Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
оксалиплатин	50 мг
	100 мг
	200 мг
вспомогательные вещества: вода для инъекций

во флаконах стеклянных по 10, 20 или 40 мл (концентрация 5 мг/мл); в упаковках контурных ячейковых 1 флакон; в пачке картонной 1 упаковка.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций	1 фл.
оксалиплатин	50 мг
	100 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат

в коробке 1 флакон стеклянный.

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачный, бесцветный раствор.
Порошок для приготовления раствора для инфузий: лиофилизированный порошок или лепешка белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в ультрафильтрате плазмы уже к концу 2-часового его введения в дозе 85 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч.
К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале.
При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение Cl оксалиплатина с (17,55±2,18) л/ч до (9,95±1,91) л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие.
Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Показания

адъювантная терапия колоректального рака III стадии (C по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;
диссеминированный колоректальный рак в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой;
рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим составным частям препарата;
миелосупрессия (число нейтрофилов <2·10⁹/л и/или тромбоцитов <100·10⁹/л);
периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность;
период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко — гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, гемолитический уремический синдром.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто — диспепсия, гастро-эзофагальный рефлюкс, икота, желудочно-кишечное кровотечение; иногда — кишечная непроходимость; редко — колит, включая случаи псевдомембранозного колита.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто — головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда — повышенная нервозность; редко — дизартрия.
Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2,3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).
На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1–2%) — острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто  — боли в спине; часто — артралгия, боли в костях.
Со строны органов дыхания: очень часто — кашель, одышка; часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко — фиброз легких.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — боли за грудиной, носовые кровотечения, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, гипертензия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, дизурия; очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция, кожные высыпания; часто — шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.
Со стороны органов зрения и слуха: часто — конъюнктивит, нарушения зрения; редко — транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва, глухота.
Аллергические реакции: редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом с или без кальция фолината) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок.
Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.
Местные реакции: при экстравазации препарата — боль и воспалительные реакции в месте введения.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто — повышение уровня креатинина.
Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная усталость, увеличение массы тела, нарушения вкуса.

Взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.
При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.
Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Передозировка

Симптомы: более выраженное проявление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическая терапия. Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности гематологический контроль. Антидот оксалиплатина неизвестен.

Способ применения и дозы

В/в капельно в виде 2–6-часовых инфузий (оксалиплатин применяется только у взрослых). Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.
Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.
Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в течение 12 циклов (6 мес).
Лечение диссеминированного колоректального рака: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.
Лечение рака яичников: по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации c другими химиотерапевтическими препаратами.
Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.
В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.
При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.
Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.
Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитии нейротоксичности:
- при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака;
- при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака;
- при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;
- при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
При развитии стоматита и/или мукозитов II (и более) степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до I степени.
Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.
Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.
Инструкция по приготовлению раствора препарата
При приготовлении и при введении Элоксатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.Непосредственно после растворения лиофилизированного порошка следует приступить к приготовлению раствора для инфузий.
Для приготовления инфузионного раствора растворенный Элоксатин разбавляют в 250–500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.
Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.
Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Особые указания

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен.
Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.
Перед началом каждого цикла терапии оксалиплатином следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности.
Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.
При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.
Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.
Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.
Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные способы контрацепции.
При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Срок годности

3 года

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 30 °C. Инфузионный раствор — в течение суток, при температуре 2–8 °C.