксаном^(R). При появі пропасниціі/або лейкопенії слід профілактично призначати антибіотики і/або антимікотичнізасоби. Необхідно забезпечувати адекватний рівень діурезу. Слід підкреслюватинеобхідність у ретельній гігієні порожнини рота.

Холоксан^(R), як і інші цитостатики, слід обережнозастосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а такожтих, хто перед цим отримував радіотерапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровийдіабет, з хронічними захворюваннями печінки або нирок, також потребуютьособливого догляду.

Слідрегулярно контролювати стан пацієнтів з метастазами в головний мозок, зцеребральними симптомами і/або порушеннями функції нирок.

З метою своєчасного коригування протидіабетичної терапії хворих надіабет необхідно регулярно контролювати рівень цукру в крові.

Оскільки цитостатична дія іфосфаміду виявляється тільки після активаціїйого в печінці,

випадкове паравенне введення розчину Холоксану^(R) непризводить до ушкодження тканин.

Поводження з препаратом і приготування розчину Холоксану^(R)повинні суворо відповідати правилам техніки безпеки при поводженні зцитотоксичними речовинами.

Рекомендації щодо контролю лабораторних даних

До нормалізації картини крові (червона фракція, лейкоцити і тромбоцити)її слід контролювати регулярно, за необхідності - щодня.

Якщо перед початком лікування порушена функція печінки і/або нирок, необхіднозважувати доцільність застосування Холоксану^(R) в кожному окремомувипадку. При терапії Холоксаном^(R) рекомендується більш частийконтроль лабораторних аналізів пацієнта.

Застосування під час вагітності ігодування груддю

Прижиттєво важливих показаннях у першому триместрі вагітності необхідно вирішитипитання відносно аборту.

Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можнавідкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія можепроводитись тільки після повідомлення пацієнтки про невисокий, але ймовірнийризик тератогенних ефектів.

Матері не повинні годувати груддю під час лікування Холоксаном^(R).

Контрацептивні заходи

Іфосфамідможе сприяти появі уроджених аномалій плоду. Жінки не повинні вагітніти під часлікування Холоксаном^(R). Якщо ж це станеться, необхідні генетичніконсультації. Чоловіки, що починають курс лікування Холоксаном^(R),повинні бути повідомлені про необхідність консервації сперми до початкулікування. Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення курсухіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажаннянародити дитину. Рекомендується також звернутися до генетичної консультації.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами

Холоксан^(R) може впливати на здатність керувати автомобілемабо працювати з іншими механізмами. Цей вплив може бути прямим, спричиненименцефалопатією, або непрямим – як наслідок нудоти або блювання, особливо приспільному застосуванні препаратів, що впливають на ЦНС, або вживанні алкоголю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Необхідновраховувати потенціювання мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншимицитостатичними препаратами або під впливом радіації.

Іфосфамідможе посилювати реакцію шкіри на опромінення.

Попереднєабо спільне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин,аміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В, може посилити нефротоксичний ефектіфосфаміду і через це гемотоксичність і токсичну дію на центральну нервовусистему.

Оскількиіфосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції упацієнта на будь-яку вакцинацію. Щеплення активованою вакциною може призвестидо захворювання.

Одночаснезастосування іфосфаміду з варфарином може спричинити сильне зниження коагуляціїкрові і підвищити ризик крововиливу.

Лікарськізасоби, що впливають на ЦНС (такі як антиеметики, транквілізатори, наркотикиабо антигістамінні препарати), слід застосовувати з особливою обережністю прирозвитку енцефалопатії, спричиненої прийомом іфосфаміду, або ж, по можливості,відмінити їх взагалі.

За аналогією з циклофосфамідом можливі такі результати взаємодії зіншими лікарськими засобами:

–потенціювання пригнічення функції кісткового мозку при спільному застосуванніалопуринолу або гідрохлоротіазиду;

– дія ітоксичність Холоксану^(R) можуть посилюватись при паралельномузастосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторівальдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (антабус);

– потенціювання ефекту зниження цукру в крові при одночасномузастосуванні з сульфанілсечовиною;

– попереднє або одночасне лікування фенобарбіталом, фенітоїном абохлоргідратом може спричинити мікросомальну індукцію печінкових ферментів;

– потенціювання ефекту розслаблення м’язів при застосуванні із суксаметонієм.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може ослабляти діюіфосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можна їсти грейпфрути тапити грейпфрутовий сік.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Термін придатності Холоксану^(R) у закритих флаконах – 5років.

Приготовлений розчин слід використати протягом 24 годин (при цьомузберігати при температурі 2-8 °С).

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеногона упаковці.