Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
оксалиплатин	50 мг
	100 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат

во флаконах по 50 или 100 мг; в пачке картонной 1 флакон или в коробке картонной 25 или 35 флаконов (для стационаров).

Описание лекарственной формы

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме уже к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч.
К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале.
При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение Cl оксалиплатина с (17,6±2,18) л/ч до (9,95±1,91) л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие.
Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Показания

Диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами).

Противопоказания

повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим составным частям препарата;
миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100000/мкл) до начала первого курса лечения;
периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность;
период грудного вскармливания.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко — гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто — диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота; иногда — кишечная непроходимость; редко — колит, включая случаи псевдомембранозного колита.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — периферическая нейросенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто — головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда — повышенная нервозность; редко — дизартрия.
Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).
На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипостезией, редко (1–2%) — острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии.
Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в спине; часто — артралгия, боли в костях.
Со стороны органов дыхания: очень часто — кашель, одышка; часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко — фиброз легких.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.
Со стороны мочевыделительной системы: часто  — гематурия, дизурия.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция, кожные высыпания; часто — шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.
Со стороны органов зрения и слуха: часто — конъюнктивит, нарушения зрения; редко — транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва.
Аллергические реакции: редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом ± кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок.
Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.
Местные реакции: при экстравазации препарата — боль и воспалительные реакции в месте введения.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение уровня ЩФ, активности «печеночных» ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто — повышение уровня креатинина.
Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса.

Взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.
При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.
Фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Передозировка

Симптомы: более выраженное проявление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей. Антидот к оксалиплатину неизвестен.

Способ применения и дозы

В/в капельно в виде 2–6-часовых инфузий. Оксалиплатин применяется только у взрослых. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.
Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, вливание оксалиплатина должно предшествовать введению 5-фторурацила.
Рекомендованная доза — 85 мг/м² 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.
Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.
В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.
При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.
Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.
Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитии нейротоксичности:
- при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%.
- при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;
- при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
При развитии стоматита и/или мукозитов 2-й и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1-й степени.
Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.
Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.
Инструкция по приготовлению раствора препарата
При приготовлении и при введении препарата Экзорум нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.
Нельзя растворять лиофилизат и разбавлять раствор 0,9% раствором натрия хлорида и смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.
Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон с препаратом Экзорум добавляют достаточное количество растворителя для получения раствора в концентрации 5 мг/мл.
Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступить к приготовлению раствора для инфузий.
Для приготовления инфузионного раствора растворенный препарат Экзорум разбавляют в 250–500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл.
Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления.
Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.
Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.
Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами, в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом.
Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Особые указания

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен.
Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Экзорум следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.
Перед началом каждого цикла терапии препаратом Экзорум следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности.
Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.
При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение препаратом Экзорум следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.
Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении препарата Экзорум в комбинации с 5-фторурацилом.
Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение препарата Экзорум в случае развития аллергических реакций противопоказано.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.
Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные способы контрацепции.
При использовании препарата Экзорум должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора препарата Экзорум на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Срок годности

2 года

Условия хранения

Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Инфузионный раствор — в течение суток, при температуре 2–8 °C.