основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий, безбарвний або світло-жовтий

розчин;

склад:

• 1 мл розчину містить 12,71 мг кальцію фолінату·5H2O,

що еквівалентно вмісту фолінової кислоти 10 мг (активний інгредієнт);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій, азот.

Форма випуску.

• Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група.

• Засоби, що застосовуються для усунення токсичних

ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фолінова кислота (5-формілтетрагідрофолієва кислота) є активною формою фолієвої кислоти, необхідної для життєдіяльності людського організму. Вона бере участь у різних метаболічних процесах, зокрема, в синтезі пуринових і піримідинових нуклеотидів і метаболізмі амінокислот.

Метотрексат конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу і таким чином запобігає утворенню відновлених фолатів у клітинах. Внаслідок цього пригнічується синтез ДНК, РНК та протеїнів.

Фолінова кислота, що вивільняється з фолінату кальцію, швидко трансформується в активну 5and#8209;метилтетрагідрофолієву кислоту. На відміну від фолієвої кислоти, фолінова кислота не вимагає відновлення за допомогою дигідрофолатредуктази і тому блокатори дигідрофолатредуктази (метотрексат) не впливають на її дію. На цьому базується кальціумфолінатний захист.

Ефективність цитотоксичної дії метотрексату в першу чергу залежить від швидкості поділу клітин. Найсильніше він діє на пухлини, а також інші швидко проліферуючі тканини (шкіру і слизові оболонки, кістковий мозок, статеві залози). За допомогою кальцію фолінату (5-формілтетрагідрофолієвої кислоти = фолінової кислоти = цитроворум фактора) можна захистити ці життєво важливі тканини та органи від токсичної дії метотрексату.

Фармакокінетика. Кальцію фолінат метаболізується переважно в печінці і слизовій оболонці кишечнику. Головним метаболітом кальцію фолінату є 5and#8209;метилтетрагідрофолієва кислота. Після внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення препарату період напіввиведення активних метаболітів становить приблизно 6 годин.

У разі перорального прийому біодоступність кальцію фолінату зменшується при збільшенні доз внаслідок явища насичення абсорбції фолатів.

80-90% введеної дози кальцію фолінату екскретується із сечею (у вигляді неактивних метаболітів 5and#8209; і 10and#8209;формілтетрагідрофолатів), а 5-8% – з фекаліями.

Показання для застосування.

• Кальцію фолінат використовується як захисний

засіб від токсичних ефектів при терапії середніми і високими дозами метотрексату.

Кальцію фолінат застосовується в комбінації з 5-фторурацилом при лікуванні метастатичного колоректального раку.

Спосіб застосування та дози.

• Кальцію фолінат вводиться парентерально

внутрішньом'язово або шляхом внутрішньовенних ін'єкцій та інфузій. Кальцію фолінат не можна застосовувати інтратекально.

Як захисний засіб від токсичних ефектів при терапії метотрексатом кальцію фолінат призначається парентерально пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими розладами шлунково-кишкового тракту (при блюванні, діареї, неповній непрохідності кишечнику), коли ентеральна абсорбція препарату не гарантована. Дози понад 50 мг слід вводити тільки парентерально.

Розчин для інфузій готується безпосередньо перед використанням шляхом розведення розчину для ін'єкції Кальціумфолінат andquot;Ебевеandquot; 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози. У разі розведення 5% розчином глюкози концентрація розчину для інфузій не повинна бути нижчою за 0,2 мг/мл (0,02% маса/об'єм).

Оскільки Кальціумфолінат andquot;Ебевеandquot; містить кальцій у високій концентрації, швидкість внутрішньовенного введення препарату не повинна перевищувати 160 мг за хвилину.

Дози

Кальціумфолінатний захист

Дози і схеми лікування кальцію фолінатом залежать від доз і схем терапії середніми і високими дозами метотрексату, тому за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

Наведені нижче рекомендації можуть бути орієнтиром при визначенні доз і схеми кальціумфолінатного захисту.

При лікуванні середніми і високими дозами метотрексату кальціумфолінатний захист є необхідним, коли дози метотрексату перевищують 500 мг/м2 поверхні тіла і бажаним, коли дози метотрексату становлять 100-500 мг/м2 поверхні тіла.

Оскільки переносимість антагоністів фолієвої кислоти залежить від різних факторів, не може бути чітких рекомендацій щодо залежності між дозами метотрексату і кальцію фолінату.

Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом повинні визначатися в першу чергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, а також наявності токсичних ефектів. Звичайно перша доза кальцію фолінату становить 15 мг (6-12 мг/м2 поверхні тіла) і вводиться через 12-24 години (найпізніше – через 24 години) від початку вливання метотрексату. Такі ж дози вводяться кожні 6 годин протягом 72 годин. Після декількох парентеральних введень можна перейти до перорального прийому препарату у вигляді капсул.

Через 48 годин від початку введення метотрексату проводиться вимір залишкової концентрації метотрексату у крові. Якщо вона становить andgt;0,5 мкмоль/л, кальцію фолінат вводиться ще протягом 48 годин кожні 6 годин у таких дозах:

при концентрації метотрексату andsup3;0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м2 поверхні тіла;

при концентрації метотрексату andsup3;1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м2 поверхні тіла;

при концентрації метотрексату andsup3;2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м2 поверхні тіла.

Лікування колоректального раку

Існують різні схеми комбінованої терапії 5-фторурацилом і кальцію фолінатом колоректального раку.

Наприклад, застосовуються такі схеми лікування дорослих:

Схема лікування 5-фторурацилом і кальцію фолінатом у високих дозах

Кальцію фолінат у дозі 200 мг/м2 поверхні тіла вводиться шляхом повільної внутрішньовенної ін'єкції протягом щонайменше трьох хвилин. Після цього вводиться 5and#8209;фторурацил у дозі 370 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної ін'єкції.

Схема лікування 5-фторурацилом і кальцію фолінатом у низьких дозах

Кальцію фолінат у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла вводиться шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Після цього шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводиться 5and#8209;фторурацил у дозі 425 мг/м2 поверхні тіла. 5and#8209;фторурацил і кальцію фолінат слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюватися осад.

Лікування проводиться щоденно протягом 5 днів. Цей п'ятиденний курс лікування можна повторити 2 рази з інтервалом 4 тижні (28 днів), а потім повторювати кожні 4-5 тижнів (28-35 днів) за умови повного зникнення симптомів токсичних ефектів після попереднього курсу лікування. Під час наступних курсів терапії дози 5-фторурацилу слід коригувати залежно від переносимості попереднього курсу (рекомендації щодо корекції доз 5-фторурацилу у разі токсичних ефектів можна знайти в інструкції для медичного застосування 5-фторурацилу).

Інструкції медичному персоналу

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з ампул і флаконів.

Можна використовувати лише прозорі розчини без механічних включень.

Невикористані розчини кальцію фолінату та матеріали, що використовувалися при роботі з препаратом, мають знищуватися згідно з процедурою, визначеною місцевими відповідними органами.

Протипоказання.

Гіперчутливість до одного з компонентів препарату.

Перніціозна анемія, мегалобластні анемії (оскільки терапія кальцію фолінатом забезпечує лише гематологічну ремісію), інші анемії через дефіцит вітаміну В12.

Особливості застосування.

• Лікування метотрексатом і кальцію фолінатом, а також

5and#8209;фторурацилом і кальцію фолінатом має проводитися кваліфікованим лікарем-онкологом за наявності необхідних засобів контролю.

У разі розвитку резистентності до метотрексату внаслідок погіршення мембранного переносу також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.

Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки це може спричинити зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо у разі нейролейкозів, коли спостерігається накопичення кальцію фолінату після кількох курсів лікування.

Рекомендації щодо методів запобігання токсичним ефектам при терапії метотрексатом можна знайти в інструкції для медичного застосування метотрексату.

При мегалобластній анемії внаслідок дефіциту вітаміну В12 (наприклад перніціозній анемії) лікування фолієвою кислотою і кальцію фолінатом може спричинити гематологічну ремісію при продовженні прогресування глибинного захворювання або неврологічного розладу.

Багато цитотоксичних препаратів спричинюють макроцитоз (зокрема прямі і непрямі інгібітори синтезу ДНК – гідроксикарбамід, цитарабін, мекаптурин, тіогуанін). Вважається, що такий макроцитоз не потрібно лікувати фоліновою кислотою.

Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів негематологічного характеру під час терапії метотрексатом (наприклад, від нефротоксичної дії внаслідок відкладення осаду метотрексату або його метаболітів у нирках).

При комбінованому застосуванні 5and#8209;фторурацилу і кальцію фолінату токсична дія 5and#8209;фторурацилу посилюється і ризик токсичних ефектів зростає. Особливо це стосується пацієнтів похилого віку та ослаблених хворих. Найчастіше спостерігаються такі побічні явища, як лейкопенія, запалення слизових оболонок і діарея. Вони можуть бути дозолімітуючими. При застосуванні 5and#8209;фторурацилу у поєднанні з кальцію фолінатом для лікування колоректального раку дози 5and#8209;фторурацилу у разі токсичних ефектів слід знижувати значніше, ніж при монотерапії 5and#8209;фторурацилом. Про комбінованому лікуванні 5and#8209;фторурацилом і кальцію фолінатом спостерігаються приблизно такі ж побічні ефекти, як і при монотерапії 5and#8209;фторурацилом, однак ураження шлунково-кишкового тракту відмічаються частіше, вони можуть бути тяжчими і навіть становити загрозу для життя. У разі тяжких токсичних ефектів комбіноване лікування 5and#8209;фторурацилом і кальцію фолінатом слід припинити.

Вагітність і лактація

Формальних досліджень репродуктивної токсичності кальцію фолінату на тваринах не проводилося, однак непрямі дані, одержані під час інших досліджень, свідчать про відсутність його негативної дії на плід. Адекватних добре контрольованих досліджень на вагітних жінках також не проводилося. Кальцію фолінат можна застосовувати в період вагітності лише за умови переваги потенційної користі для матері над потенційним ризиком для плоду.

Невідомо, чи виводиться кальцію фолінат з материнським молоком. Кальцію фолінат можна призначати в період лактації лише за умови нагальної потреби.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Відповідна інформація відсутня. Малоймовірно, що кальцію фолінат може впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі 2-8°C в упаковці

виробника для захисту від світла, у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.

Розчин для інфузій, приготований шляхом розведення розчину для ін'єкції Кальціумфолінат andquot;Ебевеandquot; 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25°C.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. З мікробіологічної точки зору, період зберігання розчину при температурі 2-8°C звичайно не повинен перевищувати 24 години.