Комбинированный противотуберкулезный препарат. Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы микобактерий. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное действие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает быстро.

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Предполагается, что для проявления бактерицидной активности этого препарата необходимо ферментативное превращение пиразинамида в активную форму – пиразиновую кислоту.

Чувствительность различных штаммов Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду зависит от активности этого фермента, которую можно измерить in vitro, оценив тем самым чувствительность конкретного штамма. При кислых значениях рН МИК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерии.

Этамбутол оказывает бактериостатическое действие, эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis, резистентных к другим противотуберкулезным препаратам.

Этамбутол подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколовых кислот. Этамбутол активен, практически, против всех штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium kansasii.

Рифампицин

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми С_max рифампицина в плазме достигает 7.84 мкг/мл. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, входящего в состав Комбитуб, снижается на 30%.

C_max рифампицина в плазме достигается через 2 ч.

Распределение

Рифампицин широко распределяется в организме. Примерно 80% принятой дозы связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется в печени до активного метаболита - дезацетилрифампицина.

Выведение

Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30% принятой дозы).

T_1/2 рифампицина составляет в среднем 3.35±0.66 ч.

Изониазид

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами С_max изониазида в плазме достигает 4.75 мкг/мл через 2 ч.

Распределение

Кажущийся V_d изониазида составляет 61% от массы тела.

Метаболизм

Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плазме больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования.

Выведение

До 95% принятой дозы изониазида выводится с мочой в первые 24 ч. Менее 10% принятой дозы выводится с калом. Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

T_1/2 изониазида из плазмы составляет 2-6 ч.

Пиразинамид

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами С_max пиразинамида в плазме достигает 24.13 мкг/мл через 3 ч.

Распределение

Широко распределяется в организме. Концентрации в спинномозговой жидкости почти идентичны таковым в крови.

Метаболизм

Пиразинамид метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – пиразиновой кислоты.

Выведение

Примерно 30-40% принятой дозы выводится с мочой в виде пиразиновой кислоты и 3.4% в виде неизмененного пиразинамида.

T_1/2 пиразинамида из плазмы составляет 10-24 ч.

Этамбутол

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами С_max этамбутола в плазме достигает 3.45 мкг/мл через 2 ч.

Далее концентрация снижается двухфазным образом: в начале T_1/2 составляет 4 ч и затем 10 ч.

Распределение

Средний V_d составляет 3.89 л/кг. Около 10-40% препарата связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Незначительная часть принятой дозы метаболизируется в печени и, возможно, в других тканях.

Выведение

Примерно 50-70% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть – в виде альдегидных и карбоксильных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции почек элиминация этамбутола замедляется.

— начальная стадия туберкулеза легких и внелегочного туберкулеза.

Больным с массой тела не более 50 кг препарат назначают внутрь за 1-2 ч до еды по 4 таб./сут в один прием (таблетки, содержащие рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг, пиразинамида 400 мг и этамбутола 275 мг). Длительность приема - 2 мес. Больным с массой тела не менее 60 кг препарат назначают внутрь за 1-2 ч до еды по 2 таб./сут в один прием (таблетки, содержащие рифампицина 225 мг, изониазида 150 мг, пиразинамида 750 мг и этамбутола 400 мг). Длительность приема - 2 мес.

Побочные эффекты при лечении препаратом Комбитуб определяются входящими в его состав активными компонентами.

Со стороны пищеварительной системы: металлический привкус во рту, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, кишечная колика, диарея; возможно развитие поражения печени, желтухи и молниеносного гепатита (обусловлено входящим в препарат пиразинамидом. Вероятность токсического поражения печени возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения. При дозе 3 г пиразинамида/сут признаки поражения печени наблюдаются примерно у 15% пациентов. Отмена приводит к быстрой нормализации уровней печеночных ферментов. Следует учитывать также, что профилактическое и лечебное использование изониазида в виде монотерапии или в комбинации с противотуберкулезными препаратами связано со значительным риском токсического поражения печени).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, слабость, атаксия, головокружение, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, зрительные расстройства, периферическая невропатия (обусловленная содержанием в препарате изониозида и этамбутола. Возникает при длительном приеме у 3.5-17% пациентов. Возникает ощущение покалывания и онемения в пальцах рук и ног, у некоторых пациентов появляется мышечная слабость); ретробульбарный неврит, проявляющийся снижением остроты зрения, сужением поля зрения, центральной или периферической скотомой и нарушение цветового восприятия, особенно способности различать зеленый и красный цвета (обусловлено содержанием в препарате этамбутола).

Аллергические реакции: лихорадка, зуд, крапивница, кожная сыпь, эозинофилия.

Прочие: боли в конечностях, боль в горле и болезненность языка, гинекомастия у мужчин и меноррагии у женщин.

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— нарушение зрения (диабетическая ретинопатия, поражение зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз);

— эпилепсия;

— склонность к судорожным припадкам;

— ранее перенесенный полиомиелит;

— нарушения функции печени;

—нарушения функции почек;

— подагра;

— тромбофлебит;

— выраженный атеросклероз;

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— детский возраст до 13 лет.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Возможно применение препарата в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицин.

Учитывая, что препарат оказывает побочное действие на зрение, перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветового зрения, полей зрения и офтальмоскопию.

Следует учитывать, что побочное действие со стороны органа зрения в основном обратимо после прекращения приема препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения.

При назначении Комбитуба следует учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.

Контроль лабораторных показателей

Во время лечения препаратом Комбитуб необходим контроль за состоянием функции почек, печени и крови.

В настоящее время не сообщалось о случаях передозировки препарата Комбитуб.

Известно, что рифампицин, входящий в состав препарата Комбитуб, индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р₄₅₀. Установлено, что рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов.

Изониазид, входящий в состав препарата Комбитуб, усиливает эффекты фенитоина, такие как сонливость и атаксия.

Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови у медленных и быстрых ацетиляторов, но этот эффект более выражен у медленных ацетиляторов.

Алюминия гидроксид нарушает абсорбцию этамбутола, входящий в состав препарата Комбитуб, поэтому необходимо использовать альтернативные антациды.

При совместном применении с нейротоксическими средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола.

Пиразинамид, входящий в состав препарата Комбитуб, несколько снижает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляторов.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в сухом, прохладном, защищенном от света месте, недоступном для детей. Срок годности - 2 года.