ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванняпрепарату

КАЛЬЦІУМФОЛІНАТ“ЕБЕВЕ"

(Calciumfolinat“Ebewe")

Загальна характеристика:

міжнародна назва: calcium folinate;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтийрозчин;

склад: 1 мл розчину містить 12,71 мг кальцію фолінату·5H₂O, щоеквівалентно вмісту фолінової кислоти 10 мг (активний інгредієнт);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій, азот.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для усунення токсичнихефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фолінова кислота (5-формілтетрагідрофолієвакислота) є активною формою фолієвої кислоти, необхідної для життєдіяльностілюдського організму. Вона бере участь у різних метаболічних процесах, зокрема,в синтезі пуринових і піримідинових нуклеотидів і метаболізмі амінокислот.

Метотрексат конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу і такимчином запобігає утворенню відновлених фолатів у клітинах. Внаслідок цьогопригнічується синтез ДНК, РНК та протеїнів.

Фолінова кислота, що вивільняється з фолінату кальцію, швидкотрансформується в активну 5‑метилтетрагідрофолієву кислоту. На відмінувід фолієвої кислоти, фолінова кислота не вимагає відновлення за допомогоюдигідрофолатредуктази і тому блокатори дигідрофолатредуктази (метотрексат) невпливають на її дію. На цьому базується кальціумфолінатний захист.

Ефективність цитотоксичної дії метотрексату в першу чергу залежить відшвидкості поділу клітин. Найсильніше він діє на пухлини, а також інші швидкопроліферуючі тканини (шкіру і слизові оболонки, кістковий мозок, статевізалози). За допомогою кальцію фолінату (5-формілтетрагідрофолієвої кислоти =фолінової кислоти = цитроворум фактора) можна захистити ці життєво важливітканини та органи від токсичної дії метотрексату.

Фармакокінетика. Кальцію фолінат метаболізується переважно в печінці іслизовій оболонці кишечнику. Головним метаболітом кальцію фолінату є 5‑метилтетрагідрофолієвакислота. Після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення препаратуперіод напіввиведення активних метаболітів становить приблизно 6 годин.

У разі перорального прийому біодоступність кальцію фолінату зменшуєтьсяпри збільшенні доз внаслідок явища насичення абсорбції фолатів.

80-90% введеної дози кальцію фолінату екскретується із сечею (у виглядінеактивних метаболітів 5‑ і 10‑формілтетрагідрофолатів), а 5-8% – зфекаліями.

Показання для застосування. Кальцію фолінат використовується як захиснийзасіб від токсичних ефектів при терапії середніми і високими дозамиметотрексату.

Кальцію фолінат застосовується в комбінації з 5-фторурацилом прилікуванні метастатичного колоректального раку.

Спосіб застосування та дози. Кальцію фолінат вводиться парентеральновнутрішньом’язово або шляхом внутрішньовенних ін’єкцій та інфузій. Кальціюфолінат не можна застосовувати інтратекально.

Як захисний засіб від токсичних ефектів при терапії метотрексатомкальцію фолінат призначається парентерально пацієнтам із синдромоммальабсорбції або іншими розладами шлунково-кишкового тракту (при блюванні,діареї, неповній непрохідності кишечнику), коли ентеральна абсорбція препаратуне гарантована. Дози понад 50 мг слід вводити тільки парентерально.

Розчин для інфузій готується безпосередньо перед використанням шляхомрозведення розчину для ін’єкції Кальціумфолінат “Ебеве” 0,9% розчином хлоридунатрію або 5% розчином глюкози. У разі розведення 5% розчином глюкозиконцентрація розчину для інфузій не повинна бути нижчою за 0,2 мг/мл (0,02%маса/об’єм).

Оскільки Кальціумфолінат “Ебеве” містить кальцій у високійконцентрації, швидкість внутрішньовенного введення препарату не повиннаперевищувати 160 мг за хвилину.

Дози

Кальціумфолінатний захист

Дози і схеми лікування кальцію фолінатом залежать від доз і схемтерапії середніми і високими дозами метотрексату, тому за відповідноюінформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

Наведені нижче рекомендації можуть бути орієнтиром при визначенні доз ісхеми кальціумфолінатного захисту.

При лікуванні середніми і високими дозами метотрексатукальціумфолінатний захист є необхідним, коли дози метотрексату перевищують 500мг/м² поверхні тіла і бажаним, коли дози метотрексату становлять100-500 мг/м² поверхні тіла.

Оскільки переносимість антагоністів фолієвої кислоти залежить відрізних факторів, не може бути чітких рекомендацій щодо залежності між дозамиметотрексату і кальцію фолінату.

Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом повинні визначатися в першучергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, а також наявностітоксичних ефектів. Звичайно перша доза кальцію фолінату становить 15 мг (6-12мг/м² поверхні тіла) і вводиться через 12-24 години (найпізніше –через 24 години) від початку вливання метотрексату. Такі ж дози вводяться кожні6 годин протягом 72 годин. Після декількох парентеральних введень можна перейтидо перорального прийому препарату у вигляді капсул.

Через 48 годин від початку введення метотрексату проводиться вимірзалишкової концентрації метотрексату у крові. Якщо вона становить >0,5мкмоль/л, кальцію фолінат вводиться ще протягом 48 годин кожні 6 годин у такихдозах:

при концентрації метотрексату =>0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м²поверхні тіла;

при концентрації метотрексату =>1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м²поверхні тіла;

при концентрації метотрексату =>2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м²поверхні тіла.

Лікування колоректального раку

Існують різні схеми комбінованої терапії 5-фторурацилом і кальціюфолінатом колоректального раку.

Наприклад, застосовуються такі схеми лікування дорослих:

Схема лікування 5-фторурацилом і кальцію фолінатом у високих дозах

Кальцію фолінат у дозі 200 мг/м² поверхні тіла вводитьсяшляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції протягом щонайменше трьох хвилин.Після цього вводиться 5‑фторурацил у дозі 370 мг/м² поверхнітіла шляхом внутрішньовенної ін’єкції.

Схема лікування 5-фторурацилом і кальцію фолінатом у низьких дозах

Кальцію фолінат у дозі 20 мг/м² поверхні тіла вводитьсяшляхом внутрішньовенної ін’єкції. Після цього шляхом внутрішньовенної ін’єкціївводиться 5‑фторурацил у дозі 425 мг/м² поверхні тіла. 5‑фторурацилі кальцію фолінат слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні можеутворюватися осад.

Лікування проводиться щоденно протягом 5 днів. Цей п’ятиденний курслікування можна повторити 2 рази з інтервалом 4 тижні (28 днів), а потімповторювати кожні 4-5 тижнів (28-35 днів) за умови повного зникнення симптомівтоксичних ефектів після попереднього курсу лікування. Під час наступних курсівтерапії дози 5-фторурацилу слід коригувати залежно від переносимостіпопереднього курсу (рекомендації щодо корекції доз 5-фторурацилу у разітоксичних ефектів можна знайти в інструкції для медичного застосування5-фторурацилу).

Інструкції медичному персоналу

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з ампул і флаконів.

Можна використовувати лише прозорі розчини без механічних включень.

Невикористані розчини кальцію фолінату та матеріали, щовикористовувалися при роботі з препаратом, мають знищуватися згідно зпроцедурою, визначеною місцевими відповідними органами.

Побічна дія. Дуже рідко кальцію фолінат спричинює алергічніреакції.

Після введення кальцію фолінату шляхом внутрішньовенних ін’єкцій упацієнтів інколи відмічається пропасниця.

Високі дози кальцію фолінату в поодиноких випадках можуть спричинитишлунково-кишкові розлади, безсоння, збудження, депресію.

Протипоказання.

Гіперчутливість до одного з компонентів препарату.

Перніціозна анемія, мегалобластні анемії (оскільки терапія кальціюфолінатом забезпечує лише гематологічну ремісію), інші анемії через дефіцитвітаміну В₁₂.

Передозування. Передозування кальцію фолінату спричинює зменшенняефективності або повну нейтралізацію дії метотрексату. При передозуваннікальцію фолінату в поєднанні з 5‑фторурацилом у разі комбінованої терапіїслід додержуватися інструкцій щодо дій при передозуванні 5‑фторурацилу.

Особливості застосування. Лікування метотрексатом і кальцію фолінатом, а також5‑фторурацилом і кальцію фолінатом має проводитися кваліфікованимлікарем-онкологом за наявності необхідних засобів контролю.

У разі розвитку резистентності до метотрексату внаслідок погіршеннямембранного переносу також розвивається резистентність до кальцію фолінату,оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.

Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки цеможе спричинити зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо уразі нейролейкозів, коли спостерігається накопичення кальцію фолінату післякількох курсів лікування.

Рекомендації щодо методів запобігання токсичним ефектам при терапіїметотрексатом можна знайти в інструкції для медичного застосування метотрексату.

При мегалобластній анемії внаслідок дефіциту вітаміну В₁₂(наприклад перніціозній анемії) лікування фолієвою кислотою і кальцію фолінатомможе спричинити гематологічну ремісію при продовженні прогресування глибинногозахворювання або неврологічного розладу.

Багато цитотоксичних препаратів спричинюють макроцитоз (зокрема прямі інепрямі інгібітори синтезу ДНК – гідроксикарбамід, цитарабін, мекаптурин,тіогуанін). Вважається, що такий макроцитоз не потрібно лікувати фоліновоюкислотою.

Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів негематологічногохарактеру під час терапії метотрексатом (наприклад, від нефротоксичної діївнаслідок відкладення осаду метотрексату або його метаболітів у нирках).

При комбінованому застосуванні 5‑фторурацилу і кальцію фолінатутоксична дія 5‑фторурацилу посилюється і ризик токсичних ефектів зростає.Особливо це стосується пацієнтів похилого віку та ослаблених хворих. Найчастішеспостерігаються такі побічні явища, як лейкопенія, запалення слизових оболонокі діарея. Вони можуть бути дозолімітуючими. При застосуванні 5‑фторурацилуу поєднанні з кальцію фолінатом для лікування колоректального раку дози 5‑фторурацилуу разі токсичних ефектів слід знижувати значніше, ніж при монотерапії 5‑фторурацилом.Про комбінованому лікуванні 5‑фторурацилом і кальцію фолінатомспостерігаються приблизно такі ж побічні ефекти, як і при монотерапії 5‑фторурацилом,однак ураження шлунково-кишкового тракту відмічаються частіше, вони можуть бутитяжчими і навіть становити загрозу для життя. У разі тяжких токсичних ефектівкомбіноване лікування 5‑фторурацилом і кальцію фолінатом слід припинити.

Вагітність і лактація

Формальних досліджень репродуктивної токсичності кальцію фолінату натваринах не проводилося, однак непрямі дані, одержані під час інших досліджень,свідчать про відсутність його негативної дії на плід. Адекватних добреконтрольованих досліджень на вагітних жінках також не проводилося. Кальціюфолінат можна застосовувати в період вагітності лише за умови перевагипотенційної користі для матері над потенційним ризиком для плоду.

Невідомо, чи виводиться кальцію фолінат з материнським молоком. Кальціюфолінат можна призначати в період лактації лише за умови нагальної потреби.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Відповідна інформація відсутня. Малоймовірно, що кальцію фолінат можевпливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Коли кальцію фолінат застосовуєтьсяодночасно з антагоністами фолієвої кислоти (наприклад, з ко-тримоксазолом,піриметаміном), ефективність антагоністів фолієвої кислоти може знижуватись абоповністю нейтралізуватися.

Кальцію фолінат може послаблювати ефективність дії протиепілептичнихпрепаратів (фенобарбіталу, примідону і фенітоїну, сукцинімідів) і підвищуватичастоту епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з кофакторів, щоприскорюють печінковий метаболізм, унаслідок чого зменшується концентраціяферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові).

При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і 5‑фторурацилуефективність дії і токсичність останнього підвищуються.

Несумісність

Розчини кальцію фолінату не можна змішувати з розчинами для інфузій, щомістять бікарбонати, через їх хімічну нестабільність.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2-8°C в упаковцівиробника для захисту від світла, у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.

Розчин для інфузій, приготований шляхом розведення розчину для ін’єкціїКальціумфолінат “Ебеве” 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози, єфізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання притемпературі не вище 25°C.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовуватинегайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном іумовами його зберігання має стежити відповідальна особа. З мікробіологічноїточки зору, період зберігання розчину при температурі 2-8°C звичайно не повиненперевищувати 24 години.